病理用體外診斷試劑國內(nèi)外分類和監(jiān)管比較

【作 者】石大偉1,2，劉東來1,2，黃穎1,3，張春濤1,2

1 中國食品藥品檢定研究院，北京市，100050

2 衛(wèi)生部生物技術(shù)產(chǎn)品檢定方法及其標(biāo)準(zhǔn)化重點(diǎn)實驗室，北京市，100050 3 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心，北京市，100050

該文梳理了我國與美國、歐盟、日本對免疫組織化學(xué)和原位雜交體外診斷試劑的分類和監(jiān)管要求，并對其差異進(jìn)行了討論。研究發(fā)現(xiàn)：不同國家(地區(qū))對相關(guān)產(chǎn)品的整體分類等級不同，我國和日本偏高；不同國家(地區(qū))的分類等級數(shù)量和上市審批形式不同，集中審批更便于調(diào)整。根據(jù)研究結(jié)果，該文針對該類產(chǎn)品在我國監(jiān)管給出了一些建議和啟示。

免疫組織化學(xué)；原位雜交；分類；分析特異性試劑；實驗室自建試劑

【 Writers 】SHI Dawei1,2, LIU Donglai1,2, HUANG Ying1,3, ZHANG Chuntao1,2

1 National Institutes for Food and Drug Control, Beijing, 100050

2 Key Laboratory of the Ministry of Health for Research on Quality and Standardization of Biotech Products, Beijing, 100050

3 Center for Medical Device Standardization Administration of CFDA, Beijing, 100050

【 Abstract 】The classi fi cation and the regulatory requirement among U.S., E.U., Japan and China were summarized and compared for the immunohistochemistry and in situ hybridization products. The results indicate that: the regulatory classi fi cations of the related products are higher in Japan and China, than U.S.and E.U.; the classi fi cation and regulatory requirement are adjusted more fl exibly in the centralized system. The difference was discussed and accordingly some suggestions and implications were given for the China’s regulation.

免疫組織（細(xì)胞）化學(xué)和原位雜交是當(dāng)前臨床病理診斷的重要技術(shù)。免疫組織化學(xué)（Immunohistochemistry, IHC）[1]簡稱免疫組化，是通過抗體與所識別的組織中的抗原成分的特異性結(jié)合來鑒定這些抗原分子的技術(shù)。原位雜交（In Situ hybridization, ISH）[1]是指將特定標(biāo)記的已知序列的核酸作為探針，與細(xì)胞或組織切片中核酸靶序列進(jìn)行雜交，而后用顯微鏡觀察特定核酸的存在和定位的技術(shù)。根據(jù)探針標(biāo)記物的不同，ISH至少可分為熒光原位雜交（FISH）和顯色原位雜交（CISH）。由于各國（地區(qū)）的國情不同，醫(yī)療器械或體外診斷產(chǎn)品監(jiān)管上亦存在差異。這種差異在病理用體外診斷試劑產(chǎn)品上更為明顯，因此就需要通過調(diào)查和比較研究來幫助做出合理的監(jiān)管決策。本文依據(jù)相關(guān)產(chǎn)品主要生產(chǎn)商提供的信息，整理了國內(nèi)外免疫組化和原位雜交的產(chǎn)品分類和監(jiān)管情況并進(jìn)行了比較分析，以期能得出一些有益于我國相關(guān)產(chǎn)品監(jiān)管的建議和啟示。

1 國內(nèi)外分類和監(jiān)管現(xiàn)狀和發(fā)展

1.1 美國

美國FDA依據(jù)《食品藥品化妝品法（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act）醫(yī)療器械修正案(Medical Device Amendments)》、聯(lián)邦法規(guī)(Code of Federal Regulation)以及美國FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則等對體外診斷試劑產(chǎn)品進(jìn)行集中監(jiān)管。聯(lián)邦法規(guī)第21卷中的864.1860節(jié)（Immunohistochemistry Reagents and Kits）對免疫組化產(chǎn)品進(jìn)行了規(guī)定[2]。免疫組化產(chǎn)品的分類（Classification）為3個等級，III類風(fēng)險最高，監(jiān)管要求最高，I類則風(fēng)險最低，監(jiān)管要求最低。美國FDA列名注冊數(shù)據(jù)庫（Registration & Listing Database）顯示，大部分品種的免疫組化產(chǎn)品分類為I類，如：對角蛋白(Keratin)分化標(biāo)志物的檢測，豁免上市前許可（510k），其預(yù)期用途是，為病理醫(yī)師的診斷提供細(xì)胞分化方面的信息。該類產(chǎn)品的染色結(jié)果一般不在病理報告中以獨(dú)立的項目提供給處方醫(yī)師。對于原位雜交產(chǎn)品，美國FDA的分類情況比較復(fù)雜，且存在分類自由度大及未分類的情況。該類產(chǎn)品按不同預(yù)期用途會歸到聯(lián)邦法規(guī)第21卷的不同章節(jié)。美國FDA列名注冊數(shù)據(jù)庫顯示，大部分品種的原位雜交產(chǎn)品屬于分析特異性試劑(Analyte Specif i c Reagent, ASR)，為無預(yù)期用途、受限使用的產(chǎn)品。聯(lián)邦法規(guī)第21卷864.4020節(jié)明確了ASR的定義、分類和上市要求[3]。與免疫組化產(chǎn)品相似，ASR也分為3類。大部分ASR是屬于I類“普通管理（General Controls）”產(chǎn)品，豁免510k，但應(yīng)符合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Current Good Manufacture Practices, cGMP），生產(chǎn)商需進(jìn)行不良事件的報告（MDR），并在FDA數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行登記列明（Listing），產(chǎn)品標(biāo)簽符合ASR的相關(guān)（限制性）規(guī)定。美國FDA還發(fā)布了針對該產(chǎn)品的指導(dǎo)原則，以問答形式詳細(xì)解讀了ASR監(jiān)管的有關(guān)問題。該指南指出，ASR的主要用途是構(gòu)建臨床診斷用實驗室自建試劑（Laboratory Developed Test, LDT）[4]。需要指出的是，免疫組化和原位雜交產(chǎn)品在美國FDA的分類和監(jiān)管要求也是經(jīng)歷了由高到低、由不明確到明確的發(fā)展過程[5-8]。但需要注意的是，近期美國FDA發(fā)布了新監(jiān)管框架草案[9]，對于LDT的監(jiān)管有加強(qiáng)趨勢，對于中、高風(fēng)險的病理用體外診斷試劑產(chǎn)品有巨大影響。筆者的另一篇文章[10]較為詳細(xì)地介紹了美國FDA對LDT的監(jiān)管歷史和發(fā)展趨勢，讀者若有興趣可以進(jìn)一步閱讀。

1.2 歐盟

歐盟主要依據(jù)IVDD/98/79 指令對體外診斷試劑進(jìn)行分級/分散監(jiān)管。該指令規(guī)定，歐盟的體外診斷試劑分為4類監(jiān)管，由歐盟各成員國監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)定的公告機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)具體的審評審批。大多數(shù)免疫組化和原位雜交試劑的分類為附錄III的“其他（other）”，僅需企業(yè)自行進(jìn)行EC符合性聲明，不需公告機(jī)構(gòu)審核上市資料，管理類別最低[11]。但需要注意的是，目前歐盟正在對體外診斷器械監(jiān)管體系進(jìn)行改革。按照新法規(guī)要求，根據(jù)預(yù)期用途，絕大多數(shù)免疫組化和原位雜交產(chǎn)品歸類為B類，需公告機(jī)構(gòu)審核上市資料，管理類別次低（較老法規(guī)調(diào)高一個類別）[12]。歐盟認(rèn)為僅在單個醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用的LDT不屬于體外診斷醫(yī)療器械法規(guī)監(jiān)管范疇，但新法規(guī)草案對于LDT增加了一些新的要求，如：使用LDT的醫(yī)療機(jī)構(gòu)需要有書面文件說明市場上的類似產(chǎn)品無法滿足病人的特殊需求，以及每年向政府報告本單位生產(chǎn)、變更、使用自制產(chǎn)品的理由[11-13]。

1.3 日本

日本主要根據(jù)《藥事法》對藥品、醫(yī)療器械和體外診斷試劑進(jìn)行分級/分散監(jiān)管。日本醫(yī)療器械分類為4個等級，而體外診斷試劑為3個等級。III類風(fēng)險最高，監(jiān)管要求最高，I類則風(fēng)險最低，監(jiān)管要求最低。日本的免疫組化產(chǎn)品按照預(yù)期用途，分別按照III類和II類管理。腫瘤、感染診斷相關(guān)的，按照III類管理，其他為II類。III類和部分II類的產(chǎn)品由日本厚生勞動省下的PMDA（類似于美國FDA）審批，而其他II類的產(chǎn)品由第三方審批機(jī)構(gòu)（公告機(jī)構(gòu)）審批。和中國的體外診斷試劑分類子目錄類似，PMDA也有具體品種的分類目錄，但是該目錄收錄產(chǎn)品品種較少，大約有70多個，基本涵蓋免疫組化產(chǎn)品的常用品種[14-15]。根據(jù)目前掌握情況，并未發(fā)現(xiàn)日本有明確的對于ASR或LDT產(chǎn)品的監(jiān)管信息。日本藥品醫(yī)療器械監(jiān)管部門PMDA的數(shù)據(jù)庫中收錄的注冊的原位雜交產(chǎn)品很少，僅有ALK FISH、HER2 FISH等試劑盒。這些已注冊的產(chǎn)品為指導(dǎo)用藥的伴隨診斷產(chǎn)品，與一些免疫組化產(chǎn)品位于日本體外診斷試劑目錄的“用組織檢查用腫瘍マーカーキット”（組織檢查用腫瘤標(biāo)志物試劑盒）類別下，均為III類[16]。其他原位雜交產(chǎn)品應(yīng)是以研究用試劑的形式供臨床診斷使用。近期，日本連續(xù)發(fā)布了多個針對藥物治療伴隨診斷產(chǎn)品的文件，加強(qiáng)了針對這部分高風(fēng)險LDT的監(jiān)管，也有利于靶向性藥物的開發(fā)[17]。

1.4 中國

我國根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》[18]對體外診斷試劑產(chǎn)品進(jìn)行分級/分散監(jiān)管。體外診斷試劑分類為3個等級，第三類風(fēng)險最高，監(jiān)管要求最高，第一類則風(fēng)險最低，監(jiān)管要求最低。收集的數(shù)據(jù)顯示，我國已批準(zhǔn)注冊的免疫組化產(chǎn)品共47個品種(不包含通用試劑，如：抗體稀釋劑、固定劑、脫蠟液)，已批準(zhǔn)注冊的原位雜交產(chǎn)品共16個品種，分類均為第三類，由國家級食品藥品監(jiān)管部門審批。從2000年到2016年，醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行研制的醫(yī)療器械/體外診斷試劑經(jīng)歷了允許審批到無明確意見的監(jiān)管歷史。1999年頒布的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》(國務(wù)院令第276號)允許醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制醫(yī)療器械：“第十條

醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位的臨床需要，可以研制醫(yī)療器械，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下在本單位使用。醫(yī)療機(jī)構(gòu)研制的第二類醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)報省級以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門審查批準(zhǔn)；醫(yī)療機(jī)構(gòu)研制的第三類醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)報國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門審查批準(zhǔn)”[19]。2007年發(fā)布的《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》無針對醫(yī)療機(jī)構(gòu)研制體外診斷試劑的規(guī)定，但對僅用于科研的產(chǎn)品進(jìn)行了界定?！绊毥?jīng)過標(biāo)記或者優(yōu)化后才能成為體外診斷試劑組成部分的特殊物質(zhì)”比較接近美國FDA的ASR定義[20]。但是，2014年頒布的最新版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第650號）則徹底刪除了“醫(yī)療機(jī)構(gòu)研制醫(yī)療器械”的相關(guān)條款[21]。相應(yīng)地，2014年修訂的《體外診斷試劑注冊管理辦法》也刪除了僅用于科研的產(chǎn)品以及類似ASR的規(guī)定[18]。

2 比較和討論

2.1 整體分類等級不同，我國和日本偏高

通過比較發(fā)現(xiàn)，不同國家（地區(qū)）的免疫組化和原位雜交產(chǎn)品的分類情況差異明顯（表1）。根據(jù)國際醫(yī)療器械監(jiān)管者論壇（IMDRF，原GHTF）建議的分類規(guī)則，大部分免疫組化和原位雜交的分類為B類（中低風(fēng)險），而少部分為C類（中高風(fēng)險），整體分類為中低等級。與IMDRF建議[22]比較，我國和日本的該類產(chǎn)品的整體分類等級偏高，主要體現(xiàn)為在一般性免疫組化產(chǎn)品分類高（常規(guī)染色基礎(chǔ)上進(jìn)行免疫學(xué)染色，為病理醫(yī)師診斷提供細(xì)胞分化信息，且檢測結(jié)果不作為單獨(dú)項目報告）。美國和歐盟現(xiàn)有的整體分類等級則低于IMDRF，但是歐盟在新法規(guī)中預(yù)計的分類等級則幾乎與IMDRF一致。

2.2 分類等級數(shù)量和上市審批形式不同

體外診斷試劑分類等級的數(shù)量方面：中國、美國、日本均為3個等級，而歐盟和IMDRF為4個等級。

各國的上市審批形式也存在差異：美國對產(chǎn)品上市實行集中審評審批，只有極少數(shù)低風(fēng)險、成熟產(chǎn)品由第三方機(jī)構(gòu)審評，但審批仍然是美國FDA實施。中國實行根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險的分級/分散審批：第三類境內(nèi)和全部境外產(chǎn)品在國家層面審評審批，而第二類境內(nèi)產(chǎn)品在省級審評審批。日本也實行的是根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險的分級/分散審批，但具體方式略有不同：第三類產(chǎn)品和部分第二類產(chǎn)品在國家層面審評審批，部分第二類產(chǎn)品委托第三方公告機(jī)構(gòu)審評審批。歐盟則實行的是各成員國委托第三方公告機(jī)構(gòu)對所有類別產(chǎn)品進(jìn)行分級/分散審評審批。

四個國家（地區(qū)）中，只有美國是對產(chǎn)品上市實行集中審評審批，因此便于根據(jù)實際情況和產(chǎn)品發(fā)展調(diào)整分類、上市審批途徑甚至上市后監(jiān)管及要求。分類調(diào)整需要更改聯(lián)邦法規(guī)，因而并不容易。因此，對于分類不完全合理的產(chǎn)品，美國FDA可以通過調(diào)整上市前審批要求或/和上市后監(jiān)督要求的形式加強(qiáng)或降低產(chǎn)品的監(jiān)管，而其他國家（地區(qū)）一般情況下不具備該能力。對于美國，II類產(chǎn)品也有豁免510k上市的，而I類產(chǎn)品也有不豁免510k的，分類與上市途徑并不完全對應(yīng)[23-24]。非集中審評審批的形式則需要通過分類及其配套文件（如：目錄、實施細(xì)則）將各級的監(jiān)管事項盡可能明晰的描述，這就對分類的準(zhǔn)確性、合理性、時效性要求很高。此外，各國（地區(qū)）的分類等級數(shù)量不同也與產(chǎn)品的整體分類等級相關(guān)。對于4個等級體系，便于將風(fēng)險低的產(chǎn)品與風(fēng)險中低的產(chǎn)品區(qū)分開，而3個等級體系則缺少這方面的優(yōu)勢。當(dāng)然，如上所述，美國FDA實行的集中審評審批形式則很大程度上消除這種不利影響，如：病理用一般染色產(chǎn)品（如：HE染液）和免疫組化產(chǎn)品雖均為I類，但在總體風(fēng)險上仍然有所不同，美國FDA通過豁免前者的上市后生產(chǎn)質(zhì)量管理要求(cGMP)的方式與后者加以區(qū)分(表2)[25]。反觀日本，同時為分級審批和3分類等級，其相同產(chǎn)品的分類等級則高于美國和歐盟，與我國接近。

表1 不同國家（地區(qū)）和IMDRF對免疫組化和原位雜交產(chǎn)品的分類和上市審批形式Tab.1 The type of premarket approval framework, and the regulatory classif i cation of IHC and ISH among different countriesv (region), comparing with IMDRF

表2 美國FDA對免疫組化產(chǎn)品的分類和監(jiān)管要求的對應(yīng)關(guān)系Tab.2 The U.S. FDA’s classif i cation and the regulatory requirement for IHC products

2.3 病理免疫組化產(chǎn)品分類層次和細(xì)化信息不同

對于美國，病理免疫組化產(chǎn)品的分類描述位于美國聯(lián)邦法規(guī)第21卷中的864.1860節(jié)，其分類至少有3個層次，即：血液和病理器械（Part 864）—生物染色（Subpart B）—免疫組化試劑/試劑盒（1860節(jié)）。該分類細(xì)化信息包含了檢測所屬的臨床學(xué)科和方法學(xué)，使病理免疫組化產(chǎn)品明顯區(qū)分于預(yù)期用途上易于混淆的866.6010 節(jié)的腫瘤相關(guān)抗原免疫檢測系統(tǒng)（Tumor-associated antigen immunological test system）[26]中的產(chǎn)品。后者分類細(xì)化信息體現(xiàn)了被測物和方法學(xué)。對于日本，病理免疫組化產(chǎn)品的分類也至少有3個層次，如：免疫組織學(xué)檢測試劑（現(xiàn)行大分類）—免疫組織檢測試劑（現(xiàn)行中分類）—組織檢查用腫瘤標(biāo)志物試劑盒（通用名）。該分類細(xì)化信息包含了檢測的樣本類型和方法學(xué)，使病理免疫組化產(chǎn)品明顯區(qū)分于預(yù)期用途上易于混淆的免疫學(xué)檢測試劑（現(xiàn)行大分類）—腫瘤相關(guān)抗原檢測試劑（現(xiàn)行中分類）中的產(chǎn)品。與美日相比，《體外診斷試劑分類子目錄（2013版）》的分類層次較少，大致為1個層次，且分類細(xì)化信息較少，產(chǎn)品分類名稱一般為被測物，未包括方法或原理，樣本類型的信息體現(xiàn)在“預(yù)期用途”項中。病理用免疫組化產(chǎn)品沒有單獨(dú)的類別，在“與治療藥物作用靶點(diǎn)檢測相關(guān)的試劑”和“與腫瘤標(biāo)志物檢測相關(guān)的試劑”類別中。

2.4 LDT監(jiān)管均趨嚴(yán)，但形式不同

美國、歐盟、日本和我國對LDT的監(jiān)管均表現(xiàn)出加強(qiáng)的趨勢，但具體形式不同。美國是目前唯一已發(fā)布專門針對LDT監(jiān)管框架草案的，既有監(jiān)管原則（根據(jù)風(fēng)險分類監(jiān)管），又有實施細(xì)則、工作計劃和時間表。歐盟對LDT的監(jiān)管要求是體現(xiàn)在新法規(guī)中，但尚未明確提出根據(jù)風(fēng)險分類監(jiān)管的主張，也無針對性的實施細(xì)則、工作計劃及其時間表。日本和我國均未明確提出對LDT的監(jiān)管框架，均僅對高風(fēng)險LDT中的一部分有明確的監(jiān)管規(guī)定（日本主要為個體化治療伴隨診斷產(chǎn)品，我國主要為基因測序產(chǎn)品）。

3 建議和啟示

3.1 細(xì)化和補(bǔ)充信息有利于完善病理產(chǎn)品分類

《體外診斷試劑注冊管理辦法》只對產(chǎn)品分類給出了原則，而《體外診斷試劑分類子目錄（2013版）》雖列出了分類名稱，但不包括方法學(xué)的信息。例如，分別基于免疫學(xué)（酶聯(lián)免疫法、化學(xué)發(fā)光法）和免疫組織化學(xué)方法的甲胎蛋白檢測，在分類子目錄上是一個分類名稱，即“甲胎蛋白（AFP）檢測試劑”（屬于“與腫瘤標(biāo)志物檢測相關(guān)的試劑”）。免疫組織化學(xué)方法的檢測主要用于病理診斷（臨床病理科用），而一般免疫學(xué)方法的檢測主要用于臨床檢驗（臨床檢驗科用），檢測方法（原理）、實驗操作、判讀方式均不同，易于導(dǎo)致二者臨床意義、預(yù)期用途和分類風(fēng)險也不同。因此，在分類（子）目錄修訂時宜參考美國和日本的形式，分類名稱中包含方法學(xué)信息，最好能單列病理免疫組化產(chǎn)品的分類，便于分類時區(qū)分和歸類。此外，《體外診斷試劑分類子目錄（2013版）》絕大多數(shù)內(nèi)容是回顧性整理已注冊產(chǎn)品的信息形成的，難以包含前瞻性的分類信息。據(jù)調(diào)研情況，數(shù)量較大的病理用體外診斷試劑尚未在我國注冊，這會導(dǎo)致未來針對單個產(chǎn)品的分類界定不清。因此，可根據(jù)目前掌握的國外產(chǎn)品上市和分類情況，預(yù)先細(xì)化出我國該類產(chǎn)品的清單。需要注意的是，部分病理用試劑與腫瘤診斷相關(guān)，因此降類的同時需要細(xì)化涉及的產(chǎn)品目錄，防止出現(xiàn)其他腫瘤診斷產(chǎn)品高類低報的情況，并根據(jù)科學(xué)研究的新結(jié)論、公認(rèn)臨床意義的改變及時調(diào)整分類，更新目錄。

3.2 加強(qiáng)證明性資料的審核有利于積極全面地界定產(chǎn)品分類

產(chǎn)品分類主要依據(jù)生產(chǎn)商宣稱的產(chǎn)品預(yù)期用途，但是在分類中必須審核所提供的證明性資料以判斷是否可以支撐其宣稱的預(yù)期用途，并重點(diǎn)關(guān)注與疾病診斷、用藥指導(dǎo)和預(yù)后估計的相關(guān)性程度。證明性資料的審核和宣稱預(yù)期用途的確認(rèn)，一般需要咨詢臨床專家的意見。例如：若某病理免疫組化產(chǎn)品（指標(biāo)）需要與其他單個或多個產(chǎn)品（指標(biāo)）聯(lián)合或序貫使用才能診斷某種腫瘤，則表明該產(chǎn)品與腫瘤診斷相關(guān)性差；雖然生產(chǎn)商宣稱其預(yù)期用途與腫瘤診斷相關(guān)，但不宜歸為“與腫瘤標(biāo)志物檢測相關(guān)的試劑”。相反，即使目錄中某品名對應(yīng)分類為第二類，但是若生產(chǎn)商能夠提供數(shù)據(jù)證明其產(chǎn)品具有明確的與某種腫瘤診斷相關(guān)的預(yù)期用途，臨床相關(guān)性高，則可歸為“與腫瘤標(biāo)志物檢測相關(guān)的試劑”。特別地，如果某產(chǎn)品檢測的指標(biāo)（被測物）公認(rèn)（權(quán)威機(jī)構(gòu)的指南或指導(dǎo)原則、共識等）與某疾病相關(guān)性非常明確，若生產(chǎn)商不宣稱相應(yīng)預(yù)期用途，則分類時應(yīng)慎重，建議在分類界定的預(yù)期用途中增加排除性限定語句（如：不用于XXX診斷）。對于病理用診斷試劑，會出現(xiàn)同一產(chǎn)品品種（被測物相同），不同生產(chǎn)商（甚至同一生產(chǎn)商）的產(chǎn)品因宣稱的預(yù)期用途、性能驗證、產(chǎn)品設(shè)計不同而分類不同的現(xiàn)象，因此需要監(jiān)管人員在分類、審評審批以及上市后監(jiān)管時加以區(qū)分。靈活的界定產(chǎn)品分類和上市要求的一個例子是，多數(shù)生產(chǎn)商的p63抗體的預(yù)期用途為輔助病理醫(yī)師判斷細(xì)胞良惡性分化方向，應(yīng)為I類產(chǎn)品而豁免510k注冊即可上市，但美國AsymmetRx公司宣稱產(chǎn)品可用于前列腺癌的診斷并提供了證明性資料，是美國FDA經(jīng)510k途徑批準(zhǔn)的唯一一個用于免疫組化染色的p63抗體試劑。

3.3 修訂分類體系，統(tǒng)籌調(diào)整部分產(chǎn)品的分類

首先，我國實行的是產(chǎn)品上市的分級審批制度，而非美國的集中審批。上市審批、乃至上市后監(jiān)管制度的差異是我國醫(yī)療器械產(chǎn)品分類總體偏高的原因之一。從美國情況看，病理用診斷試劑的分類也是經(jīng)歷了由高到低的調(diào)整過程，但是也應(yīng)關(guān)注國際共識的未來發(fā)展方向。歐盟計劃調(diào)高對大部分病理診斷用產(chǎn)品的監(jiān)管類別。因此，現(xiàn)有情況下建議參考IMDRF分類建議，修訂分類體系、分類目錄和相關(guān)的監(jiān)管工作文件，統(tǒng)籌、漸進(jìn)地降低或提高部分產(chǎn)品的分類（對于提供分化信息的病理用產(chǎn)品總體上是降低分類等級），盡量與國際共識保持一致。分類調(diào)整應(yīng)根據(jù)法規(guī)要求和具體情況設(shè)定實施過渡期。其次，由于分類等級數(shù)量畢竟有限，建議采取多種形式的上市前審批和上市后監(jiān)管要求（如：臨床試驗豁免，臨床試驗樣本量要求，生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管要求）有區(qū)分地監(jiān)管不同風(fēng)險產(chǎn)品。由于我國少部分高風(fēng)險體外診斷試劑（用于血液篩查或放射性核素體外診斷試劑）按藥品管理，實際上占用了一個分類等級，該類別大致上對應(yīng)IMDRF的D分類。建議適時統(tǒng)一體外診斷試劑分類體系，或廣泛解讀我國分類體系的特殊性，并非“三類”就是體外診斷試劑的最高風(fēng)險分類，按藥品管理的體外診斷試劑具有相對的“最高”風(fēng)險。最后，目前體外診斷試劑注冊法規(guī)與分類原則綁定在一起，雖穩(wěn)定但不易于調(diào)整。從法規(guī)體系角度看，分類不僅與注冊（上市前審批）有關(guān)，還與生產(chǎn)、流通和經(jīng)營等上市后監(jiān)管有關(guān)。因此，建議參考非體外診斷醫(yī)療器械的分類制度的設(shè)計，分類原則、規(guī)則等內(nèi)容可在單獨(dú)的法規(guī)、指導(dǎo)原則和工作文件等體現(xiàn)。

3.4 明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制醫(yī)療器械/LDT的監(jiān)管意見并

進(jìn)行合理監(jiān)管

2014年頒布的最新版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第650號）刪除了“醫(yī)療機(jī)構(gòu)研制醫(yī)療器械”的相關(guān)條款。相應(yīng)的，2014年修訂的《體外診斷試劑注冊管理辦法》也刪除了對于僅用于科研的產(chǎn)品以及ASR類似產(chǎn)品的規(guī)定。這可能體現(xiàn)了食品藥品監(jiān)管部門加強(qiáng)對“無證”產(chǎn)品監(jiān)管的態(tài)度。但是，對于LDT的監(jiān)管態(tài)度或意見并沒有明確的文件進(jìn)行權(quán)威解讀。醫(yī)療機(jī)構(gòu)，特別是病理、血液、過敏與變態(tài)反應(yīng)等科室，以及第三方醫(yī)學(xué)檢驗所，無疑還正在使用著一定量的未注冊產(chǎn)品，而其中部分產(chǎn)品是“傳統(tǒng)的LDT，或診斷罕見病的、或填補(bǔ)醫(yī)療市場上未滿足需求空白的LDT”[9]。誠然，加強(qiáng)對LDT的監(jiān)管，特別是高風(fēng)險LDT，是國際趨勢，但立即全面禁止使用LDT是不現(xiàn)實的。因此，筆者建議：

(1) 參考美國FDA的新LDT監(jiān)管方式，根據(jù)LDT的風(fēng)險，分類、分步驟對其進(jìn)行監(jiān)管。

(2) 國家食品藥品監(jiān)管部門會商國家衛(wèi)生計生部門，明確臨床確需的LDT清單，并對清單內(nèi)項目按風(fēng)險分類，制定各類別LDT的監(jiān)管措施和過渡期。初期，可以參考基因測序診斷技術(shù)和產(chǎn)品的監(jiān)管經(jīng)驗，以設(shè)立試點(diǎn)的方式限制使用該類產(chǎn)品。試點(diǎn)單位應(yīng)具備良好實驗室質(zhì)量控制條件，可考慮通過ISO 15189或CAP認(rèn)證的病理學(xué)實驗室。試點(diǎn)單位清單應(yīng)公示并抄報相關(guān)監(jiān)管部門。

(3) 對于國家衛(wèi)生計生部門明確的罕見病相關(guān)檢測試劑，可按《體外診斷試劑注冊管理辦法》的規(guī)定酌減臨床試驗病例數(shù)甚至在首次注冊時免予臨床試驗，探討通過上市后監(jiān)管的手段保證產(chǎn)品的安全有效性。同時，制定相關(guān)實施細(xì)則和具體要求，以期盡快落實相關(guān)精神。

(4) 為了便于監(jiān)管人員檢查和最大限度地維護(hù)使用者的知情權(quán)，建議國家食品藥品監(jiān)管部門會商國家衛(wèi)生計生部門，明確用于構(gòu)建LDT的ASR產(chǎn)品的標(biāo)識，以及相關(guān)病理診斷報告書限制性聲明的形式。

4 結(jié)語

本文比較了美、歐、日和我國的病理用體外診斷試劑的分類和監(jiān)管現(xiàn)狀，以及各國對該類產(chǎn)品的監(jiān)管制度的發(fā)展歷史，通過分析并結(jié)合現(xiàn)實情況得到了一些管窺之見，希望對我國體外診斷試劑的分類和監(jiān)管改革能起到拋磚引玉的作用。

致謝

感謝羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司、丹科醫(yī)療器械技術(shù)服務(wù)（上海）有限公司、徠卡顯微系統(tǒng)(上海)貿(mào)易有限公司、雅培貿(mào)易(上海)有限公司、福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司和廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司提供相關(guān)產(chǎn)品的注冊和監(jiān)管信息。感謝日本公告機(jī)構(gòu)Japan Quality Assurance Organization (JQA)的梁敏女士提供的日本體外診斷試劑的監(jiān)管信息。感謝TUV南德的郭曉潔女士提供的歐盟體外診斷試劑的監(jiān)管進(jìn)展和進(jìn)行的有益討論。

[1] 陳杰, 步宏. 臨床病理學(xué)(國家衛(wèi)生和計劃生育委員會住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)規(guī)劃教材) [M].北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2015.

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Comparison of Classif i cation and Regulation of in Vitro Diagnostic Products for Clinical Pathology in China and Foreign Country

immunohistochemistry, in situ hybridization, classi fi cation, analyte speci fi c reagent, laboratory developed test

F203

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2017.02.014

1671-7104(2017)02-0127-06

2016-09-05

石大偉，E-mail: 15801549755@163.com