趙黎，李青松，張興儒，桂炎香

·論著：臨床研究·

龍膽五苓合劑治療急性閉角型青光眼的臨床觀察

趙黎，李青松，張興儒，桂炎香

目的探討龍膽五苓合劑在治療急性閉角型青光眼中的臨床作用。方法采用隨機數(shù)字表法將收集的急性閉角型青光眼患者50例，隨機分為對照組和治療組，對照組給予常規(guī)降眼壓藥物治療，在發(fā)作后48小時內(nèi)由同一青光眼專家進行激光虹膜成形聯(lián)合虹膜周邊切開術(shù)；治療組在上述治療的基礎(chǔ)上予以龍膽五苓合劑中藥口服。觀察患者的眼壓、RNFL厚度和中醫(yī)癥狀評分，并對所有患者進行12個月的隨訪。結(jié)果急性閉角型青光眼患者發(fā)作緩解后至12個月，兩組眼壓均有下降但兩者之間差異無統(tǒng)計學意義；兩組雙眼視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度均逐漸變薄，治療組神經(jīng)纖維層變薄的趨勢較對照組緩慢，差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05）；治療組在緩解患者全身癥狀方面優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論急性閉角型青光眼發(fā)作后雙眼RNFL仍持續(xù)變薄，龍膽五苓合劑能使其趨勢變緩，并減輕AACG患者的臨床癥狀。

青光眼；視網(wǎng)膜纖維層；中醫(yī)癥狀評分

急性閉角型青光眼（acute angle-closure glaucoma，AACG）屬中醫(yī)綠風內(nèi)障，以肝膽火熱型多見，發(fā)病多為中老年，女性。發(fā)作時可見眼珠變硬，瞳神散大，視力嚴重減退，患者自覺頭痛眼脹，惡心嘔吐[1]。臨床上常用高滲劑緊急處理后行手術(shù)治療，但患者耳鳴、急躁易怒、不眠多夢等癥狀緩解較慢，且情緒不穩(wěn)定，造成眼壓反復升高，部分患者可出現(xiàn)慢性閉角型青光眼的表現(xiàn)[2]。目前對AACG發(fā)病過程中病理改變了解較少，對相應的視神經(jīng)損害程度無統(tǒng)一的評價標準。如視野等功能性檢查結(jié)果變異性較大，尚難準確評估AACG視神經(jīng)發(fā)生發(fā)展過程中的功能改變[3]。相干光斷層掃描技術(shù)（optical coherence tomography，OCT）能客觀的測量視盤旁視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的變化，從而為研究AACG發(fā)作后視網(wǎng)膜形態(tài)改變提供客觀測量的方法。

1 臨床資料

1.1 研究對象

收集病例為上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院眼科2013年11月至2015年12月住院的肝膽火熱型AACG患者，共50例（50只眼）。經(jīng)上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院倫理委員會批準（2013ZD181），每例患者在研究前均簽署知情同意書，所有研究對象均自愿參加本研究并完成所有檢查項目。

AACG診斷標準：參考《眼科學》[4]制定，（1）視力急劇下降、有確切的發(fā)作時間（本研究發(fā)作持續(xù)時間72h）。（2）眼壓增高≥30 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa）。（3）患者主訴有頭痛、眼脹痛、畏光、流淚、可伴有惡心、嘔吐等全身癥狀。（4）裂隙燈觀察有睫狀充血或混合充血；角膜水腫；結(jié)膜水腫；前房較淺；瞳孔中等度散大、變形或固定。

綠風內(nèi)障肝膽火熱證的診斷標準：參考《中醫(yī)眼科學》[5]中綠風內(nèi)障肝膽火熱的表現(xiàn)制定，（1）頭痛如劈，目珠脹硬，視力銳減為主要癥狀；（2）可兼有胞瞼紅腫，白睛混赤腫脹，黑睛霧狀水腫，前房極淺，黃仁灰暗，瞳神中等度散大，展縮不靈，多有惡心、嘔吐；舌紅苔黃，脈弦數(shù)等次要癥狀。

納入標準：（1）符合西醫(yī)AACG的診斷標準；（2）符合中醫(yī)綠風內(nèi)障肝膽火熱證的診斷標準；（3）發(fā)作前未用過任何降眼壓藥物，無眼部手術(shù)史、無糖尿病和嚴重高血壓等引起RNFL改變的全身性疾病。

排除標準：（1）開角型青光眼，繼發(fā)型青光眼、高眼壓癥、先天性青光眼等其他類型的青光眼；（2）曾有過眼部手術(shù)史；（3）屈光不正≥3.0D；（4）有心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)疾病等，有精神病及全身免疫性疾病等；（5）不能進行OCT檢查者；（6）正在應用其他中藥；（7）過敏體質(zhì)（尤其對中藥成分過敏者）。（8）非肝膽火熱表現(xiàn)的其他類型的青光眼。

1.2 研究方法

分組：本研究入選50眼，采用非盲隨機對照法分為兩組，使用SPSS18.0軟件產(chǎn)生隨機數(shù)字，分別對應所有病例編號，將產(chǎn)生的數(shù)字由小到大排列，前25號入選治療組；后25號入選對照組，每組25例25眼。治療組男12眼、女13眼，平均年齡為（68.88± 10.39）歲，發(fā)作時眼壓為（53.35±14.84）mmHg；對照組男13眼、女12眼，平均年齡為（65.52±15.27）歲，發(fā)作時眼壓為（47.89±13.05）mmHg。本研究病例多為周邊居民，隨訪方便無數(shù)據(jù)缺失，最終完成每組25例，共50例病例報告。

治療：（1）藥物治療，對照組采用常規(guī)降眼壓藥物治療[6]，卡替洛爾（美開朗）、醋甲唑胺、毛果蕓香堿、必要時甘露醇靜脈點滴；治療組在上述常規(guī)降眼壓藥物治療的基礎(chǔ)上加用龍膽五苓合劑，組成為：龍膽草15 g，黃芩9 g，梔子9 g，澤瀉10 g，通草6 g，車前子12 g，當歸15 g，生地黃20 g，柴胡10 g，生甘草6 g，茯苓12 g，豬苓10 g，桂枝6 g，白術(shù)10 g。水煎服，經(jīng)過頭煎、二煎取汁300 ml，分早晚兩次服完，共服用2周。（2）手術(shù)治療，在發(fā)作后48小時內(nèi)由同一青光眼專家進行激光虹膜成形聯(lián)合虹膜周邊切開術(shù)[3，7]，兩組術(shù)后若眼壓仍≥21 mmHg，則繼續(xù)使用降眼壓藥物；若眼壓<21 mmHg，則停用降眼壓藥物。

1.3 觀察指標

所有患者在發(fā)作后的2周、3個月、6個月和12個月均進行視力（視力表SLD-II-5米上海躍進醫(yī)用光學器械廠）、眼壓（蘇州六六YZ30型Goldmann壓平眼壓儀）、裂隙燈和眼底檢查。

OCT：OCT檢查采用CirrusTM HD-OCT 4000（Carl Zeiss Meditec Inc，SFDA（1）2008-2221011），最小軸向分辨力10μm。由同一技師對所有患者雙眼進行以視盤為中心、直徑為3.46 mm的環(huán)形掃描[7]，每次掃描至少3次，信號強度應大于5，取平均RNFL厚度均數(shù)后保存數(shù)據(jù)。患者發(fā)作眼在進行OCT檢查前眼壓均控制到21 mmHg及以下。

中醫(yī)癥狀評分：根據(jù)綠風內(nèi)障肝膽火熱的診斷標準建立中醫(yī)癥狀量化表，共14項，分別為頭痛、目珠脹硬、胞瞼紅腫、白睛混赤、耳鳴、口苦、口干、急躁易怒、不眠多夢、胸脅灼痛、便秘、尿黃、舌紅苔黃、脈弦。每項評分標準采用0-4分的評分法。（1）無：幾乎沒有，計“0分”；（2）輕度：偶爾有，無很大煩擾，計“1分”；（3）中度：部分時間有，尚能忍受，計“2分”；（4）偏重：相當常見，勉強能忍受，計“3”分；（5）嚴重：大部分時間難以忍受，計“4分”；（6）舌紅苔黃：否（0分），是（1分）；（7）脈弦：否（0分），是（1分）。中醫(yī)證候量表評定以治療前后中醫(yī)癥狀積分的減分率作為判定，分三級評價，顯效：治療后減分率≥70%；有效：70%＞治療后減分率≥30%；無效：治療后減分率<30%。中醫(yī)癥狀評分分別統(tǒng)計入院時和2周時。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件分析，所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（x±s）表示。中醫(yī)證型等計數(shù)資料采用卡方檢驗，檢驗標準為α=0.05；眼壓和RNFL厚度等計量資料，采用重復測量的方差分析、球形檢驗、多變量分析等方法，多重比較采用LSD檢驗，檢驗標準為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 眼壓

觀察期間所有患者眼壓均降到正常水平，對照組中需要借助降眼壓藥物者為5眼，其中2眼需要借助2種降眼壓藥物；治療組需要借助降眼壓藥物為4例，其中1眼需要借助2種降眼壓藥物。

經(jīng)治療兩組眼壓均有下降（表1），經(jīng)重復測量的方差分析，但數(shù)據(jù)不滿足球形分布假設(shè)（P＜0.001），所以進行多變量的方差分析，各個治療時間點眼壓值差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）；治療時間點*group的P值為0.14大于0.05，說明各個時間點和分組無交互作用，即表示治療前、治療后2周、治療后3個月、治療后6個月、治療后12個月眼壓值的差異并不是由于分組照成的。

對兩組進行方差分析，可見兩組間P=0.21大于0.05，說明兩組間眼壓值差異沒有統(tǒng)計學意義。對治療前、治療后2周、治療后3個月、治療后6個月、治療后12個月五個時間點兩組之間進行多變量的方差分析，初診時兩組P=0.17、治療后2周兩組P= 0.70、治療后3個月兩組P=0.23、治療后6個月兩組P=0.66，治療后12個月P=0.23，均大于0.05，說明五個時間點兩組間對眼壓的治療并沒有差異。綜上所述，綜合治療組和對照組相比，兩組眼壓在治療后均下降，但兩組間眼壓下降并沒有差異，且在五個時間點兩組眼壓下降也沒有差異。

表1 治療組和對照組治療前后各個時間眼壓值（x±s，mmHg）

2.2 兩組內(nèi)雙眼RNFL厚度的比較

龍膽五苓合劑的治療組雙眼各個測量點RNFL厚度（表2），治療2周及3個月時雙眼對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但治療后6個月和12個月時差異均有統(tǒng)計學意義，P值分別為0.01和小于0.01。2周、3個月、6個月和12個月經(jīng)LSD兩兩比較，治療組發(fā)作眼隨時間增加RNFL厚度逐漸變薄，而對側(cè)眼RNFL厚度未見明顯改變（P=0.29）。

表2 治療組急性閉角型青光眼患者雙眼RNFL平均厚度對比（x±s，μm）

對照組的雙眼各個測量點RNFL厚度（表3），在2周、3個月、6個月和12個月雙眼對比可見P值均<0.05；說明RNFL厚度在變??；發(fā)作眼各個時間點之間對比，可見P<0.01，說明12個月來發(fā)作眼厚度在逐漸變薄；對側(cè)眼各個時間點對比，P值也< 0.01，說明對側(cè)眼12個月來也在逐漸變薄。遂分別進行發(fā)作眼各個時間點LSD檢驗，各個時間點P值均小于0.05，說明12個月來RNFL厚度在逐漸變薄，并沒有停止的趨勢。對側(cè)眼各個時間點LSD檢驗（表4），各時間點比較只有2周與12個月對比時P值小于0.01，說明對側(cè)眼12個月來RNFL也在逐漸變薄，但是變薄的趨勢沒有發(fā)作眼大。

2.3 兩組間同一眼RNFL厚度的比較

兩組發(fā)作眼RNFL厚度對比（表4），2周時治療組發(fā)作眼RNFL平均厚度為（125.68±13.10）μm，而對照組厚度為（145.24±17.04）μm，兩者比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），對照組比治療組厚；然而，在3個月和6個月時兩者厚度相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；到第12個月時治療組厚度高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.04）。

表3 對照組急性閉角型青光眼患者雙眼RNFL平均厚度對比（x±s，μm）

兩組間對側(cè)眼RNFL厚度的比較（表4），P< 0.05，差異均有統(tǒng)計學意義；治療組12個月來RNFL厚度未見明顯改變（P=0.29），但對照組RNFL厚度逐漸變薄，且從第2周厚度就開始變?。≒=0.02）。

表4 治療組與對照組雙眼RNFL平均厚度對比（x±s，μm）

2.4 中醫(yī)癥狀評價

用藥2周對比，治療組中醫(yī)癥狀減輕，顯效11例、有效11例、無效3例，有效率88%；對照組顯效0例、有效13例、無效12例，有效率52%。兩組有效率比較，經(jīng)卡方檢驗，х2=9.20，P＜0.01，差異有統(tǒng)計學意義。

3 討論

AACG是以急劇的眼壓升高和視力喪失為主要特征的急性致盲性眼病，中醫(yī)學對AACG的記載最早在《外臺秘要》中的“綠翳青盲[8]”。綠風內(nèi)障臨床多見肝膽火熱型、氣郁化火型和脾濕生痰三類，其中以肝膽火熱最多，譚樂娟等對87篇青光眼分型中醫(yī)文獻調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肝膽火熱型出現(xiàn)率為71.26%，其次為肝郁氣滯67.82%。對中醫(yī)文獻中224首治療青光眼的方劑中258種藥物進行分析，發(fā)現(xiàn)常用藥物有47種；治法為清肝、解郁、利水、活血和養(yǎng)陰五種。因此我們選擇肝膽火熱證AACG進行研究，其病機為情志憂傷、暴怒傷肝、肝郁氣結(jié)、郁而化熱化火，風火上攻頭目以致頭目脹痛、神水淤滯、視力銳減等，治以清肝瀉火、利水活血法，用龍膽五苓合劑。方中龍膽草瀉肝膽之實火，并能清下焦之濕熱，黃芩、梔子苦寒瀉火共為君藥；茯苓、豬苓、車前子、通草、澤瀉清利濕熱，白術(shù)健脾利水，桂枝通陽化氣，使?jié)駸釓男”愣?，均為臣藥；肝為藏血之臟，肝經(jīng)有熱則易傷陰血，故加以生地、當歸養(yǎng)血益陰，柴胡疏肝理氣解郁共為佐藥；甘草調(diào)和諸藥為使。本研究發(fā)現(xiàn)，龍膽五苓合劑組經(jīng)過2周的用藥可以明顯改善患者全身癥狀（х2=9.20，P＜0.01），而單純手術(shù)治療或降眼壓滴眼液雖能快速控制眼壓，但患者全身肝膽火熱癥狀沒有改善，以致有些患者情志不疏，肝火未去，眼壓反復升高。兩組發(fā)作眼RNFL厚度雖然12個月來，厚度一直在變薄，但治療組變薄的幅度卻小于對照組（表4）。2周時治療組發(fā)作眼RNFL厚度為125.68±13.10μm，而對照組發(fā)作眼RNFL厚度為145.24±17.04μm，可見對照組RNFL水腫程度高于治療組（P＜0.01）。RNFL水腫原因可能為眼壓升高篩板前區(qū)血管受壓，造成缺血以致視盤水腫，RNFL增厚[9]。龍膽五苓合劑具有清瀉肝膽火熱、利水活血等效果，能有效的緩解發(fā)作眼RNFL的水腫，其原理可能為改善局部供血，這也將是我們以后研究的方向。

在12個月的觀察期，兩組發(fā)作眼RNFL厚度都出現(xiàn)了變薄，說明AACG發(fā)作時突然眼壓升高造成繼發(fā)性的神經(jīng)節(jié)細胞變性損害、在眼壓控制到正常范圍12個月內(nèi)仍繼續(xù)發(fā)展，但尚缺乏證實其微觀病理改變的數(shù)據(jù)支持。本研究治療組加用利水活血中藥，與未加中藥的對照組比較，RNFL厚度雖然變薄，但是治療組2周內(nèi)RNFL水腫程度輕于未用中藥組，兩組發(fā)作眼RNFL厚度在3個月和6個月相似，至12個月時RNFL厚度對照組發(fā)作眼才薄于治療組發(fā)作眼，說明12個月內(nèi)發(fā)作眼RNFL厚度存在水腫與萎縮變薄。而水腫持續(xù)存在多長時間？本研究測量了發(fā)作眼與對側(cè)眼的RNFL厚度，并做了對比，治療組對側(cè)眼12個月內(nèi)未見RNFL厚度的改變，而發(fā)作眼RNFL厚度在3個月內(nèi)與對側(cè)眼相似，至6個月時才薄于對側(cè)眼，說明AACG發(fā)作眼RNFL水腫持續(xù)到3個月以上，而這3個月內(nèi)RNFL水腫程度大于RNFL萎縮變薄程度，超過6個月時RNFL可能水腫（萎縮程度大于水腫）也可能不水腫，只存在RNFL的萎縮。Fang等[10]對比了15例AACG雙眼前4個月的連續(xù)觀察，也發(fā)現(xiàn)了與本研究類似的結(jié)果，即發(fā)作眼RNFL進行性變薄，而對側(cè)眼無明顯變化（4個月內(nèi)）。RNFL持續(xù)萎縮變薄的原因較多，Yoles等[11]提出傳播效應（最初免于原發(fā)性損傷的健康神經(jīng)細胞，暴露于臨近損傷的神經(jīng)元產(chǎn)生的有害微環(huán)境中，進而繼發(fā)受到損傷）、AACG高眼壓機械性損害及眼壓緩解后的缺血再灌注導致的損傷等。

AACG未發(fā)作眼RNFL厚度怎么變化？本研究對兩組對側(cè)眼RNFL進行同樣的對比研究，對照組對側(cè)眼12個月來厚度在逐漸變薄，提示AACG不僅是局部眼壓增高，可能與全身神經(jīng)內(nèi)分泌或免疫系統(tǒng)有關(guān)，F(xiàn)riedman等[12]曾對AACG做過10年的隨訪研究，在AACG發(fā)作眼經(jīng)過激光治療后的對側(cè)眼中，90%眼壓正常，88.8%未用抗青光眼藥物，10年后青光眼性視神經(jīng)損害的發(fā)生率為6.5%。加用中藥的治療組，12個月來未見RNFL厚度的變化，說明龍膽五苓合劑的使用對抗這種全身性的AACG改變的作用可持續(xù)12個月。因此AACG經(jīng)過手術(shù)后或激光后，應堅持繼續(xù)治療以對抗雙眼RNFL持續(xù)的萎縮，而本研究恰恰提供了這一思路。

本研究在12個月的觀察中發(fā)現(xiàn)，兩組眼壓都有所下降，但兩組間的差異沒有統(tǒng)計學意義，其原因可能為急性期使用高滲劑，強烈的滲透作用掩蓋了中藥通過利水活血來降低眼壓的作用，所以在眼壓方面并未表現(xiàn)出有差異性的陽性結(jié)果。在以后的研究中通過縮短高滲劑的使用時間，可能會顯示出龍膽五苓合劑對眼壓的作用規(guī)律。

綜上所述，肝膽火熱型AACG發(fā)作后雙眼RNFL仍持續(xù)變薄，手術(shù)后監(jiān)測眼壓的同時應針對證型繼續(xù)服用清肝瀉火、利水活血之類的藥物全身治療。眼與臟腑經(jīng)絡(luò)都具有密切的聯(lián)系，如“肝開竅于目”、“肝氣通于目，肝和則能辨色辨物”、“肝主藏血，肝受血而目能視”。因此，青光眼在臨床診療中不僅注重眼壓的監(jiān)測，更要注重患者全身狀況，以防AACG的發(fā)生造成視功能的不可逆恢復。我們強調(diào)在青光眼的診斷和治療中，應持整體觀念和預防觀念，針對青光眼患者局部治療的同時結(jié)合全身情況辨證論治早期干預調(diào)理。

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Research of Longdan Wuling mixture to treat acute angle closure glaucoma

ZHAO Li，LI Qingsong，ZHANG Xingru，et al.
Department of Ophthalmology，Putuo Hospital，Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Putuo 200062，Shanghai，China

OBJECTIVE Explore the curative effect of Longdan Wuling mixture to treat acute angle closure glaucoma.MEDTHODS Collection of 50 patients with acute angle-closure glaucoma，divided into Longdan Wuling mixture group and the control group randomly；the observation was the retinal nerve fibre layer（RNFL）thickness and traditional Chinese medicine（TCM）symptom score.Patients completed the mean of RNFL thickness measurement at 2weeks，3months，6months，12months after resolved using FD-OCT.RESULTS The RNFL thickness was thinning continually after acute angle closure glaucoma.the Longdan Wuling mixture could effectively alleviate the patient’s symptoms in TCM and slow down the RNFL thickness thinning.CONCLUSIONS The RNFL thickness was thinning continually after acute angle closure glaucoma，so we should monitor the intraocular pressure and have systematic therapy at the same time.

glaucoma；retinal nerve fibre layer；traditional Chinese medicine symptom score

R775.2

A

1002-4379（2017）01-0019-05

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2017.01.005

上海市醫(yī)學重點專科普陀區(qū)中心醫(yī)院（ZK2015A20）

上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院眼科，上海200062

李青松，E-mail：Liqingsong1969@163.com