王芳芳 林存智 杜春華 肖寶紅 胡曉玲

HIV陰性的播散性隱球菌病1例

王芳芳 林存智 杜春華 肖寶紅 胡曉玲

隱球菌病是一種世界范圍內(nèi)廣泛分布的真菌病，隨著廣譜抗生素、激素、免疫抑制劑應(yīng)用以及艾滋病患者的增多，隱球菌病的發(fā)病率和死亡率明顯增高。大多數(shù)國家的發(fā)病率在2.9-13.3%，但非洲和一些東南亞國家可達30% ，據(jù)估計世界范圍內(nèi)每年大約能診斷957,900 例患者[1]。由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且發(fā)病隱匿，病程長，容易誤診，造成該病患者死亡率極高。本文介紹1例免疫功能低下伴發(fā)播散性新型隱球菌病經(jīng)醫(yī)治無效最終死亡的病例。

病例資料

一、患者，男，73歲，因“間斷發(fā)熱、咳嗽1年余”于2015年11月17日收入院?；颊?年前開始出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達39℃，伴有咳嗽，無咳痰，無胸痛、胸悶、咯血，于當?shù)蒯t(yī)院行肺CT檢查見左下肺斑片影，圖①-②，診斷為肺炎，給予頭孢唑啉抗感染治療2周后體溫降至正常，復(fù)查肺CT左下肺病變吸收好轉(zhuǎn)，圖③-④。后上述癥狀反復(fù)發(fā)作，多次于當?shù)囟夅t(yī)院住院，應(yīng)用頭孢類、青霉素類、及喹諾酮類藥物抗感染治療，仍有反復(fù)發(fā)熱，體溫在37℃-38℃之間，反復(fù)行肺CT見肺內(nèi)少量支氣管擴張，有時可見肺內(nèi)小斑片影，圖⑤-⑥?；颊呒韧w健，否認養(yǎng)鴿史或鴿糞接觸史，自己開地種菜，菜地周圍飼養(yǎng)家禽。入院查體：T 37.6℃，神志清楚，口唇無紫紺。右頸部可及1枚腫大淋巴結(jié)，直徑約1.5cm，質(zhì)韌，無壓痛，活動度好。雙肺呼吸音清晰，未聞及明顯干濕性啰音，心率76次/分，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。

二、入院后診療經(jīng)過

討 論

新型隱球菌屬于條件致病菌，世界性分布，在鳥糞中最常被分離出，在鴿子糞便中分離率最高；此外，在腐敗的蔬菜、水果和水果汁、木材、牛奶制品和土壤中也可分離出。經(jīng)呼吸道吸入空氣中的隱球菌孢子是隱球菌感染的主要途徑，可以定植于未發(fā)生免疫缺陷的宿主，也有部分患者可以在肺內(nèi)形成肺門淋巴結(jié)綜合征，此時患者無臨床癥狀。一旦宿主出現(xiàn)免疫缺陷，定植的病原體可經(jīng)血流途徑播散到身體的任何部位，最常見的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其在細胞免疫缺陷的患者更易出現(xiàn)。但也有少部分患者通過創(chuàng)傷性的皮膚接種[2]或吃進帶菌的食物經(jīng)由消化道播散至全身導(dǎo)致感染。本文報道患者雖無明確的鴿糞接觸史，但有密切接觸土壤及家禽，而且存在嚴重的細胞免疫及體液免疫缺陷，2月內(nèi)3次查HIV抗體均為陰性，雖未能明確患者免疫缺陷的原因，但其生活方式及免疫功能低下是造成感染隱球菌并在體內(nèi)播散的主要原因。

隱球菌病尤其是播散性隱球菌病大多發(fā)生在免疫受抑制或者存在慢性消耗性疾病的人群，在體內(nèi)播散可造成全身多種臟器受累，最常累及肺、腦和皮膚，此外較少見的受累器官包括肝、脾、淋巴結(jié)、腎[3]、腎上腺[4]、胸膜腔[5]、肋骨[6]等。

播散性隱球菌病診斷標準： 2 個或以上不相鄰的部位感染( 病灶證據(jù)) 和血培養(yǎng)陽性和( 或) 血清隱球菌莢膜抗原高滴度或雙份血清有 4 倍以上升高[7]。該患者血液、腦脊液及頸部淋巴結(jié)均查見隱球菌，肺內(nèi)病變因患者基礎(chǔ)狀況極差難以耐受氣管鏡檢查未獲得明確的病理學(xué)或細菌學(xué)依據(jù)，但患者開始應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體治療后肺內(nèi)表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，支持肺內(nèi)病變亦為隱球菌感染?；颊哂猩鲜龆鄠€器官的受累，符合播散性隱球菌病的診斷。

隱球菌病的死亡率非常高，Pongmekin P等也發(fā)現(xiàn)即使在免疫功能健全的患者雖經(jīng)治療死亡率也高達51%[8]。根據(jù)2010年美國感染病學(xué)會更新的隱球菌病臨床處理指南[9]，對于非中樞神經(jīng)系統(tǒng)非肺部隱球菌病，若感染部位局限，沒有真菌血癥及免疫抑制狀態(tài)，推薦氟康唑治療；對于播散性隱球菌病的處理同中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療。該患者淋巴結(jié)活檢確診隱球菌病后應(yīng)用氟康唑600mg每日1次靜脈滴注治療，治療過程中患者進展為播散性隱球菌病，檢測結(jié)果提示細胞免疫及體液免疫均明顯受損，故給予患者兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合5-氟胞嘧啶，最初患者依從性好、規(guī)律用藥時，雖仍有發(fā)熱，但最高體溫較前明顯降低，肺CT也提示雙肺內(nèi)病變吸收好轉(zhuǎn)，腫大的淋巴結(jié)開始縮小。但隨著兩性霉素B脂質(zhì)體用量的增加，各種副作用逐漸出現(xiàn)，患者難以耐受。更換為伏立康唑治療后，仍未能控制發(fā)熱，患者最終治療無效死亡。

[1] Rothe C, Sloan D J, Goodson P, et al. A prospective longitudinal study of the clinical outcomes from cryptococcal meningitis following treatment induction with 800 mg oral fluconazole in Blantyre, Malawi[J]. PLoS One, 2013, 8(6): e67311.

[2] 佘曉欣, 李秦, 李長榮. 全身播散性隱球菌病死亡1例[J]. 法醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 29(4): 314-315.

[3] Daher Ede F, Nasserala J C, Da Silva Junior G B, et al. Fatal Disseminated Cryptococcosis with Renal Involvement In an Hiv-Infected Patient[J]. Rev Inst Med Trop Sao Paulo, 2015, 57(4): 365-367.

[4] Ranjan P, Jana M, Krishnan S, et al. Disseminated cryptococcosis with adrenal and lung involvement in an immunocompetent patient[J]. J Clin Diagn Res, 2015, 9(4):4-5.

[5] Chen M, Wang X, Yu X, et al. Pleural effusion as the initial clinical presentation in disseminated cryptococcosis and fungaemia: an unusual manifestation and a literature review[J]. BMC Infect Dis, 2015, 15(1): 385.

[6] 葉嘉, 林慶安, 柳德靈, 等. 新型隱球菌感染所致肋骨骨髓炎1例報告[J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2013, 33(11): 902-903+913.

[7] De Pauw B, Walsh T J, Donnelly J P, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group[J]. Clin Infect Dis, 2008, 46(12): 1813-1821.

[8] Pongmekin P, Chongtrakool P, Santanirand P, et al. Clinical characteristics and mortality risk factors of cryptococcal infection among HIV-negative patients[J]. J Med Assoc Thai, 2014, 97(1): 36-43

[9] Perfect J R, Dismukes W E, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america[J]. Clin Infect Dis, 2010, 50(3): 291-322.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.051

266003 山東 青島，青島大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科

林存智 lindoc@126.com

2016-09-10]