包睿智，斯琴高娃

（1.內蒙古醫(yī)科大學，內蒙古 呼和浩特 010020；2.內蒙古醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院放療科，內蒙古 呼和浩特 010020）

--綜述--

18F-FDG PET/CT在非小細胞肺癌放射治療靶區(qū)中的應用

包睿智1，斯琴高娃2

（1.內蒙古醫(yī)科大學，內蒙古 呼和浩特 010020；2.內蒙古醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院放療科，內蒙古 呼和浩特 010020）

隨著精準醫(yī)學對腫瘤局部控制率要求的提高，放射治療作為非小細胞肺癌（NSCLC）的主要治療手段之一，如今其靶區(qū)勾畫及劑量分布也面臨著更加精準的挑戰(zhàn)。正電子發(fā)射體層顯像-計算機斷層掃描技術(PET/CT)可通過發(fā)射正電子的核素示蹤劑來顯示腫瘤細胞標志物，不僅在腫瘤診斷、分期、療效評價等中被充分應用，其生物異質性在優(yōu)化靶區(qū)方面也具有重要價值。本文對18F-FDG PET/CT在NSCLC放療靶區(qū)勾畫中的應用進行綜述。

非小細胞肺癌；放射治療；靶區(qū)；PET/CT

肺癌位居全國惡性腫瘤死因的首位，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占85%[1]。目前61%～76%[2]的NSCLC患者可行放射治療，如早期NSCLC的根治性放療、局部晚期NSCLC的同步放化療、術后患者的輔助放療及晚期患者的姑息治療等[3]。然而，靶區(qū)的精準化是能否實現(xiàn)精準放射治療的前提。針對放射治療的技術，Yang YG等[4]對102例患者研究表明調強適形放射治療（intensity modulated radiation therapy, IMRT）可提高NSCLC患者近期療效，靶區(qū)適形性及均勻性，同時降低危及器官的劑量。IMRT較三維適形放療(3-Dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)允許劑量遞增并提高腫瘤控制率[5]。立體定向放療（Stereotactic ablative radiotherapy,SBRT）可能達到與手術相當?shù)闹委熜Ч瑫r避免手術帶來的并發(fā)癥，其本身引起的放射性不良反應較輕[6]。此外，腫瘤診斷的影像學技術的發(fā)展為精準放射治療的實現(xiàn)提供可能。

18F標記的2-脫氧葡萄糖（18F-FDG）作為最常用的PET腫瘤顯像劑,可用來系統(tǒng)、全面地了解腫瘤累及的范圍和程度。一般而言，18F-FDG PET診斷肺癌的靈敏度較高，相關文獻表明高于95%，而且PET和CT結合可以起到優(yōu)勢互補的作用，將肺癌診斷的準確性提高10%～20%[7]。PET可以利用其不同的代謝程度區(qū)分不同性質的病變，發(fā)現(xiàn)一些小病灶和生長在容易被忽略部位的病灶，從而更準確地勾畫靶區(qū)[8]。本文擬從NSCLC靶區(qū)勾畫減少不良反應、淋巴結轉移、劑量探索等方面進行闡述。

1 18F-FDG PET/CT顯像原理

PET/CT（Positron emission tomography and computer tomography）指正電子發(fā)射斷層與計算機斷層成像，利用核醫(yī)學的核素示蹤原理，己經較成熟地用于腫瘤顯像?，F(xiàn)代功能與分子影像技術具有無創(chuàng)、動態(tài)、精確定位與定量等特征，各種新型示蹤劑的快速發(fā)展為個體化放療靶區(qū)的劑量雕刻提供了強有力的工具。由于腫瘤細胞迅速生長，其對葡萄糖的需要量也相應增加，進而使促進葡萄糖攝取以及轉化的相關分子進一步表達。目前應用發(fā)射正電子的核素18氟類似物18F-FDG，可以模擬葡萄糖進入腫瘤細胞，進而通過葡萄糖轉運蛋白進入腫瘤細胞，并很快被己糖激酶磷酸化，但由于2位上的羥基已被氟取代，不能進一步降解。18F-FDG可用來反映組織攝取葡萄糖量，從而反映人體病理和生理過程。18F-FDG可用來反映組織對葡萄糖的需要量（亦稱利用率或代謝率）。隨著它攝取量增多，腫瘤的惡性程度則越高，腫瘤進展將越快。然而并不是腫瘤所特有，在許多炎癥狀態(tài)下也可使其攝取增多[9]。一般用半定量指標即標準攝取值(Standardized uptake values,SUV)來表達腫瘤診斷指標，SUV是局部組織攝取的顯像劑的放射性活度與全身平均注射活度。在圖像上可反映為腫瘤局部出現(xiàn)高于正常組織的放射性濃聚，可以用來評估腫瘤組織的攝取能力，從而明確診斷[10]。

2 PET/CT在NSCLC靶區(qū)勾畫中可減少相應不良反應

縱使目前精準放射治療對包括放療技術、呼吸動度、擺位誤差等方面精益求精，仍然不可避免相應不良反應的發(fā)生。在臨床放療中，關于NSCLC的靶區(qū)勾畫，CT的衰減校正也可能引入許多偽像，對于體內金屬和造影劑的過度校正也可能導致假陽性病灶，進而對鑒別肺不張、胸膜反應等有局限性[11]?？山Y合PET/CT對其生物學規(guī)律認識和理解的基礎上，對肺不張、阻塞性肺炎、胸壁侵犯等進行鑒別，結合患者的具體情況，體現(xiàn)治療的個體化。因而，相應不良反應能否相應減輕也是目前面臨的挑戰(zhàn)。國外學者研究結果顯示12 Gy×5次，出現(xiàn)了7.2%的限制性毒性反應，其中包括1例毒性死亡[12]。華盛頓學者進行的Ⅱ期試驗，結果顯示11 Gy×5次的局部控制率較好，其毒性反應尚可[13]。對此國內學者發(fā)布了相關研究，Zhang等[14]對248例ⅢA/ⅢB期 NSCLC患者行PET/CT，與定位CT融合后，其靶區(qū)在近、遠期放療療效以及相關治療毒性方面得到一定可比性。PET/CT組中首程治療完全緩解（CR）/部分緩解（PR）率高于CT組(82.1%vs.62.1%,P=0.010)。PET/CT組的2年局部區(qū)域控制率(LRC)顯著優(yōu)于CT組(54.2%vs.40.1%,P=0.036)。前組的超過2級放射性肺損傷發(fā)生率明顯低于后組(9.0% vs.19.4%,P=0.083)。因此，該項研究結果提示，在LANSCLC的放療中,相比于CT的常規(guī)模式，使用18F FDG PET/CT進行靶區(qū)勾畫并制定計劃能不同程度地提高患者的LRC,與此同時也能夠減少超過2級放射性肺損傷發(fā)生率。不久前，Yu等[15]對30例ⅢA、ⅢB期的NSCLC行PET/CT，并與同一體位的增強CT融合。勾畫靶區(qū)后，比較腫瘤靶區(qū)(GTVCT/GTVPET)、臨床靶區(qū)(PTV)的體積以及當PTV處方劑量到60 Gy時，分析并比較兩組方法中，雙肺的肺受照5 Gy、20 Gy以上劑量的肺體積(V5、V20)以及肺受照射平均劑量(MLD)，PET/CT融合組中雙肺V5、V20、MLD分別為(51.26±10.50)%、(25.71± 5.17)%、(1595.27±148.24)cGy，均低于單純 CT組的(56.41±9.55)%、(29.09±4.10)%、(1693.59±100.60)cGy，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結果表明，PET/CT不僅對精準放療有指導作用，也可以減少肺部受照射劑量等相應的不良反應?？梢姡琍ET/CT在降低放射性肺組織損傷及局部區(qū)域控制率等方面具有顯著意義。

3 PET/CT對NSCLC轉移淋巴結的勾畫

PET/CT是一種用于檢測原發(fā)性和轉移性惡性腫瘤可靠的診斷方式。有時針對可疑轉移淋巴結的病例可能會出現(xiàn)誤報或漏報，使臨床診療日趨困難。國內外相關專家針對這些情況進行研究，Hasleton等[16]對207例NSCLC研究認為NSCLC縱隔淋巴結轉移的高危區(qū)包括4R、2R及4L。右側氣管前或氣管旁淋巴結(right pre-orparatracheal，RPT)包括4R、2R(轉移率分別為5.3%、7.1%)。左上氣管旁淋巴結包括2L及4L(右肺引流24.2%，左肺引流57.6%)。Markovina S等[17]應用Wilcoxon秩檢驗和風險回歸法對234例NSCLC患者同一部位淋巴結的SUV攝取值評價進行研究，相比放療前PET/CT的SUV值對高殘留的代謝活動與局部區(qū)域控制率有關(P＜0.001)。ACRIN 6668/RTOG 0235等研究對其療效進行指導。盡管PET/CT是一種功能強大的診斷方式，然而不尋常臨床解釋有時也是困難的。如Hirohiko Kamiyama等[18]報道一例肺癌PET/CT顯示的18F-FDG高攝取點，PET/CT對肺轉移進行鑒別分析，但經組織學鑒定為淋巴結炎。因此，對于NSCLC淋巴結轉移方面待更多研究結果進行甄別。

4 探索PET/CT在NSCLC靶區(qū)中的劑量選擇

目前，RTOG 1106正在研究是否放療中PET代謝體積可以指導個體化的加量放療并提高腫瘤的控制率。治療前18F-FDG高代謝區(qū)可能與RTOG 1106試驗采用的加量靶區(qū)一樣，作為個體化的加量靶區(qū)。Fried DV等[19]對225名Ⅲ期NSCLC患者行PET-CT及放療靶區(qū)勾畫，明確18F-FDG-PET先前確定的定量成像功能（QIFs）通過劑量遞增，就總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）能夠區(qū)分哪組患者收到效益或損害。經過秩和檢驗分析，18F-FDG-PET-QIFs能夠區(qū)分哪組患者收到效益或損害，在指導Ⅲ期非小細胞肺癌劑量遞增方面做出有益貢獻。來自國內報道，Gao等[20]對15例LA-NSCLC患者行放療前、中、后18F-FDG PET/CT的掃描，進而自動勾畫感興趣區(qū)；進而計算放療前、中與后空間重合率。結果表明放療中以及放療后的原發(fā)灶內，18F-FDG高代謝區(qū)可以通過放療前的高代謝區(qū)識別。利用50%SUVmax閾值勾畫的BTV可能是適合進行常規(guī)放療結束后、進行加量放療的適宜靶區(qū)。但是PET乏氧顯像的不確定性，腫瘤異質性大預示著較差的預后，也可能是18F-FDG的高代謝區(qū)并不能完全包含腫瘤乏氧的區(qū)域。目前如何結合多種功能影像來識別放療抵抗區(qū)域還是亟待解決的[21]。

5 PET/CT與生物靶區(qū)勾畫關系

生物靶區(qū)(biological target volume，BTV)是根據腫瘤的生物學因素決定的不同放射性敏感性的區(qū)域。這些因素包括：增殖、凋亡、乏氧及血供以及細胞周期調控、浸潤及轉移、癌基因和抑癌基因改變等特性，最終都能通過分子影像學技術來顯像。生物適形調強放療(biological IMRT，BIMRT)則是用IMRT的不同劑量來照射相應的生物靶區(qū)，并盡可能保護危及器官[22]。18F-FDG PET提供有腫瘤各區(qū)域內腫瘤細胞增殖活性的范圍以確定腫瘤邊界，可以提供組織和細胞的代謝、增殖、乏氧狀態(tài)乃至基因表型的影像。18F-FLT PET則是胸腺嘧啶類似物，進入細胞內并被磷酸化，然而并不能參與DNA合成，可利用胸苷激酶-1活性而間接反映腫瘤細胞增殖情況。二者共同作用會更利于BIMRT的實施，使靶區(qū)更加精準。Liu J等[23]對54例NSCLC行18F-FDG及18F-FLT PET，基于傳統(tǒng)的IMRT，F(xiàn)DG和FLT（80%由SUVmax值確定）表現(xiàn)出較高值。結果表明：建議對NSCLC，F(xiàn)DG及FLT PET/CT指導腫瘤靶區(qū)勾畫在臨床實踐中是必要的，但仍需要進一步研究進行驗證。Chen XT等[24]對12名NSCLC行PET/CT，驗證在18F-FLT PET/CT的高FLT攝取區(qū)域是否與非小細胞肺癌由Ki-67的染色顯示腫瘤細胞增殖的分布一致，從而支撐應用其指導BTV勾畫。結論：無創(chuàng)18F-FLT PET評估增殖狀態(tài)可能是一個寶貴的方法，但指導劑量繪畫在NSCLC還需要進一步證實。Shi等[25]針對5例NSCLC患者行PET/CT，在圖像上選勾畫ROI的閾值為50%SUVmax，在FLT-PET圖像上則以80% SUVmax作為勾畫ROI的閾值，逐層勾畫，融合FDG-PET和FLT-PET圖像，勾畫出二者的融合圖像，比較兩種PET/CT與CT引導下的放療靶區(qū)及正常組織劑量分布等情況進行分析?？梢缘贸?，在PTV基本相同的條件下，PET指導下的生物靶區(qū)面積具有較大變化,但均實現(xiàn)劑量加量，分別達到75 Gy、62.5 Gy、90.75 Gy、82.5 Gy、70.4 Gy，分別增加了15 Gy、12.5 Gy、31.35 Gy、19.8 Gy、12.8 Gy，結果表明：PET指導下勾畫的亞靶區(qū)可顯著提高生物亞靶區(qū)放療劑量，且保持正常組織的劑量不變。由于18F-FDG沒有相對空間位置的比較，而18F-FLT存在術后腫瘤標本無法準確還原在體腫瘤三維空間位置以及腫瘤切除標本自身收縮等諸多原因，仍無法準確驗證PET/CT圖像上FDG和FLT攝取區(qū)與在體腫瘤高代謝活性和增殖活性區(qū)域空間位置的一致性。

6 展望

PET/CT與放療前CT定位圖像融合后，可提高病灶定位的準確性，縮短檢查時間，使靶區(qū)勾畫簡單而精準。不僅在腫瘤診斷、分期、療效評價等中被充分應用，其生物異質性在優(yōu)化靶區(qū)方面也具有重要價值。然而任何影像手段都有其局限性[26]：它仍受呼吸等運動的影響；對于肺內的高代謝病變應慎重，不能以病灶對18F-FDG PET的攝取高低（SUV值）作為絕對的判斷指標。使用原發(fā)腫瘤淋巴結SUV值來鑒別病理性淋巴結還需在其他研究中得到驗證，但已經顯示出可喜的成果[27]。研究表明SUVmax攝取值明顯減少了勾畫體積，增加了靶區(qū)的準確性[28]。結合診療方案制定合理的PET/CT指導的靶區(qū)勾畫方法、進行個體化放療是未來的研究方向，也是放射腫瘤學實現(xiàn)精準的有效途徑。

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Application of PET/CT18F-FDG in the target area of radiation therapy for non small cell lung cancer

Bao Rui-zhi1,Siqin Gaowa2
(1.Inner Mongolia Medical University,Hohhot,Inner Mongolia,010020,China;2.Affiliated People's Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot,Inner Mongolia,010020,China)

With improvement of the precision medicine on local tumor control rate of radiation therapy as non small cell lung cancer(NSCLC), the main means of treatment,now the target delineation and dose distribution also faces challenges of more accurate.Positron emission body tomography-computed tomography technology(PET/CT)by emitting a positron radionuclide tracer to show tumor cell markers,not only in tumor diagnosis,staging and therapeutic evaluation are fully applied,the biological heterogeneity in the optimization of target area also has important value.In this paper,the application of PET/CT18F-FDG in the delineation of the target area of NSCLC radiotherapy is reviewed.

Non small cell lung cancer;Radiotherapy;Target area;PET/CT

項目資助：內蒙古自然科學基金項目（201303082）

斯琴高娃，E-mail：sqgw2003@163.com

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.12.098