王先利，金 經(jīng)，王萌萌，楊振宇（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥劑科，上海 200090）

婦產(chǎn)科醫(yī)院門診超藥品說(shuō)明書用藥情況調(diào)查與分析

王先利＊，金 經(jīng)，王萌萌，楊振宇#（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥劑科，上海 200090）

目的：為規(guī)范超說(shuō)明書用藥及保證臨床合理用藥提供參考。方法：通過(guò)等間隔方式抽取我院2016年1－3月門診處方2 400張進(jìn)行處方分析，按照藥品說(shuō)明書將超說(shuō)明書用藥分為超適應(yīng)證用藥、超劑量用藥、超給藥途徑用藥及超人群用藥；通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外藥品說(shuō)明書、國(guó)內(nèi)外指南、國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)及MICROMEDEX Health Care Series數(shù)據(jù)庫(kù)等對(duì)超說(shuō)明書用藥進(jìn)行分析。結(jié)果：超說(shuō)明書用藥處方有219張（9.1%），共涉及藥品12種、超說(shuō)明書用藥38項(xiàng)，主要表現(xiàn)為超適應(yīng)證用藥219張（100%），其中合并超人群用藥4張（1.8%）。各項(xiàng)超說(shuō)明書用藥用法均有證據(jù)支持，其中9項(xiàng)（23.7%）超說(shuō)明書用藥用法已被MICROMEDEX收錄。最常見超說(shuō)明書用藥的藥品為戊酸雌二醇片（22.8%）、鹽酸二甲雙胍片（17.4%）和炔雌醇環(huán)丙孕酮片（12.3%）。結(jié)論：我院門診超說(shuō)明書用藥均有證據(jù)支持，但各證據(jù)質(zhì)量存在差異。臨床確需超說(shuō)明書用藥時(shí)需充分權(quán)衡利弊，建立相應(yīng)的臨床應(yīng)用管理制度與流程，盡量規(guī)避醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，保障患者用藥安全。

婦產(chǎn)科；處方；超說(shuō)明書用藥

＃通信作者：副主任藥師，碩士。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：021-33189900-8347。E-mail：yangzhenyumaster@126.com

超藥品說(shuō)明書用藥（Off-label uses）又稱“藥品說(shuō)明書外用藥”“藥品未注冊(cè)用法”，是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、給藥途徑或人群等不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書記載范圍內(nèi)的用法[1]。由于藥品說(shuō)明書的更新往往滯后于醫(yī)學(xué)實(shí)踐的發(fā)展，超說(shuō)明書用藥成為國(guó)內(nèi)外臨床用藥普遍存在的現(xiàn)象。但超說(shuō)明書用藥的合理性關(guān)系到患者的用藥安全，雖有些超說(shuō)明書用藥是國(guó)內(nèi)外診療指南推薦的應(yīng)用，但有些則缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此需要醫(yī)藥學(xué)工作者對(duì)之進(jìn)行充分論證。我院為婦產(chǎn)科?？漆t(yī)院，合理用藥關(guān)系母嬰安全，因此，筆者調(diào)查了我院門診處方超說(shuō)明書用藥現(xiàn)狀，對(duì)其進(jìn)行全面分析，并探討超說(shuō)明書用藥的相關(guān)問(wèn)題和對(duì)策，為保障臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

依據(jù)《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范（試行）》[2]，并結(jié)合我院《處方點(diǎn)評(píng)制度及實(shí)施細(xì)則》的要求，每周點(diǎn)評(píng)門診處方100張。通過(guò)等間隔方式抽取處方，即依據(jù)每周處方總數(shù)與所需抽取樣本數(shù)的比值確定抽樣間隔，采用隨機(jī)檢索方法確定首個(gè)抽樣處方排列位置。因我院有兩個(gè)院區(qū)，每周分別進(jìn)行獨(dú)立的處方點(diǎn)評(píng)。依據(jù)上述抽樣方式，本次調(diào)查選取我院2016年1－3月兩院區(qū)門診處方共2 400張作為研究對(duì)象，進(jìn)行超說(shuō)明書用藥處方分析。

1.2 方法

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的最新版藥品說(shuō)明書，從適應(yīng)證、用藥劑量、給藥途徑和適應(yīng)人群4個(gè)方面，對(duì)每張?zhí)幏街械拿總€(gè)用藥記錄逐項(xiàng)判斷是否與藥品說(shuō)明書相符。統(tǒng)計(jì)所抽取處方的超說(shuō)明書用藥處方比例、超說(shuō)明書用藥的藥物及臨床診斷。

通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)和PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，以涉及的具體藥品的通用名、臨床診斷的中英文為檢索詞，收集具體藥品的超說(shuō)明書用藥的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間截止到2016年。依據(jù)《超說(shuō)明書用藥專家共識(shí)》[1]證據(jù)分級(jí)，本文依次按國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)和藥學(xué)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)布的指南或共識(shí)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析、多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、單個(gè)大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、設(shè)有對(duì)照但未用隨機(jī)方法分組的研究等優(yōu)先順序進(jìn)行超說(shuō)明書用藥文獻(xiàn)的選錄。

通過(guò)MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫(kù)的Thomson分級(jí)系統(tǒng)查詢我院門診處方所涉及的超說(shuō)明書用藥收錄情況，評(píng)價(jià)藥物用法循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。MICROMEDEX推薦、證據(jù)和有效性評(píng)價(jià)（Micromedex recommendation，evidence and efficacy rating）主要從有效性、是否推薦和證據(jù)等級(jí)等3個(gè)方面進(jìn)行詳細(xì)描述。有效性等級(jí)包括治療有效（ClassⅠ）、證據(jù)支持有效（ClassⅡa）、有效性具有爭(zhēng)議（ClassⅡb）和治療無(wú)效（ClassⅢ）4個(gè)等級(jí)。推薦等級(jí)包括推薦（ClassⅠ）、大多數(shù)情況下推薦（ClassⅡa）、在某些情況下推薦（ClassⅡb）、不推薦（ClassⅢ）和不明確（Class indeterminate）5個(gè)等級(jí)。證據(jù)等級(jí)包括隨機(jī)對(duì)

照試驗(yàn)的Meta分析，多中心、設(shè)計(jì)良好、大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（A類）；結(jié)論沖突的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析，小規(guī)模或研究方法有顯著缺陷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，非隨機(jī)研究（B類），專家意見或共識(shí)，個(gè)案報(bào)道或系列案例（C類）以及沒有證據(jù)等4類[3]。

2 結(jié)果

2.1 超說(shuō)明書用藥的處方比例及科室分布

本次點(diǎn)評(píng)的2 400張?zhí)幏娇剖曳植家姳?。其中有219張?zhí)幏酱嬖诔f(shuō)明書用藥現(xiàn)象，占9.1%，涉及12個(gè)品種、38項(xiàng)超說(shuō)明書用藥。超說(shuō)明書用藥類型均為超適應(yīng)證用藥，其中合并超人群用藥4張即為妊娠患者開具妊娠期禁用藥品（1.8%）。超說(shuō)明書用藥科室分布見表2。

表1 抽查處方科室分布Tab 1 Distribution of sampled prescriptions in clinical departments

表2 超說(shuō)明書用藥科室分布Tab 2 Distribution of off-label drug use prescriptions in clinical departments

本次統(tǒng)計(jì)的超說(shuō)明書用藥處方數(shù)排前3位的藥品為戊酸雌二醇片（22.8%）、鹽酸二甲雙胍片（17.4%）和炔雌醇環(huán)丙孕酮片（12.3%），詳見表3。最常見臨床診斷為異常子宮出血（50.2%）、女性不育癥（18.7%）及多囊卵巢綜合征（11.9%），詳見表4。

2.2 超說(shuō)明書用藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)依據(jù)分類

本次調(diào)查的38項(xiàng)超說(shuō)明書用藥處方均有臨床應(yīng)用證據(jù)（見表5），其中9項(xiàng)符合國(guó)內(nèi)外指南推薦用法（23.7%）、6項(xiàng)符合國(guó)外指南與國(guó)內(nèi)專家共識(shí)推薦（15.8%）、4項(xiàng)符合國(guó)外指南推薦（10.3%）、6項(xiàng)符合國(guó)內(nèi)專家共識(shí)推薦（15.8%）。其中9項(xiàng)（23.7%）已被MICROMEDEX收錄（見表6），有效性、推薦級(jí)別和證據(jù)強(qiáng)度均有明確劃分，其余29項(xiàng)（76.3%）未被MICROMEDEX收錄和評(píng)估，表明這些超說(shuō)明書用藥需要進(jìn)一步商榷。

表3 我院超說(shuō)明書用藥具體藥物及其比例Tab 3 Specific drugs for off-label drug use and their proportion in our hospital

3 討論

3.1 我院超說(shuō)明書用藥原因及使用情況分析

超說(shuō)明書用藥現(xiàn)象的根本原因是藥品說(shuō)明書的更新滯后于臨床實(shí)踐的發(fā)展。新藥批準(zhǔn)時(shí)往往臨床數(shù)據(jù)有限，而藥品上市后經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐會(huì)有很多新的發(fā)現(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)。由于更新藥品說(shuō)明書內(nèi)容的審批過(guò)程復(fù)雜，制藥公司需要花費(fèi)大量時(shí)間、消耗巨額費(fèi)用，才能完成符合注冊(cè)要求的臨床研究證據(jù)[1]。而對(duì)于一些罕見病，或某些特殊人群如兒童、孕婦等由于臨床試驗(yàn)的操作可行性和倫理學(xué)因素等無(wú)法得到充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的情況，就更易出現(xiàn)超說(shuō)明書用藥。

表5 我院超說(shuō)明書用藥依據(jù)分類Tab 5 Types of the evidence for off-label drug use in our hospital

表6 我院超說(shuō)明書用藥的有效性、推薦級(jí)別和證據(jù)等級(jí)分類Tab 6 Effectiveness，recommend level and evidence degree for off-label drug use in our hospital

本次調(diào)研統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，我院門診超說(shuō)明書用藥科室主要為婦科，超說(shuō)明書用藥類型均為超適應(yīng)證用藥，以調(diào)節(jié)婦女內(nèi)分泌藥物如性激素類藥物和影響性激素分泌的藥物為主；超適應(yīng)證以異常子宮出血、女性不育癥及多囊卵巢綜合征最常見。依據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟異常子宮出血的病因分析，子宮內(nèi)膜惡變和不典型增生、排卵障礙為其主要因素之一，對(duì)于后兩種因素的異常子宮出血在治療中常需用性激素類藥物如復(fù)方口服避孕藥等進(jìn)行月經(jīng)周期的調(diào)整[5]。對(duì)于排卵障礙型及子宮內(nèi)膜發(fā)育不良型等女性不育癥患者在輔助生殖技術(shù)中亦常需用到性激素類藥物及促排卵的藥物[18]。而多囊卵巢綜合征為代謝綜合征性疾病，患者常常存在高雄性激素血癥和高胰島素血癥，由于螺內(nèi)酯具有抑制雄激素合成和競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體的作用，可用于多毛癥和痤瘡的治療。二甲雙胍能增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，從而降低雄激素的生成，有利于調(diào)整月經(jīng)周期和排卵，并提高促排卵藥物的效果[12-13]。

本調(diào)研中，有4張?zhí)幏胶喜⒊m應(yīng)人群用藥，即給妊娠患者開具戊酸雌二醇片、雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片及環(huán)孢素軟膠囊，此3種藥品說(shuō)明書中明確提及妊娠期禁用。有文獻(xiàn)報(bào)道了相關(guān)藥物在妊娠期應(yīng)用的益處，如戊酸雌二醇片可用于子宮內(nèi)膜薄的妊娠患者，從而有利于胚胎的種植和發(fā)育，提高妊娠率；雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片能提高反復(fù)移植失敗患者的妊娠率；環(huán)孢素能治療免疫性不孕，給免疫性不孕患者帶了生育的希望。但妊娠期間使用雌激素，可能導(dǎo)致胎兒畸形，用藥后所分娩女嬰可能會(huì)出現(xiàn)生殖道異常，女嬰成年后發(fā)生陰道腺病、宮頸鱗狀上皮發(fā)育不良或?qū)m頸腺癌的危險(xiǎn)性增加[31]，故臨床在對(duì)該部分妊娠人群實(shí)際用藥時(shí)需慎重考慮。從超說(shuō)明書用藥科室分布情況看，我院產(chǎn)科門診超說(shuō)明書用藥占2.3%，產(chǎn)科醫(yī)師由于涉及妊娠期和哺乳期用藥，處方行為需更謹(jǐn)慎。

雖然38項(xiàng)門診超說(shuō)明書用藥處方均有國(guó)內(nèi)外指南、國(guó)內(nèi)專家共識(shí)或文獻(xiàn)報(bào)道等不同級(jí)別的證據(jù)支持，但僅有9項(xiàng)（23.7%）超說(shuō)明書用藥被MICROMEDEX的Thomson分級(jí)系統(tǒng)收錄。該分級(jí)系統(tǒng)是用于評(píng)價(jià)藥物用法循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的常用工具，也是美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)公司決定“說(shuō)明書之外的用法”是否報(bào)銷的重要依據(jù)[3]。我院超說(shuō)明書用藥被MICROMEDEX收錄的比例并不高。

3.2 超說(shuō)明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)性及相關(guān)對(duì)策

超說(shuō)明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于按說(shuō)明書用藥，會(huì)引發(fā)藥品安全性、有效性、醫(yī)療責(zé)任和倫理學(xué)等一系列問(wèn)題。我國(guó)目前尚無(wú)相關(guān)法律法規(guī)明確對(duì)“超說(shuō)明書用藥”這一行為進(jìn)行規(guī)定，且《侵權(quán)責(zé)任法》《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》和《藥品管理法》中涉及的相關(guān)條款原則上都不支持超說(shuō)明書用藥[1]，醫(yī)務(wù)人員在進(jìn)行超說(shuō)明用藥時(shí)存在一定的法律風(fēng)險(xiǎn)。

為規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)的超說(shuō)明書用藥，保障患者和醫(yī)務(wù)工作者的合法權(quán)益，規(guī)避醫(yī)務(wù)人員法律風(fēng)險(xiǎn)，中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專業(yè)委員會(huì)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理學(xué)組于2015年發(fā)布了《超說(shuō)明書用藥專家共識(shí)》[1]（以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》）?！豆沧R(shí)》中明確提到，超說(shuō)明書用藥應(yīng)滿足5個(gè)條件：（1）在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無(wú)合理的可替代藥品；（2）用藥目的不是試驗(yàn)研究；（3）有合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù)；（4）經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；（5）保護(hù)患者的知情權(quán)。而我院臨床超說(shuō)明書用藥中能滿足前3項(xiàng)條件，但缺乏在醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)及倫理委員會(huì)進(jìn)行備案登記及認(rèn)定的環(huán)節(jié)，且在實(shí)際臨床診療過(guò)程中雖對(duì)患者進(jìn)行了口頭的風(fēng)險(xiǎn)和獲益告知，但缺失相關(guān)的知情同意書的簽署，故我院醫(yī)務(wù)人員在超說(shuō)明書用藥中存在法律風(fēng)險(xiǎn)。

依據(jù)《共識(shí)》的要求，我院需建立切實(shí)可行的超說(shuō)明書用藥管理制度，臨床科室需向藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)和倫理委員會(huì)提交超說(shuō)明書用藥申請(qǐng)，提供相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)提交超說(shuō)明書用藥后可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)并建立應(yīng)急預(yù)案，確保患者用藥安全；需保護(hù)患者的知情權(quán)并尊重患者的自主決定權(quán)，向患者或家屬告知用藥理由、治療方案、預(yù)期效果以及可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，征得患者或其家屬的簽字同意后方可使用。藥學(xué)部門需定期對(duì)超說(shuō)明書用藥開展臨床用藥監(jiān)測(cè)、評(píng)價(jià)和超常預(yù)警工作，對(duì)超說(shuō)明書用藥的藥品品種進(jìn)行有效性和安全性評(píng)估，及時(shí)終止不安全、不合理的用法，以保障患者用藥安全，降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。

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（編輯：晏 妮）

Investigation and Analysis of Off-label Drug Use in Outpatient Department of Obstetrics and Gynecology Hospital

WANG Xianli，JIN Jing，WANG Mengmeng，YANG Zhenyu（Dept.of Pharmacy，Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to Fudan University，Shanghai 200090，China）

OBJECTIVE：To provide reference for standardizing off-label drug use and guaranteeing clinical rational use of drugs.METHODS：2 400 prescriptions were collected from outpatient department of our hospital during Jan.-Mar.2016 at regular interval，and then divided into super-indication drug use，out-of-dose drug use，out-of-administration route drug use and out-of-group drug use.The out-of-label drug use were analyzed by reseaching package inserts，domestic and foreign guideline，domestic and foreign literature，MICROMEDEX Health Care Series database.RESULTS：There were 219（9.1%）prescriptions of off-label drug use，involving 12 drug types and 38 items of off-label drug use.In mainly manifested as out-of-indication drug use（219 prescriptions，100%），out-of-group drug use（4 prescriptions，1.8%）.All off-label drug use were supported by evidence，among which 9 items（23.7%）of off-label drug use were included in MICROMEDEX.Of all the related off-label drugs，Estradiol valerate tabletes（22.8%），Metformin hydrochloride tablets（17.4%）and Ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets（12.3%）were the most common.CONCLUSIONS：All off-label drug use are supported by evidences in outpatient department of our hospital.There are difference in the quality of those evidence.If off-label drug use is necessary in the clinic，it is suggested to fully weigh the advantages and disadvantages and establish related clinical management system and procedure to avoid medical risks and guarantee the safety of drug use.

Obstetrics and gynecology department；Prescription；Off-label drug use

R969.3

A

1001-0408（2017）11-1466-05

2016-08-16

2016-12-16）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.08

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：021-33189900-6575。E-mail：xianliwhappy@163.com