陳國材，許學(xué)猛，陳 能，曾得明

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405;2.廣東省第二中醫(yī)院，廣州 510095)

【方藥研究】

強(qiáng)直性脊柱炎與骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)治療方劑用藥規(guī)律比較分析

陳國材1，許學(xué)猛2，陳 能1，曾得明1

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405;2.廣東省第二中醫(yī)院，廣州 510095)

目的:運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件挖掘分析近5年來中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎及骨質(zhì)疏松的用藥規(guī)律。方法:篩選治療強(qiáng)直性脊柱炎的方劑121首，骨質(zhì)疏松癥的方劑118首，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則apriori算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法，分析處方中各種藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，挖掘藥物核心組合并進(jìn)行比較。結(jié)果:中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎和骨質(zhì)疏松癥用藥規(guī)律相似，均以補(bǔ)腎活血通絡(luò)為治則治法，但用藥側(cè)重點(diǎn)存在差異，即強(qiáng)直性脊柱炎的治療以補(bǔ)腎與活血通絡(luò)止痛并重，而骨質(zhì)疏松癥的治療以補(bǔ)腎為主佐以活血。結(jié)論:中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎及骨質(zhì)疏松癥的用藥規(guī)律存在差異，前者以補(bǔ)腎藥與活血止痛藥并重，后者以補(bǔ)腎藥為主。

強(qiáng)直性脊柱炎;骨質(zhì)疏松癥;中醫(yī)傳承輔助平臺(tái);中醫(yī)方劑

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種以累及人體中軸骨關(guān)節(jié)為主要表現(xiàn)的慢性自身炎性疾病，肌腱和韌帶附著點(diǎn)炎及骨化為特征性病理改變［1］。我國AS的發(fā)病率為0.3%［2］，AS對(duì)患者的功能和生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響［3］。骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是以低骨量和骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞為特征，是以骨量減少、骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化為特征，以致骨的脆性增高而骨折危險(xiǎn)性增加的系統(tǒng)性多病因的一種全身骨骼疾病［4］。伴隨我國老齡化社會(huì)進(jìn)程的加劇，預(yù)計(jì)到本世紀(jì)中葉，我國老齡人口將達(dá)2.5億，其中25% ～70%可能患有骨質(zhì)疏松癥［5］。中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎與骨質(zhì)疏松癥具有一定的優(yōu)勢(shì)，在緩解患者癥狀上有明顯療效。本文運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件“收集現(xiàn)代期刊文獻(xiàn)中治療強(qiáng)直性脊柱炎與骨質(zhì)疏松癥的方劑，分析其中用藥規(guī)律并進(jìn)行對(duì)比分析，對(duì)指導(dǎo)臨床有一定意義，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 處方收集

本研究以2011年至2015年中國知網(wǎng)、重慶維普、萬方數(shù)據(jù)庫收錄文獻(xiàn)中治療強(qiáng)直性脊柱炎及骨質(zhì)疏松癥的中藥處方為來源進(jìn)行篩選(截止日期2015年3月1日)，以《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中強(qiáng)直性脊柱炎、骨質(zhì)疏松的診斷依據(jù)［6］或美國1984風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ARA)紐約強(qiáng)直性脊柱炎修改標(biāo)準(zhǔn)［7］及2006年WHO推薦的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］為診斷標(biāo)準(zhǔn)，剔除只有方名而無具體藥物或藥物不完整及組成重復(fù)的處方，共篩選強(qiáng)直性脊柱炎處方121首及骨質(zhì)疏松癥處方118首。

1.2 處方錄入

將上述篩選后的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.0.1)”軟件。將藥名進(jìn)行統(tǒng)一化處理，如仙靈脾、淫羊藿統(tǒng)一為淫羊藿，川斷、續(xù)斷統(tǒng)一為續(xù)斷，土蟲、土鱉蟲統(tǒng)一為土鱉蟲。錄入完成后由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.3 數(shù)據(jù)分析

通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能［9］，利用系統(tǒng)“數(shù)據(jù)查詢”功能，按指定中藥“強(qiáng)直性脊柱炎”和“骨質(zhì)疏松癥”分別提取出錄入系統(tǒng)的方劑121首、118首。然后點(diǎn)擊相應(yīng)功能按鈕進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，包括藥物頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律分析(包括聚類分析、提取組合、網(wǎng)絡(luò)化展示等)。統(tǒng)計(jì)分析方法為該軟件自帶的挖掘算法，包括關(guān)聯(lián)規(guī)則apriori算法和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等［10］。

2 結(jié)果

2.1 常用藥物頻次分析

表1顯示，對(duì)治療強(qiáng)直性脊柱炎的121首方劑中208個(gè)藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，使用頻次在20次及以上的藥物有21味，使用頻次前3位的分別是白芍、當(dāng)歸、杜仲。對(duì)治療骨質(zhì)疏松癥的118首方劑中181味藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，使用頻次在20次及以上的藥物有22味，使用頻次前3位的分別是杜仲、當(dāng)歸、淫羊藿。

表1 強(qiáng)直性脊柱炎、骨質(zhì)疏松癥治療方劑常用藥物

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的方劑組方規(guī)律

表2顯示，按照藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序(支持度個(gè)數(shù)≥24)，得到強(qiáng)直性脊柱炎和骨質(zhì)疏松癥治療方劑的常用藥對(duì)組合分別為9個(gè)和5個(gè)。圖1顯示，根據(jù)同現(xiàn)關(guān)系，將中藥之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則用網(wǎng)絡(luò)視圖方式展示。

表2 強(qiáng)直性脊柱炎、骨質(zhì)疏松癥常見藥物組合(支持度個(gè)數(shù)≥24)

圖1 強(qiáng)直性脊柱炎、骨質(zhì)疏松癥常見藥物組合網(wǎng)絡(luò)化展示

2.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析

表3、4顯示，以改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類演化出3味藥核心組合。

表3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療強(qiáng)直性脊柱炎的藥物核心組合

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療骨質(zhì)疏松癥的藥物核心組合

2.4 基于改進(jìn)互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析

表5、6顯示，依據(jù)方劑數(shù)量和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8、懲罰度為4進(jìn)行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.028以上的藥對(duì)列表。

表5 基于改進(jìn)的互信息法的治療強(qiáng)直性脊柱炎藥物間關(guān)聯(lián)度分析

表6 基于改進(jìn)的互信息法的治療骨質(zhì)疏松藥物間關(guān)聯(lián)度分析

3 討論

強(qiáng)直性脊柱炎是一種以累及人體中軸骨關(guān)節(jié)為主要表現(xiàn)的慢性自身炎性疾病。本病是由先天腎氣不足、筋骨失養(yǎng)、正虛復(fù)感外邪而致，其主要臨床表現(xiàn)為腰背部疼痛、僵硬夜間為甚，休息后不減輕，活動(dòng)后可緩解，晚期可發(fā)生脊柱、髖關(guān)節(jié)強(qiáng)直畸形，出現(xiàn)嚴(yán)重的功能障礙和畸形。從頻次分析中可以看到，臨床上中藥治療強(qiáng)直性脊柱炎常用的藥物以活血藥(白芍、當(dāng)歸、雞血藤、川芎)、補(bǔ)虛藥(狗脊、牛膝、杜仲、續(xù)斷)多見，治法以補(bǔ)腎活血為主。腎為先天之本，主骨生髓，腎虛是AS的關(guān)鍵病機(jī)，補(bǔ)腎填精能促進(jìn)生髓壯骨，修復(fù)機(jī)體虛損與不足，達(dá)到陰陽平衡、氣血調(diào)和、正氣存內(nèi)邪不可干、增強(qiáng)機(jī)體抵御和祛除病邪能力。將補(bǔ)腎作為腰痛及痹癥的治療方法已有悠久歷史，《備急千金要方》就提出“腰背痛者，皆有腎氣虛弱，臥冷濕地當(dāng)風(fēng)所得也……若有腰痛攣腳重痹，急宜服獨(dú)”;病久入絡(luò)，氣血不和，瘀而不行，不通則痛。現(xiàn)代研究從血液流變學(xué)角度揭示了AS血瘀現(xiàn)象［11］。芍藥苦、酸、甘、微寒，歸肝、脾經(jīng)，有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、平肝止痛、斂陰止汗之用?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載其能主邪氣腹痛、止痛、利小便、益氣?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，芍藥主要含芍藥苷、牡丹芬、芍藥花苷等，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用;狗脊苦、感溫，歸肝、腎經(jīng)，有祛風(fēng)濕、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰膝之用。《本草正義》:“能溫養(yǎng)肝腎，通調(diào)百脈，強(qiáng)腰膝，堅(jiān)脊骨，利關(guān)節(jié)，而驅(qū)搏著，起痿廢;又能固攝沖帶，堅(jiān)強(qiáng)督任，療治女子經(jīng)帶淋露，功效甚宏，誠虛弱衰老恒用之品;且溫中而不燥，走而不泄，尤為有利無弊，頗有溫和中正氣象?，F(xiàn)代藥理證明，狗脊具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕的藥理活性，治以行氣活血、血絡(luò)暢和、通則不通，促進(jìn)機(jī)體康復(fù)轉(zhuǎn)歸。藥物組合以當(dāng)歸－獨(dú)活、白芍－當(dāng)歸、白芍－杜仲、白芍－獨(dú)活最為常見，具有補(bǔ)腎活血通絡(luò)之效，強(qiáng)調(diào)補(bǔ)益腎精與活血通絡(luò)的重要性，這也與既往的研究相一致［12］?；趶?fù)雜系統(tǒng)熵聚類治療強(qiáng)直性脊柱炎的藥物核心組合，有補(bǔ)益肝腎為主，如熟地黃－淫羊藿－骨碎補(bǔ)，也有補(bǔ)腎與活血通絡(luò)藥物同用，使補(bǔ)益而無滯邪之弊，活血同時(shí)無損耗之慮，如丹參－香附－杜仲，也有與蟲類搜風(fēng)通絡(luò)類藥物同用，如香附－杜仲－地龍，進(jìn)一步體現(xiàn)了腎虛是AS發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵內(nèi)在因素。瘀血作為重要的致病因素和病理產(chǎn)物，貫穿于疾病的始終，補(bǔ)腎與活血并重是治療AS的有效方法［13］。

骨質(zhì)疏松癥是以低骨量和骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞為特征，以骨量減少、骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化為特征，以致骨的脆性增高而骨折危險(xiǎn)性增加的系統(tǒng)性多病因的一種全身骨骼疾病，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥?！鹅`樞·經(jīng)脈》中說:“足少陰氣絕則骨枯……骨不濡則肉不能著也，骨肉不相親則肉軟卻……發(fā)無澤者骨先死?！敝赋瞿I氣虛損與“骨枯”密切相關(guān)，提出了腎虛是骨質(zhì)疏松癥的根本病機(jī)。本文討論的為原發(fā)性骨質(zhì)疏松，多見于絕經(jīng)后婦女和老年性骨質(zhì)疏松患者，主要表現(xiàn)為腰背疼痛、膝軟無力、身高變矮、駝背、易于骨折以及呼吸系統(tǒng)的改變等。中醫(yī)認(rèn)為“腎主骨生髓”，骨質(zhì)疏松癥與腎的關(guān)系最為密切，腎精充足則骨髓生化滋養(yǎng)，骨骼堅(jiān)固充實(shí)?，F(xiàn)代研究表明，補(bǔ)腎方藥通過作用于不同組織和器官(如腎臟、小腸、骨組織等)，多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)骨代謝，促使其達(dá)到骨形成與骨吸收偶聯(lián)平衡，從而防治骨質(zhì)疏松癥［14］;從頻次分析可以看到，臨床上中藥治療骨質(zhì)疏松癥常用的藥物以補(bǔ)腎填精藥物(杜仲、淫羊藿、骨碎補(bǔ)、熟地黃)、益氣養(yǎng)血活血藥物(黃芪、白芍、丹參、川芎)多見，其中杜仲甘溫，歸肝、腎經(jīng)，有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨之效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》將其列為上品，具有“主腰脊痛，補(bǔ)中，益精氣，堅(jiān)筋骨，強(qiáng)志……久服輕身耐老”之記載?，F(xiàn)代藥理研究表明，杜仲作為防治OP的傳統(tǒng)中藥，具有類雌激素樣作用，同時(shí)其提取物可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)BMSCs向成骨方向分化而抑制其向成脂方向分化［15］，治法以補(bǔ)腎填精，兼以益氣活血通絡(luò)。藥物組合以杜仲－熟地黃、骨碎補(bǔ)－淫羊藿、杜仲－骨碎補(bǔ)、杜仲－熟地黃為主，具有補(bǔ)腎填精養(yǎng)血之效?；趶?fù)雜系統(tǒng)熵聚類治療骨質(zhì)疏松癥的藥物核心組合，有補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨的組合如鹿角膠－續(xù)斷－枸杞子，也有補(bǔ)腎養(yǎng)血與活血藥物同用如續(xù)斷－三七－熟地黃。腎氣虛餒則血脈鼓動(dòng)無力，血運(yùn)不暢、脈絡(luò)日久生瘀;五臟六腑之精受藏于腎，瘀血停滯，補(bǔ)腎的同時(shí)常兼以活血，氣血調(diào)和則氣血運(yùn)行和暢，津液輸布規(guī)律，骨骼充養(yǎng)、抵御病邪。從治療骨質(zhì)疏松癥的方劑組成特點(diǎn)看，治療骨質(zhì)疏松癥多從補(bǔ)腎填精入手，同時(shí)久病多瘀，治療多兼以活血化瘀止痛［16］。

綜上所述，強(qiáng)直性脊柱炎與骨質(zhì)疏松癥治療方劑中均有杜仲、熟地黃等補(bǔ)腎填精藥物及當(dāng)歸、牛膝等活血化瘀藥。而強(qiáng)直性脊柱炎的治療注重補(bǔ)益肝腎、活血通絡(luò)止痛，兩者無明顯偏重。骨質(zhì)疏松癥的治療以補(bǔ)腎填精為主，兼以益氣活血通絡(luò)，通過對(duì)治療強(qiáng)直性脊柱炎與骨質(zhì)疏松方劑的組方規(guī)律分析，可以探求治則治法的細(xì)致差別，對(duì)其中醫(yī)臨床治療具有一定的指導(dǎo)意義和參考價(jià)值。

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Comparative Analysis on Composition Principles of Traditional Chinese Medicine Prescriptions for Ankylosing Spondylitis and Osteoporosis

CHEN Guo－cai1，XU Xue－meng2，CHEN Neng1，ZENG De－ming1
(1．Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China; 2．Guangdong Second Traditional Chinese Medicine Hospital，Guangzhou 510095，China)

Objective:To analyze the composing principles in prescriptions of ankylosing spondylitis and osteoporosis in recent five years based on TCM inheritance system.Methods:121 and 118 prescriptions for ankylosing spondylitis and osteoporosis respectively were collected，then the data were entered into TCMISS and composition principles were analyzed by using data mining methods such as revised mutual information，complex system entropy cluster and unsupervised hierarchical cluster.Results:The principles in TCM prescriptions of ankylosing spondyylitis and osteoporosis are similar，such as tonifying kidney and invigorating the circulation of blood，but differences of the specific drugs.It means that tonifying kidney and invigorating the circulation of blood are paid equal attention of ankylosing spondylitis treatment. However，tonifying kidney is the main method of osteoporosis treatment.Conclusion:Drugs regularity in TCM prescriptions of ankylosing spondylitis and osteoporosis are different，it show that kidney－reinforcing drugs and promoting－circulation drugs are paid equal attention of ankylosing spondylitis treatment while kidney－reinforcing drugs are the main composition of osteoporosis treatment.

Ankylosing spondylitis;Osteoporosis;Traditional Chinese medicine inheritance system;Traditional Chinese medicine prescriptions

R681.5+1

A

1006－3250(2017)02－0254－03

2016－07－14

陳國材(1990－)，男，廣東汕頭人，在讀碩士，從事中醫(yī)藥的臨床與研究。