郭飛虎，李明光，李 光，石 偉，馮婷婷，尹長(zhǎng)峰，溫 凱，成偉華，樊紅強(qiáng)，羅志福

1.原子高科股份有限公司，北京 102413；2.中國(guó)原子能科學(xué)研究院，北京 102413

PET顯像劑18F-氟化鈉的制備、作用機(jī)制和臨床應(yīng)用

郭飛虎1，李明光1，李 光1，石 偉1，馮婷婷1，尹長(zhǎng)峰1，溫 凱1，成偉華1，樊紅強(qiáng)1，羅志福2,*

1.原子高科股份有限公司，北京 102413；2.中國(guó)原子能科學(xué)研究院，北京 102413

18F-氟化鈉是一種正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)藥物，主要用于成骨性反應(yīng)活躍的骨疾病、尤其是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷。18F-氟化鈉PET骨顯像具有高靈敏度和高特異性的特點(diǎn)，能更早發(fā)現(xiàn)99Tcm-亞甲基二膦酸鹽(99Tcm-MDP)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(SPECT)不能探測(cè)到的病灶。這對(duì)腫瘤治療方案的選擇和預(yù)后判斷具有重要的臨床意義。另外，18F-氟化鈉也能夠有效鑒別破裂高風(fēng)險(xiǎn)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。本工作就PET顯像劑18F-氟化鈉的制備、質(zhì)量控制、藥理作用、輻射安全和臨床應(yīng)用作出綜述。

正電子計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)；骨顯像；腫瘤；18F-氟化鈉

據(jù)《中國(guó)腫瘤登記年報(bào)2012》披露，全國(guó)每年新發(fā)腫瘤病例約為312萬(wàn)例，平均每天8 550人，每分鐘有6人被診斷為惡性腫瘤[1]。腫瘤死亡率更高達(dá)80%以上，嚴(yán)重威脅人類生命。骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤疾病進(jìn)展的晚期階段，骨轉(zhuǎn)移腫瘤多數(shù)為腺癌，其次為鱗狀細(xì)胞癌(鱗癌)，尤以乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌等腫瘤常見(jiàn)，其發(fā)生率為15%～70%，尤其是乳腺癌和前列腺癌晚期高達(dá)70%的患者存在骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移伴發(fā)的疼痛、骨折、功能障礙、心理障礙等嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量，如腫瘤轉(zhuǎn)移到機(jī)體承重骨，如頸椎、胸椎、腰椎等部位則可造成癱瘓的嚴(yán)重后果[2-4]。因此，骨腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移瘤的早期發(fā)現(xiàn)、制定個(gè)性化治療方案、判斷預(yù)后和減少嚴(yán)重的并發(fā)癥具有十分重要的意義。

18F-氟化鈉注射液是一種正電子計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography, PET)藥物，主要用于活躍的成骨性反應(yīng)骨疾病的診斷。早在1962年Blau等[5]就發(fā)現(xiàn)其為一種優(yōu)良的骨顯像劑，1972年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)18F-氟化鈉注射液用于臨床，但1975年因商業(yè)原因暫停市場(chǎng)供應(yīng)。近年來(lái)，由于PET和PET/CT技術(shù)的快速發(fā)展、18F-氟化鈉PET顯像的優(yōu)越性及99Mo/99Tcm發(fā)生器99Mo原料面臨的全球性供貨短缺，國(guó)際上對(duì)18F-氟化鈉用于骨顯像的研究和應(yīng)用重新引起了學(xué)者們的重視[6]，Wong等[7]對(duì)骨顯像劑99Tcm-亞甲基二膦酸鹽(MDP)和18F-氟化鈉的顯像機(jī)理和應(yīng)用情況進(jìn)行了綜述。國(guó)內(nèi)王俊起[4]和張凱秀等[8]對(duì)18F-氟化鈉PET評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)移瘤的臨床應(yīng)用情況進(jìn)行了綜述，邵付強(qiáng)等[9]對(duì)18F-氟化鈉在骨外組織的攝取情況也進(jìn)行了報(bào)道。本文就18F-氟化鈉PET骨顯像劑的制備、質(zhì)量控制、藥理作用、安全性和臨床應(yīng)用綜述如下。

1 18F-氟化鈉注射液的制備及質(zhì)量控制

18F-氟化鈉注射液的制備方法目前已經(jīng)比較成熟。應(yīng)用最多的方法為醫(yī)用回旋加速器加速質(zhì)子轟擊H218O，經(jīng)18O(p,n)18F核反應(yīng)得到18F-，然后將18F-吸附在陰離子交換柱QMA柱上，用氯化鈉注射液淋洗，再用0.22 μm的除菌濾膜過(guò)濾后得到18F-氟化鈉注射液[10-13]。Hockley等[14]在上述基礎(chǔ)上對(duì)合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，在Plus QMA柱前增加了Plus CM陽(yáng)離子柱以吸附輻照過(guò)程中產(chǎn)生的陽(yáng)離子雜質(zhì)，再通過(guò)QMA柱俘獲18F-，然后用滅菌注射用水淋洗QMA柱以除去殘留的雜質(zhì)，最后再用w=0.9%的氯化鈉注射液淋洗，用0.22 μm的除菌濾膜過(guò)濾后得到18F-氟化鈉注射液，降低了雜質(zhì)殘留。

18F-氟化鈉注射液質(zhì)量控制方法在美國(guó)藥典和歐洲藥典均有收錄[15-16]，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)列于表1。其中測(cè)量放化純所用的高效液相色譜法(high performance liquid chromatography, HPLC)有所不同，其中美國(guó)藥典方法中所使用的檢測(cè)器為電導(dǎo)檢測(cè)器和放射性檢測(cè)器，流動(dòng)相為0.003 mol/L 硫酸，流速為0.8 mL/min，色譜柱L17色譜柱[15]；歐洲藥典方法中所使用的檢測(cè)器為220 nm紫外檢測(cè)器和放射性檢測(cè)器，流動(dòng)相為4 g/L NaOH溶液，流速為1 mL/min，柱溫為20～30 ℃，色譜柱為強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂柱[16]。也有采用薄層色譜法(thin layer chromatography, TLC)測(cè)定18F-氟化鈉注射液放化純的文獻(xiàn)報(bào)道[11]。

表1 18F-氟化鈉注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

注：EU為細(xì)菌內(nèi)毒素單位

2 18F-氟化鈉注射液的作用機(jī)制

18F-氟化鈉由靜脈注射進(jìn)入血液循環(huán)后，可選擇性地吸附于骨骼系統(tǒng)。在血漿中以雙指數(shù)模式清除。分布相半衰期為0.4 h，清除相半衰期為2.6 h。18F-氟化鈉注射后1 h，大約只有10%的18F-保留在血液中[17]。18F-氟化鈉不與血漿蛋白結(jié)合，可通過(guò)腎清除，腎功能正常的病人，約20%以上的18F-在靜脈注射2 h后可通過(guò)尿液清除。18F-氟化鈉的骨骼攝取依靠局部血流和骨骼的成骨性反應(yīng)，主要沉積于骨轉(zhuǎn)換活躍部位，在骨表面與骨骼羥基磷灰石晶體的羥基進(jìn)行交換形成牢固的氟磷灰石[2]。18F-從毛細(xì)血管擴(kuò)散到骨細(xì)胞外液，并通過(guò)化學(xué)吸附作用沉積在骨晶體表面，尤其是新生骨骼上。該過(guò)程分為兩個(gè)階段：第一階段，18F-與骨質(zhì)表面的羥基磷灰石中的OH—進(jìn)行交換而定植；第二階段，18F-繼續(xù)遷移進(jìn)入骨基質(zhì)中，并一直保留到骨質(zhì)的重建[3]。骨組織中羥基磷灰石晶體是18F-氟化鈉骨顯像的基礎(chǔ)。Blau等[3]研究發(fā)現(xiàn)，18F-氟化鈉進(jìn)入血液后首先吸附到骨鹽周圍的水分子表面，進(jìn)而吸附到骨鹽晶體表面，18F-與羥基磷灰石化合物(Ca10(PO4)6OH2)中的OH-進(jìn)行交換，形成氟磷灰石化合物 (Ca10(PO4)6F2)，最后緩慢地進(jìn)入骨鹽晶體。

18F-進(jìn)入骨骼后，18F核素發(fā)射出的正電子在體內(nèi)組織中穿透大約1 mm后與組織中的負(fù)電子結(jié)合發(fā)生湮滅，產(chǎn)生兩個(gè)能量相等(511 keV)、方向相反的γ光子。再由PET顯像設(shè)備的探測(cè)器對(duì)γ光子符合事件進(jìn)行采集、數(shù)據(jù)重建和數(shù)據(jù)處理后便得到人體各部位橫斷面、冠狀斷面和矢狀斷面的影像。符合事件的多少和組織對(duì)18F的攝取成正比，因此可通過(guò)影像判斷不同部位對(duì)18F-的攝取情況，進(jìn)而診斷是否有病變。

3 18F-氟化鈉的動(dòng)物體內(nèi)分布情況

Marina等[10]對(duì)18F-氟化鈉在瑞士雌性大鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布情況進(jìn)行了研究，通過(guò)靜脈注射70 kBq的18F-氟化鈉到大鼠體內(nèi)，注射后2.5～60 min處死，取不同器官和組織，并測(cè)量放射性

計(jì)數(shù)和質(zhì)量，計(jì)算每克組織放射性攝取(%ID/g)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于圖1[17]。由圖1可知，18F-氟化鈉注入大鼠體內(nèi)1 h后在血液中的放射性攝取值降為(4.50±0.35)%ID/g，并以雙指數(shù)模式清除，在其它器官中的代謝也類似于血液代謝，均能夠快速清除。但在骨中的代謝情況為：18F-氟化鈉在骨中的放射性攝取在20 min內(nèi)不斷升高，在注射20 min后達(dá)到峰值(5.0±0.5)%ID/g，然后緩慢下降。Valdés-Martínez等[18]對(duì)18F-氟化鈉在狗體內(nèi)的研究表明，18F-氟化鈉注入體內(nèi)后血池和軟組織中的攝取快速降低，而骨骼中的攝取快速增加，50 min時(shí)骨骼/背景值最佳，為顯像最佳時(shí)間。

4 18F-氟化鈉的臨床應(yīng)用情況

18F-氟化鈉PET骨顯像的臨床研究和應(yīng)用有大量的報(bào)道，也有學(xué)者與99Tcm-MDP SPECT骨顯像進(jìn)行了對(duì)比研究[19-20]。如Even-Sapir等[21]對(duì)18F-氟化鈉PET/CT對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶的顯像的研究結(jié)果表明，當(dāng)“無(wú)法定性”的病灶列入轉(zhuǎn)移病灶時(shí)，18F-氟化鈉PET/CT顯像的靈敏度和特異性分別達(dá)99%和97%。Bridges等[19]報(bào)道了對(duì)同一例患者進(jìn)行18F-氟化鈉PET顯像和99Tcm-MDP SPECT顯像的研究結(jié)果，結(jié)果表明18F-氟化鈉PET的顯像效果更好，能夠發(fā)現(xiàn)99Tcm-MDP SPECT顯像所不能發(fā)現(xiàn)的病灶，顯像結(jié)果示于圖2[19]。Shirrmeister等[22]對(duì)44例不同原發(fā)腫瘤(前列腺癌、肺癌和甲狀腺癌)病人分別進(jìn)行18F-氟化鈉PET顯像和99Tcm-MDP骨掃描探測(cè)轉(zhuǎn)移性骨腫瘤，18F-氟化鈉PET顯像共發(fā)現(xiàn)96個(gè)轉(zhuǎn)移灶，而99Tcm-MDP骨掃描僅發(fā)現(xiàn)46個(gè)病灶，且所有發(fā)現(xiàn)的病灶在18F-氟化鈉PET顯像中均能發(fā)現(xiàn)。在用18F-氟化鈉PET顯像對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確率和效價(jià)分析中，18F-氟化鈉PET顯像較99Tcm-MDP骨掃描具有更高的效價(jià)比，使16.5%(17/103)的病人改變了治療計(jì)劃。而且PET顯像儀空間分辨率明顯高于SPECT，因此在探測(cè)骨轉(zhuǎn)移瘤上具有更高的靈敏度，從而使18F-氟化鈉PET顯像在評(píng)價(jià)腫瘤骨轉(zhuǎn)移上的優(yōu)勢(shì)更加明顯。國(guó)內(nèi)近年來(lái)也開(kāi)展了大量的18F-氟化鈉PET骨顯像的研究[13,23-25]，結(jié)果表明18F-氟化鈉PET/CT用于骨轉(zhuǎn)移瘤顯像具有高靈敏度和高特異性兼?zhèn)涞膬?yōu)勢(shì)，有更好的圖像質(zhì)量，假陽(yáng)性及假陰性率低。以上研究結(jié)果表明：與99Tcm-MDP SPECT顯像相比，18F-氟化鈉PET能在更短的檢查時(shí)間內(nèi)發(fā)現(xiàn)99Tcm-MDP SPECT顯像不能發(fā)現(xiàn)的病灶，即使成骨反應(yīng)較弱的骨轉(zhuǎn)移瘤對(duì)18F-氟化鈉也有攝取，一些能夠用18F-氟化鈉探測(cè)到的病灶，尚不能被99Tcm-MDP發(fā)現(xiàn)[26]。與99Tcm-MDP骨顯像相比，18F-氟化鈉是從骨轉(zhuǎn)移瘤產(chǎn)生的成骨反應(yīng)角度進(jìn)行評(píng)價(jià)的正電子示蹤劑，其優(yōu)點(diǎn)為：①18F-氟化鈉與血漿蛋白的結(jié)合率很低，主要與紅細(xì)胞結(jié)合，且能自由擴(kuò)散到骨骼表面，注入體內(nèi)1 h即有50%的18F-氟化鈉吸附于骨骼系統(tǒng)；②18F-氟化鈉在血液中以指數(shù)速度清除，1 h后血中僅殘留10%左右的放射性[17]，注射后間隔1 h即可用作顯像；③18F-氟化鈉PET顯像軟組織本底低，腎臟及膀胱顯影淺淡，骨骼清晰；④ PET及PET/CT的空間分辨率高[7]，18F-氟化鈉PET顯像在全身骨骼惡性疾病評(píng)價(jià)上的準(zhǔn)確率更高。

圖1 18F-氟化鈉在瑞士雌性大鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布情況[17]Fig.1 Biodistribution of sodium 18F-fluoride in Swiss female rats[17]

A——99Tcm-MDP SPECT正位掃描顯像，B——99Tcm-MDP SPECT后位掃描顯像，C——18F-氟化鈉PET正位掃描顯像，D——18F-氟化鈉PET后位掃描顯像圖2 同一患者的99Tcm-MDP SPECT顯像和18F-氟化鈉PET顯像[19]Fig.2 99Tcm-MDP SPECT and sodium18F-fluoride PET of the same patient[19]

顯像劑18F?氟化鈉99Tcm?MDP類別PET顯像劑SPECT顯像劑顯像時(shí)間給藥后1h給藥后2～3h靈敏度更高高費(fèi)用昂貴適中

除用于腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷外，18F-氟化鈉PET顯像還用于背痛[27-28]、不明原因骨痛[29]、虐待兒童導(dǎo)致骨骼損傷[30]、骨壞死[31]、關(guān)節(jié)增生[32]、骨代謝疾病[33]、佩吉特(Paget)疾病[34]、骨移植物可行性分析[35]、人工關(guān)節(jié)并發(fā)癥[36-37]、骨質(zhì)疏松康復(fù)生物材料的評(píng)價(jià)[38]等方面的研究。另外，由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂引起的缺血性心臟病是人類主要致死原因之一。近年來(lái)研究人員發(fā)現(xiàn)18F-氟化鈉也能夠有效鑒別破裂高風(fēng)險(xiǎn)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，有助于早期干預(yù)該疾病以防止不良臨床事件[39-42]。根據(jù)蘇格蘭愛(ài)丁堡大學(xué)醫(yī)學(xué)博士Joshi等[43]的研究表明，急性心肌梗死患者破裂的斑塊和患有穩(wěn)定心絞痛患者的高風(fēng)險(xiǎn)特征的斑塊中，放射性示蹤劑18F-氟化鈉的攝取增加，18F-氟化鈉可準(zhǔn)確辨認(rèn)和定位心臟中冠狀動(dòng)脈斑塊，并且可以對(duì)即將破裂的斑塊進(jìn)行有效檢測(cè)。這對(duì)該疾病的診斷和治療具有重要的意義。

5 18F-氟化鈉臨床應(yīng)用的輻射安全情況

18F-氟化鈉為診斷用放射性藥物，存在一定的輻射。人靜脈注射18F-氟化鈉后，用年齡/體重比進(jìn)行分類，其輻射吸收劑量估算值列于表3，人的輻射吸收劑量數(shù)據(jù)來(lái)源于(美國(guó))核管理委員會(huì)[44]和國(guó)際輻射防護(hù)委員會(huì)(ICRP)[45]。由于18F核素是短半衰期正電子放射性核素，在短的時(shí)間內(nèi)會(huì)自動(dòng)衰變，并且注射劑量非常低，18F-氟化鈉PET/CT顯像的輻射劑量低于安全限。

6 結(jié)論與展望

骨轉(zhuǎn)移瘤是晚期惡性腫瘤患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其疼痛嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量。骨轉(zhuǎn)移瘤，尤其是骨腫瘤原發(fā)灶的準(zhǔn)確診斷對(duì)制定恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?、判斷預(yù)后具有十分重要的意義。而18F-氟化鈉是一種高靈敏度的正電子顯像劑，并且18F-氟化鈉PET顯像空間分辨率高，能更早發(fā)現(xiàn)99Tcm-MDP SPECT顯像不能發(fā)現(xiàn)的病灶。其對(duì)骨骼腫瘤原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行早期診斷、復(fù)發(fā)、療效及預(yù)后判斷有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。

表3 靜脈注射18F-氟化鈉后估算的輻射吸收劑量值

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Preparation, Imaging Mechanism and Clinical Application f PET Imaging Agent Sodium18F-Fluoride

GUO Fei-hu1, LI Ming-guang1, LI Guang1, SHI Wei1, FENG Ting-ting1, YIN Chang-feng1, WEN Kai1, CHENG Wei-hua1, FAN Hong-qiang1, LUO Zhi-fu2,*

1.Atom-Hitech Company, Beijing 102413, China; 2.China Institute of Atomic Energy, P. O. Box 275(12), Beijing 102413, China

Sodium18F-fluoride is a radioactive diagnostic agent for positron emission tomography (PET) indicated for imaging of bone to define areas of altered osteogenic activity, especially used to diagnosis of tumor bone metastases. The characteristics of sodium18F-fluoride PET bone imaging are high sensitivity and high specific, and it can earlier find more lesions that99Tcm-methylene diphosphonate (99Tcm-MDP) single-photon emission computed tomography(SPECT) imaging can not find. It is very important to the choice of tumor treatment plan and prognosis. Moreover, sodium18F-fluoride can be used to effectively identify vulnerable coronary atherosclerotic plaque. This review provides a critical and thorough overview of the preparation, quality control, pharmacological effects, radiation safety and clinical application of PET imaging agent sodium18F-fluoride.

positron emission tomography (PET); bone imaging; tumor; sodium18F-fluoride

2016-03-24；

2016-09-12

郭飛虎(1981—)，男，甘肅會(huì)寧人，博士，副研究員，核技術(shù)及應(yīng)用專業(yè)，E-mail: guofh@163.com *通信聯(lián)系人：羅志福(1962—)，男，四川資陽(yáng)人，研究員級(jí)高工，E-mail: luozhifu@ciae.ac.cn

R817.4

A

0253-9950(2017)02-0138-07

10.7538/hhx.2017.YX.2016023