納建榮 馬宣 周瑋

原發(fā)性肺癌合并肺栓塞的臨床特征分析

納建榮 馬宣 周瑋

目的 探討原發(fā)性肺癌合并肺栓塞的臨床特點(diǎn)。方法 選取2011年1月至2014年12月期間我院收治的35例原發(fā)性肺癌合并肺栓塞患者為研究對(duì)象，為觀察組，選取同期我院收治的80例未合并肺栓塞的原發(fā)性肺癌患者為對(duì)照組。記錄全部患者的一般資料、肺栓塞的發(fā)生時(shí)間、臨床癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查結(jié)果、治療經(jīng)過及疾病轉(zhuǎn)歸。采用單因素比較和多因素logistic分析篩選出原發(fā)性肺癌患者合并肺栓塞的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 觀察組患者中，呼吸困難(65.7%)、咳嗽(62.9%)、發(fā)熱(51.4%)這三個(gè)癥狀最常見，“三聯(lián)征”同時(shí)出現(xiàn)者僅占8.6%。觀察組中呼吸困難、發(fā)熱、煩躁不安、“三聯(lián)征”的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組中確診肺癌前發(fā)生肺栓塞者者8例(22.9%)，確診肺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)者5例(14.3%)，確診肺癌后發(fā)生者22例(62.9%)。多因素logistic回歸分析結(jié)果表明腺癌、血白細(xì)胞(WBC)≥11×109/L、D-二聚體(DD)>500 μg/L是原發(fā)性肺癌患者合并肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。觀察組的中位生存時(shí)間分別為6.5個(gè)月，顯著低于對(duì)照組的16.3個(gè)月(P<0.05)。結(jié)論 呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱是原發(fā)性肺癌合并肺栓塞患者的常見臨床表現(xiàn)，肺癌確診后3個(gè)月內(nèi)為肺栓塞的高發(fā)期。腺癌、高WBC血癥、高DD血癥是原發(fā)性肺癌患者合并肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肺癌患者合并肺栓塞后生存時(shí)間明顯縮短。

原發(fā)性肺癌；肺栓塞；臨床特征；危險(xiǎn)因素；預(yù)后

資料與方法

一、一般資料

選取2011年1月至2014年12月期間我院收治的35例原發(fā)性肺癌合并肺栓塞患為研究對(duì)象，歸為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)和病理檢查結(jié)果確診為原發(fā)性肺癌；②CT肺動(dòng)脈造影、血管彩色多普勒等檢查確診為肺栓塞，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)頒布的肺血栓栓塞癥的診治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；③臨床資料完整可靠。排除繼發(fā)性肺癌者。然后大體按2倍觀察組的樣本量，從同期我院收治的未合并肺栓塞的原發(fā)性肺癌患者中，隨機(jī)選取80例作為對(duì)照組。

二、方法

記錄全部患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙史、基礎(chǔ)病史、病理分期、病理類型、肺栓塞的發(fā)生時(shí)間，臨床癥狀體征，血紅蛋白(Hb)、血白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、血小板(PLT)計(jì)數(shù)、血白蛋白(Alb)、D-二聚體(DD)、白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)、血氧分壓(PO2)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，CT肺動(dòng)脈造影、四肢血管彩色多普勒超聲等影像學(xué)檢查結(jié)果，是否進(jìn)行手術(shù)、化療、輸血、應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素(EPO)、中心靜脈置管等治療經(jīng)過。采用單因素比較和多因素logistic回歸以分析原發(fā)性肺癌患者合并肺栓塞的危險(xiǎn)因素。并在患者出院后進(jìn)行定期隨訪(截止至2015年12月)并進(jìn)行生存分析比較。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組臨床表現(xiàn)比較

結(jié)果表明，對(duì)于原發(fā)性肺癌并發(fā)肺栓塞患者而言，呼吸困難最為常見，其次是咳嗽、發(fā)熱、咯血等。觀察組中呼吸困難、發(fā)熱、煩躁不安、“三聯(lián)征”的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，(見表1)。

我看見老樟樹下那些人老是說你們的壞話，我就把他們畫下來，準(zhǔn)備他們說的時(shí)候就拿出來給他們看，我畫的是他們，不是你們，我不想他們老是笑話你們。今天在學(xué)校，隔壁的同學(xué)看見了便去告訴老師，我才說，這上面男的是他。

表1 VTE的臨床表現(xiàn)

注：*采用確切概率法

二、原發(fā)性肺癌并發(fā)肺栓塞患者的發(fā)生時(shí)間和影像學(xué)檢查結(jié)果

全部35例原發(fā)性肺癌并發(fā)肺栓塞患者中，肺栓塞的發(fā)生時(shí)間分布：確診肺癌前發(fā)生者8例(22.9%)，確診肺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)者5例(14.3%)，確診肺癌后發(fā)生者22例(62.9%)，其中位間隔時(shí)間是2.7個(gè)月，最長(zhǎng)時(shí)間為6.8個(gè)月。影像學(xué)檢查方面，CT肺動(dòng)脈造影：19例(54.3%)患者的肺動(dòng)脈干充盈缺損，10例(28.6%)出現(xiàn)多發(fā)的肺栓塞，6例(17.1%)出現(xiàn)胸腔積液；四肢血管彩色多普勒超聲：下肢深靜脈血栓形成22例(62.9%)，上肢深靜脈血栓形成5例(14.3%)，無異常表現(xiàn)8例(22.9%)。

三、兩組臨床資料比較

觀察組中腺癌、Ⅲ-Ⅳ期、Hb<100 g/L、WBC≥11×109/L、Alb<30g/L、DD>500ug/L、IL-1≥32ng/L、TNF≥60ng/L、PO2<80mm/Hg、輸血治療史、手術(shù)史等比例顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，(見表2)。

表2 兩組臨床資料比較

四、多因素logistic回歸分析結(jié)果

(表2)中P<0.05的指標(biāo)因素共有11個(gè)，考慮到樣本量的限制，并經(jīng)專業(yè)討論剔除重要性較小、公認(rèn)已知及有共線作用的部分指標(biāo)后，選擇其中6個(gè)(腫瘤類型、腫瘤分期、WBC、DD、IL-1及TNF)納入進(jìn)行多因素logistic回歸分析，賦值：應(yīng)變量為原發(fā)性肺癌患者合并肺栓塞狀態(tài)，0=無肺栓塞，1=合并肺栓塞。自變量賦值，見表3?；貧w采用后退法進(jìn)行變量?jī)?yōu)化剔除，最終留下3個(gè)因素指標(biāo)，表3顯示：腺癌、WBC(≥11×109/L)、DD(>500ug/L)是原發(fā)性肺癌患者合并肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，其OR均較大，在2.3-4之間。(見表3)。

表3 多因素logistic回歸分析結(jié)果

五、原發(fā)性肺癌并發(fā)肺栓塞患者的治療及預(yù)后

全部35例原發(fā)性肺癌并發(fā)肺栓塞患者均經(jīng)華法林或低分子量肝素進(jìn)行抗凝治療，2例(5.7%)給予rt-PA進(jìn)行溶栓治療，同時(shí)分別有16例(45.7%)、6例(17.1%)、4例(11.4%)行化療、放療、生物靶向藥物治療。隨訪結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組的中位生存時(shí)間分別為6.5和16.3個(gè)月。按Kaplan-Meier法建立兩組生存模型(圖1)，并行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)，結(jié)果顯示觀察組的生存時(shí)間顯著小于對(duì)照組(2值=6.583，P=0.010)。

圖1 兩組生存曲線

討 論

一、臨床表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間和影像學(xué)檢查結(jié)果

臨床上通常認(rèn)為肺栓塞就是肺血栓栓塞，是指來自體循環(huán)的血栓阻塞了肺動(dòng)脈，從而導(dǎo)致呼吸功能障礙，可引起慢性肺動(dòng)脈高壓，甚至出現(xiàn)死亡。目前認(rèn)為肺栓塞是肺癌的常見合并癥，這主要是由于癌癥本身可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)凝血和纖溶系統(tǒng)紊亂，容易出現(xiàn)靜脈系統(tǒng)血栓，故在臨床上對(duì)肺栓塞進(jìn)行早期預(yù)防和診治是改善肺癌患者預(yù)后的重要舉措。在理論上，肺栓塞患者會(huì)出現(xiàn)胸痛、咯血、呼吸困難這三個(gè)典型的“三聯(lián)征”，但在實(shí)際臨床中這三個(gè)癥狀很難同時(shí)出現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)出多樣化的特點(diǎn)，故漏診率和誤診率較高[2]。本研究納入的35例原發(fā)性肺癌合并肺栓塞患者中呼吸困難、咯血、胸痛這三個(gè)癥狀發(fā)生率分別為65.7%、28.6%、20.0%，三者同時(shí)出現(xiàn)僅占8.6%。呼吸困難是最常見的臨床癥狀，其次是咳嗽(62.9%)、發(fā)熱(51.4%)，超過一半的患者會(huì)出現(xiàn)這三個(gè)癥狀，但其不是肺栓塞和肺癌所特有的，給臨床早期診斷提出了較大的挑戰(zhàn)。本研究對(duì)比分析后發(fā)現(xiàn)，觀察組中呼吸困難、發(fā)熱、煩躁不安、“三聯(lián)征”的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，故對(duì)出現(xiàn)難以解釋的呼吸困難、不明原因的發(fā)熱、煩躁不安，甚至出現(xiàn)典型三聯(lián)征者，臨床上須引起高度重視，盡快行肺動(dòng)脈造影、HRCT、DD等檢查進(jìn)行排除，高度警惕并發(fā)肺栓塞的可能。值得注意的是，部分肺癌患者的首發(fā)表現(xiàn)就是肺栓塞，本研究中22.9%肺栓塞患者在肺癌確診前即發(fā)生，14.3%患者在肺癌和肺栓塞同時(shí)發(fā)現(xiàn)，因此，對(duì)于臨床上難以解釋的肺栓塞，應(yīng)該同時(shí)考慮是否有肺癌或其他惡性腫瘤的可能性。

發(fā)生時(shí)間方面，62.9%的患者在確診肺癌后發(fā)生肺栓塞，中位間隔時(shí)間是2.7個(gè)月，大部分患者在確診后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生，與以往的結(jié)果[3]一致，原因可能是與化療、手術(shù)、制動(dòng)、深靜脈置管等因素有關(guān)。影像學(xué)檢查方面，臨床上主要采用CT肺動(dòng)脈造影進(jìn)行篩選，但僅54.3%患者出現(xiàn)肺動(dòng)脈干充盈缺損，28.6%者出現(xiàn)多發(fā)肺栓塞，故單純依靠動(dòng)脈造影的診斷效果較差，可結(jié)合四肢血管彩色多普勒超聲檢查進(jìn)行聯(lián)合鑒別，77.1%患者可出現(xiàn)下肢或上肢的深靜脈血栓。

二、危險(xiǎn)因素分析

肺栓塞的預(yù)防一直是肺癌研究的熱點(diǎn)，但以往的危險(xiǎn)因素分析多為單因素分析，且納入的因素不夠全面，本研究采用多因素logistic分析來篩選出肺栓塞發(fā)生的危險(xiǎn)因素，納入了病理分期、病理類型、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等多個(gè)因素。結(jié)果：?jiǎn)我蛩胤治鼋Y(jié)果表明觀察組腺癌、Ⅲ-Ⅳ期、Hb<100g/L、WBC≥11×109/L、Alb<30g/L、DD>500ug/L、IL-1≥32ng/L、TNF≥60ng/L、PO2<80mm/Hg、輸血治療史、手術(shù)史等比例顯著高于對(duì)照組，多因素logistic分析結(jié)果表明腺癌、WBC≥11×109/L、DD>500ug/L這3個(gè)因素納入了最后的模型中，證實(shí)其為顯著的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究中腺癌是肺癌合并肺栓塞患者最常見的病理類型，占71.4%，該比例顯著高于對(duì)照組的46.3%，肺腺癌患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是非腺癌的2.854倍，是肺栓塞發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往研究結(jié)果一致[4]。這可能是由于腺癌細(xì)胞可產(chǎn)生組織蛋白酶，從而激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)黏液蛋白的分泌，引發(fā)機(jī)體出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致心臟瓣膜、血管內(nèi)膜的膠原與周圍組織退變、纖維素樣變、上皮細(xì)胞脫落，從而形成局部的血栓或贅生物，且惡性腫瘤可激活PLT，出現(xiàn)DIC和Trousseau綜合征[5]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組中WBC≥11×109/L的比例顯著高于對(duì)照組，高WBC血癥是肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與李娜的研究[6]結(jié)果一致，這可能是由于WBC可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞和PLT，三個(gè)細(xì)胞相互作用，促進(jìn)組織因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌，從而增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，誘發(fā)肺栓塞[7]。DD是臨床上診斷肺栓塞的重要指標(biāo)，其敏感性較差，特異性很強(qiáng)，對(duì)肺栓塞的排除價(jià)值較大[8]，本研究發(fā)現(xiàn)DD>500ug/L可使肺癌患者肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加3.968倍，是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與唐域等的研究[9]結(jié)果類似。Sakurai等研究[10]表明DD>2000ug/L可有效預(yù)測(cè)肺癌患者的預(yù)后，隨著DD水平的升高，患者的5年生存率顯著下降。因此，對(duì)于肺癌患者而言，監(jiān)測(cè)血DD水平不僅能早期診斷肺栓塞，評(píng)估肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還能預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，具有重要的臨床意義。

本研究的隨訪結(jié)果表明，觀察組和對(duì)照組的中位生存時(shí)間分別為6.5和16.3個(gè)月，合并肺栓塞的肺癌患者的生存時(shí)間明顯短于未合并者，與王峻的研究[11]結(jié)果類似。孫薇等[12]回顧性分析了17例肺癌合并肺栓塞患者、20例肺癌患者及10例肺栓塞患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)肺癌合并肺栓塞者的中位生存時(shí)間為5.8個(gè)月，顯著低于肺癌組的14.9個(gè)月和肺栓塞組的18.3個(gè)月。因此，肺栓塞的預(yù)防和早期診斷顯得尤其重要。本研究仍然存在不足之處，首先其為單中心研究，納入例數(shù)較少，且對(duì)照組中部分亞臨床肺栓塞患者難以排除。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)．肺血栓栓塞癥的診斷和治療指南(草案)[S]．中華結(jié)核和呼吸雜志, 2001, 24(5): 259-264.

[2] 吳升,楊麗華,梁梅恨,等.50例肺癌合并肺栓塞的臨床診治分析[J].臨床肺科雜志,2016,21(2):335-337.

[3] Herk-Sukel M P P, Shantakumar S, Penning-van Beest F J A, et al. Pulmonary Embolism, Myocardial Infarction, andIschemic Stroke in Lung Cancer Patients: Results from a Longitudinal Study[J]. Lung, 2013(5):501-509.

[4] Ynamada N, Ota S, Liu Y, et al. Risk factors for nonfatal pulmonary embolism in a Japanese population: A hospital-based case-control study [J].Angiology, 2010,61(3):269-274.

[5] Kobayashi Y, Nakada J, Kuroda H, et al. Spinal Epidural Hematoma during Anticoagulant Therapy for PulmonaryEmbolism: Post-

operative Complications in a Patient with Lung Cancer[J]. Atcs, 2014, 20(): 493-496.

[6] 李娜,王燕.23例肺癌并發(fā)肺栓塞的臨床分析[J].中國肺癌雜志,2014,17(3):254-259.

[7] Connolly GC, Khorana AA, Kuderer NM, et al. Leukocytosis, thrombosis and early mortality in cancer patients initiating chemotherapy [J]. Thromb Res, 2010, 126(2): 113-118.

[8] Nagy z, Horvtith O, Kjidas J, et al. D-dimer as a potential prognostic marker [J]. PatholOneol Res, 2012, 18(3): 669-674.

[9] 唐域,滕秀志.肺癌患者并發(fā)靜脈血栓與肺栓塞的危險(xiǎn)因素分析[J].臨床肺科雜志,2014,19(3):453-455.

[10] Sakurai M, Satoh T, Matsumoto K, et al. High Pretreatment Plasma D-dimer Levels Are Associated With Poor Prognosis in Patients With Ovarian Cancer Independently of Venous Thromboembolism and Tumor Extension [J]. Int J Gynecol Cancer, 2015, 25(4): 593-598.

[11] 王峻,周衛(wèi)華,許林,等.肺癌合并肺栓塞危險(xiǎn)因素及預(yù)后的臨床分析[J].中國肺癌雜志,2011,14(10):780-784.

[12] 孫薇,王海燕,文仲光,等.肺癌并發(fā)肺栓塞患者的臨床特征[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2016,39(3):198-202.

Analysis of clinical characteristics of primary lung cancer complicated with pulmonary embolism

NAJian-rong,MAXuan,ZHOUWei

DepartmentofCardiovascularandCerebrovascularDisease,theGeneralHospitalofNingxiaMedicalUniversityAffiliatedHospital,Yinchuan,Ningxia750002,China

Objective To observe the clinical characteristic of primary lung cancer complicated with pulmonary embolism. Methods 35 patients with primary lung cancer complicated with pulmonary embolism from January 2011 to December 2014 were enrolled in the study as the observation group. Then 80 primary lung cancer patients without pulmonary embolism during the same period were selected as the control group. The general data, the occurrence time of pulmonary embolism, clinical symptoms and signs, laboratory indexes, imaging findings, treatment and prognosis of all patients were recorded. Risk factors of pulmonary embolism in patients with primary lung cancer were screened by single factor analysis and multiple logistic regression analysis. Results Dyspnea (65.7%), cough (62.9%), fever (51.4%) were are the most common symptoms, and the "triad syndrome" accounted for only 8.6% in the observation group. The incidence of dyspnea, fever, irritability, "triad syndrome" in the observation group were significantly higher than that of the control group (P<0.05). In the observation group, the diagnosis of pulmonary embolism was made before the diagnosis of lung cancer in 8 cases (22.9%), simultaneously with lung cancer in 5 cases (14.3%), after the diagnosis of lung cancer in 22 cases (62.9%). Multivariate logistic regression analysis results showed that adenocarcinoma, white blood cell (WBC) ≥ 11×109/L and D - dimer (DD)>500ug / L were the independent risk factors of primary lung cancer patients complicated with pulmonary embolism (P<0.05). The median survival time of the observation group was 6.5 months, which was significantly lower than 16.3 months in the control group (P<0.05). Conclusion Dyspnea, cough, and fever are the common symptoms of primary lung cancer complicated with pulmonary embolism. The first 3 months after lung cancer diagnosis are the peak time for pulmonary embolism. Adenocarcinoma, higher WBC and higher DD are independent risk factors for primary lung cancer complicated with pulmonary embolism. The survival time of primary lung cancer patients is significantly shorter after complicating with pulmonary embolism.

primary lung cancer; pulmonary embolism; clinical characteristic; risk factor; prognosis

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.012

750002 寧夏 銀川，寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科

周瑋，pony_doc@126.com

2016-08-25]