蘇風(fēng)華，何登明

阿苯達(dá)唑致重度肝損傷病例分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

蘇風(fēng)華，何登明＊

藥物性肝損傷；阿苯達(dá)唑；病例分析

阿苯達(dá)唑（Albendazole），商品名腸蟲(chóng)清，是高效廣譜驅(qū)腸蟲(chóng)藥物，其不良反應(yīng)主要累及消化系統(tǒng)、皮膚及其附件、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等，常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)主要包括：腦炎/脫髓鞘腦病、肝損害、貧血、白細(xì)胞減少［1］。筆者報(bào)道1例青年女性，不到2年的時(shí)間內(nèi)先后發(fā)生2次阿苯達(dá)唑藥物性重度肝損傷，結(jié)合2015版的《藥物性肝損傷診治指南》，報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

1.1 第一次發(fā)病情況女，24歲，因上腹部不適伴惡心9 d，皮膚、鞏膜黃染4 d入院。無(wú)病毒性肝炎、脂肪肝等慢性肝病史，無(wú)飲酒史，家族中無(wú)類(lèi)似患者。查體：未見(jiàn)肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病體征，皮膚、鞏膜重度黃染，肝脾未觸及。肝功能：總膽紅素238 μmol/L、直接膽紅素129.7 μmol/L、白蛋白39 g/ L、球蛋白25 g/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶1177 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶490 U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶67 U/L、堿性磷酸酶92 U/ L；凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率1.25；乙型五項(xiàng)、甲肝IgM抗體、丙肝抗體，戊肝IgM抗體、弓形蟲(chóng)IgM抗體、風(fēng)疹病毒IgM抗體、巨細(xì)胞病毒IgM抗體、單純皰疹病毒IgM抗體、EB病毒IgM抗體等病毒標(biāo)志物均陰性；自身免疫性肝病陰性；甲功五項(xiàng)及銅藍(lán)蛋白正常。發(fā)病前1月曾自服阿苯達(dá)唑400 mg（2片），同時(shí)還服用幾日的某種瘦身保健品（具體不詳），無(wú)服用其他可疑藥物、食物史。入院診斷：藥物性肝損傷（阿苯達(dá)唑或保健品）。鑒于阿苯達(dá)唑的肝損傷發(fā)生率較低及損傷發(fā)生在服用阿苯達(dá)唑1個(gè)月后，肝損傷的來(lái)源更傾向于保健品。給予異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽等常規(guī)保肝治療，肝功能逐漸好轉(zhuǎn)，45 d后恢復(fù)正常，隨診6個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。

1.2 第二次發(fā)病情況該患者1年后，再次因上腹部不適伴惡心、皮膚、鞏膜黃染7 d入院。發(fā)病前1個(gè)月再次自服阿苯達(dá)唑400 mg，無(wú)服用其他藥物史。肝功能：總膽紅素201 μmol/L、直接膽紅素126.8 μmol/L、白蛋白40 g/L、球蛋白34.2 g/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶941 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶490 U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶81 U/L、堿性磷酸酶98 U/L；凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率1.20；各項(xiàng)肝炎標(biāo)志物、自身免疫性肝病抗體均陰性；銅藍(lán)蛋白及α-1抗胰蛋白酶正常；肝平掃及強(qiáng)化CT檢查提示：肝右葉鈣化灶，脾大，膽囊結(jié)石并膽囊炎；電子胃鏡未見(jiàn)異常。給予常規(guī)保肝治療后，肝功能逐漸恢復(fù)。

該患者兩次發(fā)病的起病、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸過(guò)程完全一致（圖1）。結(jié)合既往病史，考慮第二次發(fā)病屬于典型的藥物再激發(fā)反應(yīng)。因此，該例患者明確診斷為：藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM 10分（極可能，阿苯達(dá)唑），嚴(yán)重程度3級(jí)。

2 討論

圖1 兩次發(fā)病肝功能主要指標(biāo)變化情況

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類(lèi)處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷［2］。已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，我國(guó)急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%［2］。隨著乙肝疫苗的廣泛接種，HBV感染發(fā)生率將逐漸下降，DILI必然受到更多的關(guān)注。比如，近年土三七引起的肝小靜脈閉塞病就受到了廣泛關(guān)注［3］。

阿苯達(dá)唑?yàn)楦咝V譜驅(qū)蟲(chóng)藥，藥代動(dòng)力學(xué)顯示其口服后95%不吸收，在腸道內(nèi)直接作用于成蟲(chóng)和蟲(chóng)卵，24 h內(nèi)由糞便排出；其余5%由肝吸收，在肝微粒體酶和NADPH的作用下轉(zhuǎn)化成丙硫咪唑亞砜和丙硫咪唑砜，前者可殺組織內(nèi)幼蟲(chóng)和腸道內(nèi)成蟲(chóng)，48 h內(nèi)由腎排出。阿苯達(dá)唑的不良反應(yīng)以神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)［4-8］和過(guò)敏性反應(yīng)的報(bào)道較多［9-12］，引起嚴(yán)重肝損傷的報(bào)道較為少見(jiàn)。本例患者第一次發(fā)病前除口服阿苯達(dá)唑外，還同時(shí)服用保健品，近年來(lái)，保健品導(dǎo)致藥物性肝損傷的報(bào)道越來(lái)越多，所以第一次發(fā)病不排除保健品因素所致肝損傷。第二次發(fā)病時(shí)，患者只服用過(guò)阿苯達(dá)唑，RUCAM因果關(guān)系評(píng)分達(dá)到10分，根據(jù)藥物性肝損傷藥物再激發(fā)反應(yīng)的理論，確定為阿苯達(dá)唑?qū)е碌乃幬镄愿螕p傷。

阿苯達(dá)唑不良反應(yīng)的發(fā)生有一定的潛伏期，短的如過(guò)敏性休克、過(guò)敏性藥疹等速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)多在用藥后30 min內(nèi)發(fā)生，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多在用藥后3 d至數(shù)月發(fā)生，最長(zhǎng)的如血液系統(tǒng)損害多在用藥半年內(nèi)發(fā)生［1］。本例阿苯達(dá)唑肝損傷的潛伏期較長(zhǎng)，兩次發(fā)病都是在服藥后1個(gè)月左右開(kāi)始出現(xiàn)自覺(jué)癥狀。文獻(xiàn)報(bào)道阿苯達(dá)唑肝損害潛伏期多在服藥后數(shù)小時(shí)至幾日，1個(gè)月或數(shù)月后發(fā)病罕見(jiàn)報(bào)道［13-16］。不同病例潛伏期的長(zhǎng)短可能在發(fā)病機(jī)制上存在差異。

藥物性肝損傷發(fā)生機(jī)制有直接肝不良反應(yīng)和特異質(zhì)性肝不良反應(yīng)兩種。直接肝不良反應(yīng)是指攝入體內(nèi)的藥物和（或）其代謝產(chǎn)物對(duì)肝產(chǎn)生的直接損傷，具可預(yù)測(cè)性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個(gè)體差異不顯著［2］。特異性肝不良反應(yīng)作用是由于藥物代謝酶系、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因多態(tài)性導(dǎo)致酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常，增加了宿主對(duì)DILI的易感性，具不可預(yù)測(cè)性，臨床較為常見(jiàn)，個(gè)體差異顯著，與藥物劑量常無(wú)相關(guān)性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣，又可分為免疫特異質(zhì)性DILI和遺傳特異質(zhì)性DILI［2］。從發(fā)病機(jī)制上看，本例阿苯達(dá)唑肝損害考慮為特異質(zhì)性肝不良反應(yīng)，遺傳特異質(zhì)性DILI可能性較大，藥物代謝相關(guān)基因多態(tài)性可能是導(dǎo)致其發(fā)生嚴(yán)重肝損傷的主要原因。劉毅［13］報(bào)道1例口服史克腸蟲(chóng)清后3 d即出現(xiàn)明顯癥狀，首次立即出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱等過(guò)敏反應(yīng)，第二次服藥后乏力、食欲缺乏、尿黃，皮膚、鞏膜黃染等表現(xiàn)，考慮為免疫變態(tài)反應(yīng)介導(dǎo)的藥物性肝炎。因藥物代謝涉及多種酶類(lèi)及蛋白質(zhì)，具體何種基因多態(tài)性決定了阿苯達(dá)唑?qū)Ρ纠颊弋a(chǎn)生肝不良反應(yīng)，有待深入研究。

該例肝損傷較重，嚴(yán)重程度達(dá)到3級(jí)，屬于重度肝損傷，雖然凝血機(jī)制并未受損，但總膽紅素和谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高幅度均超過(guò)10倍正常上限。根據(jù)受損靶細(xì)胞類(lèi)型，本例阿苯達(dá)唑肝損傷臨床分型為典型的肝細(xì)胞損傷型，主要以谷丙轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高為主，堿性磷酸酶升高及白蛋白下降不明顯，無(wú)明顯瘀膽情況。雖然本例肝損傷較重，但對(duì)常規(guī)保肝藥物治療比較敏感，40 d內(nèi)肝功能完全恢復(fù)正常，這也符合其肝細(xì)胞損傷性的病理特點(diǎn)。王婧等［16］報(bào)道，41例接受阿苯達(dá)唑治療的廣州管圓線蟲(chóng)病患者，發(fā)生肝功能異常者26例，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高，僅1例出現(xiàn)總膽紅素升高?？梢?jiàn)阿苯達(dá)唑引起重度肝損傷者并不常見(jiàn)。國(guó)外亦有阿苯達(dá)唑引起肝損傷的報(bào)道，但不如國(guó)內(nèi)報(bào)道多［17-21］。

盡管阿苯達(dá)唑耐受性良好、價(jià)格經(jīng)濟(jì)、療效肯定，且用于“蛔蟲(chóng)病、蟯蟲(chóng)病”適應(yīng)證是作為非處方藥管理的。趙世丹等［1］對(duì)58例個(gè)案報(bào)道進(jìn)行分析時(shí)，未明確診斷或自行服用的達(dá)30例，占個(gè)案報(bào)道總數(shù)的51.72%，其中不乏嚴(yán)重不良反應(yīng)的病例。該例患者服用阿苯達(dá)唑就是典型的自發(fā)行為，未在任何醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行，亦未進(jìn)行大便蟲(chóng)卵等相關(guān)檢查，僅在自覺(jué)“食欲不佳”的情況下，憑兒時(shí)祖母的“定期打蟲(chóng)”觀念和“腸蟲(chóng)清”廣告的影響而自行決定服用阿苯達(dá)唑。

總之，阿苯達(dá)唑可在特定人群中發(fā)生重度肝損傷，應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證，盡可能在醫(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用，避免在診斷不明確的情況下自行服用等不合理使用現(xiàn)象，以最大限度減少其不良反應(yīng)的發(fā)生。

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［2016－08－20收稿，2016－09－18修回］［本文編輯：董冰媛］

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