牛志杰馮永，3梅凌云

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（長沙410008）2耳鼻咽喉重大疾病研究湖南省重點實驗室（長沙410008）3中南大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國家重點實驗室（長沙410078）

·綜 述·

X-連鎖遺傳性耳聾的研究進展

牛志杰1，2馮永1，2，3梅凌云1，2

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（長沙410008）2耳鼻咽喉重大疾病研究湖南省重點實驗室（長沙410008）3中南大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國家重點實驗室（長沙410078）

耳聾是一種常見的公共健康問題，對社會經(jīng)濟造成極大的損失。X染色體基因突變可引起綜合征型遺傳性耳聾和非綜合征型耳聾，其中非綜合征型耳聾相關(guān)位點報道甚少。本文針對引起非綜合征型耳聾和部分綜合征型耳聾的X連鎖耳聾基因與位點進行綜述，并探討X連鎖耳聾家系的研究策略。

X連鎖；遺傳性耳聾；基因

This work was supported by the National Nature Science Foundation of China(Grant No.81470705 and 81300833),by the National Basic Research Program of China(Grant No.2014CB541702,2014CB943003),by the Science and Technology Projects in Hunan Province(Grant No.13JJ4023).

The authors declare no conflict of interest with regard to this publication.

聽力損失（Hearing loss,HL）是現(xiàn)代工業(yè)化國家最常見的出生缺陷和最普遍的感覺障礙性疾病，其中遺傳因素導(dǎo)致的耳聾已超過50%[1]。約1/2000的新生兒出現(xiàn)非綜合征型語前聾，如果考慮遲發(fā)性語后聾，人群比例可能更高[3]，且許多綜合征型遺傳病可伴有耳聾癥狀[4]。截止目前，共定位了155個非綜合征型耳聾（Non-syndromic hearing loss,NSHL）位點，鑒定了93個非綜合征型耳聾基因（http://he?reditaryhearingloss.org）。這些NSHL的核基因編碼產(chǎn)物涉及細胞骨架蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、離子通道蛋白和縫隙連接蛋白等多個蛋白家族。X染色體上的基因突變一般引起綜合征型耳聾（Syn?dromic hearing loss,SHL），非綜合征型遺傳性聾報道相對極少。隨著非綜合征型耳聾基因克隆數(shù)目逐漸增加，自1995年報道第一個核定位X連鎖耳聾基因：POU3F4基因[5]，目前X連鎖耳聾基因克隆數(shù)目相對依然很少。本文主要對引起X連鎖遺傳的NSHL和部分SHL的不同基因和位點進行綜述。

1 頻率

絕大多數(shù)非綜合征型遺傳性耳聾致病基因均位于常染色體，X連鎖遺傳約僅占1%～5%[6]。Wil?liam Wilde（1853）最早注意到耳聾家系中男性發(fā)病為主的現(xiàn)象。Fraser[7]認為1.7%語前聾和6%語前聾男性與X連鎖遺傳相關(guān)，估計每1/50000的人可能表現(xiàn)X連鎖非綜合征型遺傳性耳聾，最常見的散發(fā)耳聾病例，可能就被認為是常染色體隱形遺傳，但也可能是新發(fā)顯性遺傳或者是X-連鎖遺傳，所以這個率值可能偏低。根據(jù)目前報道統(tǒng)計：3.9%（6/155）的位點和4.3%（4/93）的NSHL基因位于X染色體（http://hereditaryhearingloss.org）。

2 分類

非綜合征型性連鎖遺傳位點的分類早期比較混亂，如今統(tǒng)一：1）所有的位點被命名為DFN（DeaFNess）后面根據(jù)位點的鑒定時間順序進行數(shù)字編號。DFNA指常染色體顯性遺傳位點，DFNB位點指常染色隱性遺傳位點，曾經(jīng)X連鎖位點的DFN編號已經(jīng)棄用，采用DFNX命名，更符合邏輯；2）目前已報到了8個X連鎖位點，其中DFN5和DFN7被撤銷，4個耳聾基因PRPS1、POU3F4、SMPX、COL4A6被克隆，DFNX3和DFNX5仍未明確耳聾基因；3）DFN1位點TIMM8A/DPP基因，被證實引起綜合征型耳聾（Mohr-Tranebjaerg綜合征）；4）對于非綜合征型聽神經(jīng)病的位點命名，分別為常染色體顯性遺傳AUNA、常染色體隱形遺傳位點AUNB以及X連鎖遺傳位點AUNX。

3 聽力損失的特征

表1中描述了X連鎖遺傳性耳聾的不同基因座位的臨床表型特征，除了表現(xiàn)為混合型耳聾的DFNX2與特殊神經(jīng)性耳聾的DFNX5，其余均為感音神經(jīng)性聾，且僅DFN3家系患者伴有前庭癥狀，但報道該家系的文獻對其前庭癥狀描述欠詳細。X連鎖遺傳性耳聾發(fā)病年齡普遍較早，從先天性（DFNX2、DFNX3、DFNX6）到青少年期（DFNX1、DFNX），聽力損失呈漸進性加重，逐漸發(fā)展為累及全頻的重度-極重度耳聾，但不同基因座位或相同基因座位均存在很大表型異質(zhì)性，此為X連鎖遺傳特征之一。

4 X連鎖非綜合征型耳聾基因和位點

4.1 DFNX1位點（OMIM304500）——PRPS1基因

DFNX1（DFN2）位點最初通過三個不同的極重度感音神經(jīng)性聾家系連鎖被定位于Xq13-q24[6]。2010年，袁慧軍等通過一個5代中國大家系連鎖定位于DXS8020和DXS8055標記之間5.41cM大小區(qū)域，與DFNX1位點重疊，利用候選基因篩查方法，家系共分離明確PRPS1基因為致聾基因。PRPS1基因編碼合成磷酸核糖焦磷酸合成酶1，突變導(dǎo)致患者紅細胞與成纖維細胞中該酶活性喪失，小鼠原位雜交實驗指示Prps1在前庭與內(nèi)耳毛細胞表達。PRPS1基因突變可引起綜合征型耳聾（Arts綜合征，CMTX5）與非綜合征型耳聾多種表型，編碼的PRS-I蛋白在嘌呤和嘧啶重新合成與再利用中發(fā)揮重要作用，突變對PRS-I蛋白結(jié)構(gòu)影響小的，其臨床表型往往較輕，PRPS1基因突變導(dǎo)致的非綜合征型耳聾，男性多表現(xiàn)為雙耳對稱性、中度-極重度耳聾，發(fā)病年齡為語前聾或語后聾，可呈漸進性加重或非進展性特征，聽力曲線往往為平坦型或殘余聽力，女性攜帶者部分患病，但發(fā)病較晚，癥狀較輕。研究報道以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）為底物從旁路途徑產(chǎn)生ATP，可以補充嘌呤重頭合成的需要，飲食中輔以SAM治療，可以緩解Arts綜合征患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和聽力進一步損失，暗示通過此方法有望治療CMTX5和DFNX1非綜合征型耳聾患者[8]，其作用機制仍有待研究。

表1 X連鎖遺傳性耳聾基因座位Table 1 Genes and loci on X chromosome leading to non-syndromic deafness

4.2 DFNX2位點(OMIM 304400)——POU3F4基因

DFNX2（DFN3）約占X連鎖非綜合征型耳聾的50%，其臨床特征為混合型耳聾、鐙骨底板硬化以及外淋巴液‘井噴’。Kok等（1995）在5位DFN3患者中發(fā)現(xiàn)2個錯義突變和2個無義突變，揭示POU3F4基因是Xq21.1位點DFN3遺傳性耳聾致病基因，突變致使POU3F4蛋白功能缺失從而導(dǎo)致耳聾。大部分DFNX2耳聾表現(xiàn)為混合型重度感音神經(jīng)性聾，男性患者可在10歲前全頻聽力快速下降至重度耳聾，也有某些家系成員表現(xiàn)嚴重的感音神經(jīng)性聾卻不伴有傳導(dǎo)性聾[9]，患者均無前庭功能障礙。DFNX2是目前X連鎖遺傳性耳聾中唯一伴有顳骨影像學(xué)解剖異常的基因，其解剖異常包括內(nèi)聽道外側(cè)末端膨大，耳蝸底周與內(nèi)耳聽道連接處骨隔缺損或缺失，呈寬大管狀連接；卵圓窗和鐙骨底板發(fā)育異常，影響聽骨鏈的活動性；類似Mondini畸形的耳蝸部分發(fā)育不全，這些解剖結(jié)構(gòu)異常，解釋了患者傳導(dǎo)性聽力損失[9]，且由于耳蝸前庭的外淋巴液對卵圓窗和鐙骨底板朝外的壓力增加，手術(shù)中打開鐙骨底板時，導(dǎo)致外淋巴‘井噴’現(xiàn)象，可能引起患者術(shù)后眩暈和加重聽力損失，女性攜帶者也可以出現(xiàn)輕微聽力損失和輕度的外淋巴‘井噴’。Lee等（2009）報道2個韓國家系中3個男孩，均為POU3F4基因截短突變，進行人工耳蝸植入治療，其中兩例患兒平均聽閾（Pure tone audiometry, PTA）從術(shù)前的87.5dB和97.5dB提高到術(shù)后的26.3dB和31.3dB，言語水平明顯得到改善，另一名患兒1歲3個月時ABR檢測雙耳90dB均未誘出反應(yīng)波，6歲時術(shù)后PTA提高到36.3dB，因為患兒伴有智力發(fā)育障礙，故言語水平提高不明顯。

POU3F4基因突變包括內(nèi)含子突變、部分或完全性缺失突變、近著絲粒的微缺失和重復(fù)突變[10]。POU3F4上游的約900kbp的區(qū)域被認為是該基因的調(diào)控區(qū)，其變異可能影響整個染色體結(jié)構(gòu)和POU3F4基因的表達。一般情況，堿基缺失突變僅占致病突變的一小部分，大部分的致病突變位于基因開放閱讀框，而POU3F4基因突變近一半位于上游調(diào)控原件區(qū)域，這種現(xiàn)象也在POU3F4的臨近基因中出現(xiàn)[11]，提示Xq21區(qū)域可能對堿基缺失突變非常敏感。由于POU3F4基因只有一個外顯子，可疑患者篩查中，對編碼區(qū)或整個基因進行測序分析可以很快完成，而對于基因遠端調(diào)控區(qū)的突變則可通過高通量捕獲測序和全基因組測序完成。POU3F4基因編碼含POU結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，POU結(jié)構(gòu)域是PIT1、OCT1/2、UNC86三個轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合域。編碼POU結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子家族的基因超過15個，包括POU3F4和POU4F3（DF?NA15）。POU3F4基因的下游靶基因目前尚不清楚。POU3F4基因在早期胚胎中耳囊、腦組織均有表達，并參與內(nèi)耳發(fā)育過程中的間充質(zhì)-間充質(zhì)信號通路。POU3F4缺陷小鼠模型出現(xiàn)了極重度耳聾表型，并伴有耳蝸螺旋緣的超微結(jié)構(gòu)改變[12]，顳骨發(fā)育異常如內(nèi)聽道擴大、鐙骨底板畸形以及耳蝸發(fā)育不全，但是Corti器結(jié)構(gòu)無異常，這些解剖變異與人類DFN3表型很相似。由于纖維細胞是間充質(zhì)細胞來源，Pou3f4參與內(nèi)耳間充質(zhì)-間充質(zhì)信號通路，因此Pou3f4基因突變可導(dǎo)致耳蝸螺旋韌帶纖維細胞的功能異常，影響維持耳蝸正常功能的K+離子的動態(tài)平衡[12]。

4.3 DFNX3位點(OMIM 300030)

Lalwani等（1994）報道一個四代家系，男性患者表現(xiàn)為先天性、極重度全頻下降的感音神經(jīng)聾，女性攜帶者為輕度-中度高頻損失為主的感音神經(jīng)性聾，成年之后發(fā)病，均無前庭功能癥狀，連鎖分析將DFNX3（DFN4）定位于Xp21.2，包含杜氏肌營養(yǎng)不良基因座位（Duchenne muscular dystrophy locus, DMD），該家系患者均也無肌肉萎縮的臨床表現(xiàn)和生化檢測異常。1998年P(guān)fister等報道的一個耳聾表型相似的土耳其家系，并通過另一個土耳其家系定位了DFN4相同的位點，較Lalwani研究結(jié)果相比，交叉點全部位于DMD座位內(nèi)，并推測DFNX3可能是DMD的等位基因，或者DMD基因中的嵌套基因。盡管如此，研究者假設(shè)抗肌萎縮蛋白基因可能跟耳聾相關(guān)，構(gòu)建Dmd基因的23號外顯子的終止密碼子突變的mdx小鼠模型，并且表現(xiàn)出了聽力功能障礙[13]，但是該結(jié)論后來也被推翻[14]。

4.4 DFNX4位點(OMIM 300066)——SMPX基因

DFNX4，原DFN6位點，Castillo等（1996）通過一個5代西班牙籍X連鎖顯性遺傳非綜合征型聾大家系，連鎖分析定位在Xp22，DXS7108和DXS7105之間的15Mb區(qū)間。家系內(nèi)男性患者5-7歲開始出現(xiàn)高頻聽力損失，漸進性加重為累積全頻、重度-極重度感音神經(jīng)性聾，女性攜帶者呈不完全顯性，表型差異明顯，部分表現(xiàn)雙側(cè)、高頻損失為主的中度感音神經(jīng)性聾，一般40歲左右發(fā)病，男女性患者前庭功能均正常，無耳鳴癥狀。Hueb?ner等[15]（2011）利用高通量測序在兩個X連鎖NSHL家系中克隆了SMPX基因，并預(yù)測該基因與內(nèi)耳發(fā)育和維持內(nèi)耳毛細胞機械應(yīng)力密切相關(guān)。Schraders等[16]報道一個5代X-連鎖語后聾的荷蘭家系，發(fā)現(xiàn)男性患者在20歲之前聽力快速下降，女性患者之間表型差異明顯，甚至同一人的雙耳之間存在差異，并指出SMPX參與維持毛細胞的發(fā)育和功能維持。DFNX4既可引起語后聾也可引起語前聾，Abdelfatah等[17]報道2個多代遺傳英格蘭家系中，大部分男性患者為語前聾，其余10歲前發(fā)病，且言語發(fā)育受影響，女性攜帶者表型有差異，發(fā)病年齡變化亦較大，患者均無肌力異常。單倍體分析提示該基因可能存在奠基者效應(yīng)（founder effect）。

SMPX基因編碼一種由88個氨基酸構(gòu)成的細胞骨架相關(guān)肌肉蛋白，由Patzak等（1999）首次在人類基因組中發(fā)現(xiàn) SMPX（small muscle protein X-link,別名：Csl）基因，定位于xp22.1，并初步確定其與骨骼肌和心肌的發(fā)育相關(guān)。Pahner等（2001）發(fā)現(xiàn)SMPX是Nkx2-5的靶基因，在IGF-1存在下，C2C12肌細胞中SMPX過表達可增強肌細胞融合，但構(gòu)建的Smpx敲除小鼠卻無明顯的心臟或骨骼肌發(fā)育異常，提示其可能是功能冗余基因。人類SMPX基因全長52.1kb，包含5個外顯子和4個內(nèi)含子。利用小鼠耳蝸免疫組化顯示Smpx在Bottcher細胞、柱細胞以及齒間細胞中高表達，但在毛細胞表達水平較低[15]。SMPX基因功能域尚不清楚，其致病機制仍有待進一步研究。

4.5 DFNX6位點(OMIM 300914)——COL4A6基因

Rost等[18]（2014）報道一個3代匈牙利家系，通過高通量測序鑒定第四個X連鎖非綜合征型聾基因——COL4A6。家系中4名男性患有雙側(cè)重度感音神經(jīng)性聾，先天性，先證者3歲時MRI提示雙側(cè)耳蝸發(fā)育異常，耳蝸與內(nèi)聽道不完全分隔，患者進行了人工耳蝸植入，術(shù)中出現(xiàn)了‘井噴’現(xiàn)象，另外3名男性患者也都存在耳蝸發(fā)育畸形，男性患者均為語前發(fā)病。4名女性家系成員出現(xiàn)輕度-中度聽力下降，在30～40歲發(fā)病，還有一名女性9歲出現(xiàn)輕度耳聾，但是另外一名46歲女性，先證者母親，沒有出現(xiàn)耳聾癥狀及內(nèi)耳畸形，家系成員均無腎病和眼科疾病。Rost認為家系為X連鎖隱性遺傳非綜合征型耳聾，但是女性攜帶者也在成年后出現(xiàn)聽力下降，又呈現(xiàn)顯性遺傳的外顯不全的特征。Rost等認為女性表型異質(zhì)性可能與X染色體選擇性失活有關(guān)，目前僅此一個家系報道，故DFNX6耳聾遺傳方式仍需更多家系進行驗證。

1994年Oohashi等首次報道編碼IV型膠原α6肽鏈的COL4A6基因，并定位于Xq22。Zhang等（1996）報道COL4A6基因完整大小425kb，共46個外顯子。IV型膠原是構(gòu)成基膜的主要成分，IV型膠原前體由三條α肽鏈組成三螺旋結(jié)構(gòu)，目前主要有6種人類IV膠原α肽鏈，分別由COL4A1～COL4A6編碼α1～α6肽鏈，其中COL4A5、COL4A6以頭對頭（head-to-head）的排列方式成對位于X染色體，間隔452bp。當COL4A5基因堿基缺失突變累及臨近的COL4A6基因，可以引起伴有彌漫性多發(fā)平滑肌瘤的Alport綜合征。據(jù)目前報道單純COL4A6突變雖然可以引起X連鎖非綜合征型耳聾，但并不引起Alport綜合征[19]。COL4A6基因與DFNX1（PRPS1）相距僅約500 kb，后者典型的NSHL患者伴有內(nèi)耳發(fā)育畸形，兩者之間是否關(guān)聯(lián)仍不清楚。COL4A6基因存在兩個不同的轉(zhuǎn)錄啟動子，并其根據(jù)組織特異性選擇性轉(zhuǎn)錄表達。Rost等[18]利用免疫組化檢測Col4a6在小鼠內(nèi)耳的表達，發(fā)現(xiàn)Col4a6在螺旋韌帶的血管紋和螺旋神經(jīng)節(jié)細胞中呈現(xiàn)高表達，并在斑馬魚胚胎的耳囊與神經(jīng)系統(tǒng)中高表達，COL4A6基因的致聾機制仍需進一步研究。

5 X連鎖綜合征型遺傳性耳聾基因和位點

耳聾作為X連鎖綜合征型遺傳性疾病的表型之一，大部分情況很容易鑒定，也有部分病例因伴隨癥狀輕微或出現(xiàn)較耳聾晚而被歸類為NSHL，本文主要回顧一些可能表現(xiàn)為非綜合征型的X連鎖綜合征型耳聾。

5.1 Mohr–Tranebjaerg綜合征

Mohr–Tranebjaerg綜合征（Mohr-Tranebjaerg syndrome,MTS）是一種非常罕見的X連鎖綜合征型耳聾，主要表現(xiàn)為幼時出現(xiàn)感音神經(jīng)性聾，成年后出現(xiàn)神經(jīng)變性，如漸進性肌張力失常、肌痙攣、共濟失調(diào)、吞咽困難、眼球萎縮導(dǎo)致的失明、智力減退以及精神癥狀，故該綜合征也被稱為耳聾-肌張力異常-視神經(jīng)元綜合征[5]。Mohr–Tranebjaerg綜合征由于神經(jīng)元病變癥狀出現(xiàn)較耳聾晚，發(fā)病年齡、病情進展、嚴重程度個體差異也均較大，因而容易被忽略，一些患者甚至40歲之后才出現(xiàn)神經(jīng)元病變癥狀。MTS最初被報道為第一種非綜合征型X連鎖遺傳性耳聾，并命名為DFN1，而在家系隨訪調(diào)查中發(fā)現(xiàn)最初的DFN1家系實際上一種隱性神經(jīng)退化綜合征，目前已歸入綜合征型耳聾之類。耳聾往往是男性MTS患者的首發(fā)癥狀，可表現(xiàn)語前聾或語后聾，呈漸進性加重，這可能與耳蝸中螺旋神經(jīng)節(jié)細胞、邊緣細胞、Scarpa神經(jīng)節(jié)細胞大量缺失有關(guān)。語后聾患者可在10歲之前快速進展為極重度耳聾，前庭功能一般正常。部分女性攜帶者可出現(xiàn)肌張力障礙和輕微的聽力損害，臨床易漏診或誤診為線粒體疾病、Usher綜合征。Mohr–Traneb?jaerg綜合征是 TIMM8A/DDP（deafness/dystonia peptide）基因突變引起，定位于Xq21，其突變還可以引起與MTS臨床癥狀很相似的Jensen綜合征（耳聾、失明、肌力減弱，視聽神經(jīng)萎縮）。TIMM8A/ DDP基因編碼97個氨基酸的小分子蛋白，參與線粒體的跨膜轉(zhuǎn)運，突變引起70-kD可溶性六聚體復(fù)合物組裝障礙，影響線粒體蛋白輸入系統(tǒng)功能從而導(dǎo)致MTS發(fā)病[20]。

5.2 Alport綜合征

Alport綜合征由1927年Alport等首次報道而得名，近80%的Alport綜合征都是X連鎖遺傳，15%為常染色體隱形遺傳，5%為常染色顯性遺傳[21]。X連鎖遺傳Alport綜合征（Alport syndrome, X-linked,APSX），主要表現(xiàn)為漸進性加重腎臟疾?。I小球腎炎、血尿、腎功能衰竭）、視力異常（前錐形晶體和黃斑周邊微粒）、感音神經(jīng)性聾。約1～3%患者的腎病可發(fā)展為腎功能衰竭，并且男性幾率更高，血尿、蛋白尿是該病的首發(fā)癥狀和主要特點。由于血尿常為鏡下血尿，不易察覺，往往20歲之后才明確診斷，如果出現(xiàn)在腎病之前，往往早期被認為是非綜合征型耳聾。男性聽力損失一般發(fā)生在5歲之后，75%的患者在20歲左右感覺到聽力減退，60%錯義突變患者在30歲以前出現(xiàn)聽力下降，不同類型突變起病時間存在差異。耳聾呈漸進性加重，主要累及高頻，20%的攜帶者可在50歲左右出現(xiàn)聽力下降[22]。APSX是由于COL4A5基因的突變導(dǎo)致編碼IV型膠原α-5肽鏈功能障礙。COL4A5基因位于Xq22，含有51個外顯子。Hertz等（2005）報道涉及該基因8號內(nèi)含子的一個X染色體倒置亦可引起APSX?？鏑OL4A5基因和COL4A6基因大片段缺失可引起伴食道、氣道彌漫性平滑肌瘤的Al?port綜合征[19]。由于COL4A5基因及鄰近基因缺失從而引起相鄰基因缺失綜合征（contiguous gene syn?drome,CGS），表現(xiàn)為Alport綜合征、智力發(fā)育遲緩、面中部發(fā)育不全、橢圓紅細胞增多癥。COL4A5在內(nèi)耳中的耳蝸底周螺旋韌帶、基底膜、施萬細胞和耳蝸血管的基底膜、螺旋緣表達，因而推測Alport綜合征的感音神經(jīng)性聾可能是耳蝸微觀力學(xué)結(jié)構(gòu)的改變和（或）螺旋韌帶功能異常引起。

5.3 Norrie疾病

Norrie疾?。∟orrie disease,ND）是一種罕見的X連鎖隱性遺傳病，主要表現(xiàn)為眼科病變（視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、虹膜粘連、角膜變性、眼球萎縮等）、漸進性加重神經(jīng)性聾以及智力發(fā)育障礙?；颊叨酁橄忍煨噪p目失明，耳聾起病較晚，表型差異也較大。ND致病基因NDP基因位于Xp11.3，包含3個外顯子，且1號外顯子不編碼。NDP基因編碼一種含133個氨基酸的分泌蛋白Norrin，具有許多生長因子中存在的高度保守的cystine-knot序列[23]，可能參與耳蝸和視網(wǎng)膜血管形成的調(diào)控[24]，推測ND患者耳聾表型可能與耳蝸營養(yǎng)衰竭相關(guān)聯(lián)。

5.4 DFNX5——AUNX1

非綜合征型聽神經(jīng)病位點命名為AUNA（常染色體顯性聽神經(jīng)?。UNB（常染色隱形聽神經(jīng)?。?、AUNX（X連鎖聽神經(jīng)?。?。多數(shù)聽神經(jīng)病是綜合征型，與遺傳性運動感覺周圍神經(jīng)?。–har?cot-Marie-Tooth,CMT）相關(guān)。2006年王秋菊研究團隊在一個中國耳聾家系中報道，定位于X染色體上Xq23-q27.3區(qū)域，28.07Mb大小，國際上首次命名為X-連鎖隱性遺傳聽神經(jīng)?。ǚ蔷C合征型）的基因座位AUNX1（AUditory Neuropathy X linked lo?cus 1）基因座，即DFNX5[25]。2015年該團隊利用全外顯子組測序技術(shù)鑒定了該家系的致病基因AIFM1[26,27]。家系內(nèi)患者主要起初表現(xiàn)為低頻輕度聽力下降逐漸進展為累及全頻的中-重度耳聾。男性患者OAEs早期基本正常，ABR和鐙骨肌反射均異常，晚期出現(xiàn)周圍感覺神經(jīng)病變癥狀[25,28]，部分甚至伴有耳蝸神經(jīng)發(fā)育不全[26]。AIFM1基因編碼凋亡誘導(dǎo)因子1，一種位于線粒體膜間的黃素蛋白，介導(dǎo)Caspase非依賴型細胞凋亡和氧化呼吸鏈作用，與線粒體腦肌病、胎兒腦室擴張、Cowchock綜合征相關(guān)。這些表型與報道耳聾家系表型差異較大，雖然推測可能與基因突變位于不同功能域相關(guān)，但根據(jù)目前報道家系表型為神經(jīng)性耳聾和遲發(fā)性周圍神經(jīng)病，且候選區(qū)間同CMTX4和CMTX5連鎖區(qū)間部分重疊，后兩者又與綜合型耳聾相關(guān)[7]，故AUNX1位點可能更應(yīng)歸于綜合征型耳聾之列。

6 展望

由于X連鎖遺傳性耳聾表型異質(zhì)性較大，甚至存在外顯不全的可能，臨床中該類家系成員也容易被認為是散發(fā)病例或者常染色體隱性遺傳，目前X連鎖遺傳性耳聾基因定位克隆進展較緩慢。當考慮耳聾患者為X連鎖遺傳性時，評估環(huán)節(jié)中最為重要的是應(yīng)首先排除綜合征型耳聾。通過尿液分析排除血尿（Alport綜合征），而眼科?？茩z查、神經(jīng)肌電圖檢測以及仔細的神經(jīng)系統(tǒng)檢查也應(yīng)盡量完善，之后顳骨高分辨率CT以排除中耳和內(nèi)耳發(fā)育畸形，初步排除POU3F4引起的非綜合征型X連鎖遺傳耳聾。利用高通量測序技術(shù)和靶向捕獲技術(shù)的高速發(fā)展契機，極力推動遺傳性耳聾的定位克隆研究進展，對更多可疑病例進行X染色體基因篩查，將會定位克隆更多X連鎖遺傳耳聾基因。

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X-linked Deafness：AReview of Recent Research

NIU Zhijie1,2,FENG Yong1,2,3,MEI Lingyun1,2
1 Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery,Xiangya Hospital, Central South University,Changsha,410008,China 2 Key Laboratory of Otolaryngology Major Disease Research of Hunan Province,Changsha,410008,China 3 State Key Laboratory of Medical Genetics,Central South University,Changsha,410078,China Corresponding author:MEI Lingyun Email：entmly@163.com

Hearing loss is one of the most common public-health issue that results in enormous cost to the society.Deafness genes located on the X chromosome can cause syndromic or non-syndromic hearing loss.There are few reports about X-linked loci for non-syndromic hearing loss.This article reviews X-linked genes and loci on the X-chromosome which lead to syndromic and especially non-syndromic hearing loss.

X-linked;Hereditary deafness;Gene

【文獻標識碼】A

1672-2922（2017）01-110-7

2016-06-01審核人：戴樸）

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.01.020

國家重大科學(xué)研究計劃項目（Grant No. 2014CB541702,2014CB943003）、國家自然科學(xué)基金項目（Grant No.81470705,81300833）及湖南省自然科學(xué)基金（Grant No.13JJ4023）.

牛志杰，在讀博士，研究方向:遺傳性聾為主的耳科學(xué)基礎(chǔ)與臨床研究

梅凌云，Email:entmly@163.com