程 斌，楊國濃，鄭小衛(wèi)（1.浙江省腫瘤醫(yī)院外聯(lián)辦，杭州 3100；.浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，杭州 3100）

我院癌痛住院患者阿片類鎮(zhèn)痛藥使用動態(tài)分析Δ

程 斌1，2＊，楊國濃2，鄭小衛(wèi)2（1.浙江省腫瘤醫(yī)院外聯(lián)辦，杭州 310022；2.浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，杭州 310022）

目的：為促進我院癌痛麻醉藥品的合理使用提供參考。方法：對我院2012年第二季度至2015年第二季度麻醉藥品使用情況進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：我院2012年第二季度至2015年第二季度使用的麻醉藥品共涉及12個品規(guī)、4種劑型，使用總量大體呈增加趨勢，其中鹽酸羥考酮緩釋片為我院使用量最大和增長最快的麻醉藥品。手術(shù)麻醉藥品用量比較穩(wěn)定，口服制劑使用總量明顯增加，特別是嗎啡片劑用量大幅度增加。結(jié)論：我院麻醉藥品應(yīng)用基本趨于合理，首選口服的原則逐漸深入實行，癌痛治療趨于規(guī)范化。

麻醉藥品；動態(tài)分析；癌痛

疼痛是指由組織損傷或潛在的組織損傷引起的不愉快的感覺和情感體驗[1]。麻醉藥品是臨床上必不可少的強效鎮(zhèn)痛藥，在晚期癌痛治療中有著不可替代的作用，但是此類藥品具有成癮性，必須加強監(jiān)管。目前，麻醉藥品的使用仍然不夠規(guī)范，注射劑、貼劑不合理使用問題廣泛存在。癌痛規(guī)范化治療示范病房對藥劑科的要求規(guī)定應(yīng)定期對癌痛治療藥物使用情況進行動態(tài)分析，為臨床合理用藥提供指導(dǎo)。但是，如何進行動態(tài)分析，怎樣通過動態(tài)分析來促進麻醉藥品的合理使用目前尚沒有文獻報道。本文對我院2012年第二季度至2015年第二季度麻醉藥品的應(yīng)用情況進行動態(tài)監(jiān)測，旨在促進麻醉藥品的合理應(yīng)用，為臨床藥師提供癌痛麻醉藥品動態(tài)分析的可參考模式。

1 資料與方法

從我院藥品綜合管理系統(tǒng)提取2012年第二季度至2015年第二季度癌痛麻醉藥品使用數(shù)據(jù)（剔除術(shù)后麻醉科使用的麻醉藥品），其中包括藥品名稱、規(guī)格、劑型、用量等信息，對用藥情況進行統(tǒng)計。考慮到各種緩控釋制劑的劑量不同，從數(shù)量看并不能反映全院的整體用藥情況，所以需要把全部緩控釋制劑換算以嗎啡片10 mg的等效劑量后進行分析。按照2010版《成人癌痛臨床實踐指南（中國版）》[2]，將緩控釋制劑換算為嗎啡片劑量，具體見表1。

2 結(jié)果

2.1 我院麻醉藥品總體使用情況

表1 我院緩控釋制劑和嗎啡片之間換算比Tab 1 Conversion ratio between controlled-release tablets and Morphine tablets in our hospital

我院2012年第二季度至2015年第二季度使用的麻醉藥品共涉及12個品規(guī)、4種劑型，使用總量大體呈增加趨勢。其中，鹽酸羥考酮緩釋片為我院使用量最大和增長最快的麻醉藥品。因為鹽酸羥考酮緩釋片為口服緩釋劑型，含有38%的速釋成分，可以用于麻醉滴定，且在治療內(nèi)臟痛和神經(jīng)病理疼痛上優(yōu)于其他緩釋劑型，因此我院醫(yī)師比較傾向于使用鹽酸羥考酮緩釋片。2012年第二季度嗎啡片和嗎啡注射液用量分別只有490片和99支，創(chuàng)建癌癥疼痛示范病房后，我院嗎啡片和嗎啡注射液的用量呈逐年增加趨勢，2015年第二季度嗎啡片和嗎啡注射液用量增至2 584片和439支。根據(jù)《成人癌痛臨床實踐指南》[2]，嗎啡注射液和嗎啡片主要用于初始劑量滴定和爆發(fā)痛的治療，可見當(dāng)時醫(yī)師對使用麻醉藥品治療癌痛需要劑量滴定和治療期間需要處理爆發(fā)痛的觀念還比較薄弱。我院2012年第二季度至2015年第二季度麻醉藥品使用量見表2。

表2 我院2012年第二季度至2015年第二季度麻醉藥品使用量（片、貼或支）Tab 2 The amount of narcotic drugs in our hospital during second quarter of 2012 to second quarter of 2015（tablet，patch or injection）

我院緩控釋制劑的麻醉藥品用量3年間增長了約6倍，而我院住院的床位數(shù)沒有增加，可見2012年有很多癌痛患者沒有得到足量的阿片類藥物治療；從2012年第二季度的數(shù)據(jù)可以看到，當(dāng)時癌痛患者基本上還是采用了芬太尼貼劑進行止痛，這不符合世界衛(wèi)生組織（WHO）“三階梯止痛”首選口服給藥的原則。我院2012年第二季度至2015年第二季度口服緩控釋制劑和貼劑使用情況見表3。

表3 我院2012年第二季度至2015年第二季度口服緩控釋制劑和貼劑使用情況Tab 3 The utilization of oral controlled-release preparation and patch in our hospital during second quarter of 2012 to second quarter of 2015

2.2 促進麻醉藥品合理使用的措施

2.2.1 動態(tài)分析結(jié)合專項點評表 麻醉藥品動態(tài)分析從麻醉藥品的使用量入手，從宏觀上分析麻醉藥品結(jié)構(gòu)分布上的合理性，對可能存在的不合理現(xiàn)象中更準(zhǔn)確的用藥信息，需要和麻醉藥品專項點評結(jié)合起來。通過點評，確定臨床癌痛病歷存在的不合理用藥，以彌補麻醉藥品動態(tài)分析的不足，并把檢查的問題反饋給醫(yī)務(wù)科、臨床科室主任及相關(guān)醫(yī)師，督促臨床規(guī)范化用藥。醫(yī)務(wù)科同時把癌痛病歷點評結(jié)果納入醫(yī)院病歷檢查質(zhì)量考核體系，與醫(yī)務(wù)人員的收入直接掛鉤，以便持續(xù)改進。

2.2.2 動態(tài)分析結(jié)合培訓(xùn)教育 從我院癌痛專項點評的數(shù)據(jù)看，在示范病房住院的患者基本能得到規(guī)范的治療（診療規(guī)范率在95%以上），而在非示范病房住院的患者治療還是遠遠不夠規(guī)范的（診療規(guī)范率不足20%），還有很多醫(yī)師不了解什么是規(guī)范化治療、怎樣才能規(guī)范化治療。

臨床藥師定期在全院范圍內(nèi)開展相應(yīng)的培訓(xùn)教育，進行全院癌痛規(guī)范化治療、麻醉藥品的管理與合理使用、麻醉藥品不良反應(yīng)的處理等藥學(xué)培訓(xùn)。在科室層面，臨床藥師定期到科室對醫(yī)師、護士開展學(xué)術(shù)講座和科會，對科室存在問題進行針對性的培訓(xùn)和糾正，促進癌痛的規(guī)范診療。同時臨床藥師參與癌痛患者的用藥教育，消除患者的用藥顧慮，提高依從性，減輕護士的負(fù)擔(dān)，促進癌痛治療規(guī)范化。

3 討論

3.1 緩控釋麻醉藥品使用問題分析

緩控釋制劑有止痛時間長、成癮性低、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，是慢性癌痛患者長期治療的首選劑型。我院緩控釋制劑整體用量較大，并總體呈增加的趨勢（見表3）。我院緩控釋制劑有口服制劑和貼劑兩大類，根據(jù)WHO“三階梯止痛”原則和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）癌痛治療指南，應(yīng)首選口服制劑。

2012年第二季度，我院緩控釋制劑口服制劑與貼劑數(shù)量比為0.6，貼劑為緩控釋制劑中的主要使用劑型，不符合首選口服的原則。對我院貼劑用量大的原因展開調(diào)查，點評了全院368份使用芬太尼透皮貼劑的病歷，發(fā)現(xiàn)芬太尼透皮貼劑在我院主要用于口服緩釋制劑后發(fā)生不能耐受的不良反應(yīng)的患者、術(shù)后短期禁食不能口服藥物的患者、阿片類耐受的患者，以及無理由首選貼劑的患者。其中，無理由首選貼劑為不合理使用，因不能耐受口服制劑不良反應(yīng)或阿片類藥物耐受的患者使用貼劑的為合理使用。此外，還有少數(shù)特殊患者，如腫瘤腦轉(zhuǎn)移、影響認(rèn)知功能、拒絕服用止痛藥的患者，服藥依從性較差，時有漏服口服阿片類導(dǎo)致疼痛控制不佳的患者。以上2類人群雖然不在使用貼劑的推薦人群內(nèi)，但結(jié)合患者實際情況，使用貼劑也是合理的。

對于術(shù)后短期禁食患者使用芬太尼透皮貼是否合理目前還存在爭議，國內(nèi)有文獻報道對芬太尼透皮貼劑術(shù)后止痛效果給予了肯定[3]，但是說明書明確指出芬太尼透皮貼劑不應(yīng)用于急性或手術(shù)后疼痛的治療，因為在這種情況下沒有機會在短期內(nèi)逐漸增加用量，并可能會導(dǎo)致嚴(yán)重或威脅生命的肺通氣不足。芬太尼為μ受體激動藥，其效力為嗎啡的100倍，由于其脂溶性高，很容易進入中樞，過量時易致死亡。術(shù)后患者很多存在發(fā)熱情況，這會導(dǎo)致芬太尼釋放增加，有呼吸抑制危險。特別是胸外科手術(shù)靠近膈肌，患者術(shù)后呼吸功能本來就較差，用芬太尼透皮貼劑可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果。鑒于芬太尼透皮貼劑過量死亡不斷被報道，美國食品與藥物管理局（FDA）發(fā)出以下警告：芬太尼透皮貼劑只能用于對阿片類藥物耐受、有慢性疼痛及其他止痛藥不起作用的患者，不適于突然發(fā)作、偶爾發(fā)作或輕度疼痛的患者，也不適于術(shù)后止痛。

基于前述理由，臨床藥師對不合理使用芬太尼透皮貼劑的科室提出以下建議：（1）術(shù)后禁食患者可采用注射劑型止痛藥，如注射用帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯注射液、曲馬多注射液、地佐辛注射液、噴他佐辛注射液和布桂嗪注射液等。（2）不能口服又拒絕注射的患者可考慮直腸黏膜給藥，如嗎啡栓劑、吲哚美辛栓。（3）如一定要用使用芬太尼透皮貼劑，應(yīng)注意加強監(jiān)測，特別是對伴發(fā)熱患者，需警惕呼吸抑制，及時處理相關(guān)不良反應(yīng)。

采取相關(guān)對策后，到2012年第三季度，口服制劑與貼劑數(shù)量比從第二季度的0.6上升至1.3，第四季度上升至2.9。目前我院緩控釋制劑口服制劑與貼劑數(shù)量比基本維持在4左右，也就意味著80%左右的癌痛患者選擇口服給藥治療，符合WHO“三階梯止痛”原則，貼劑使用逐漸趨于合理。

3.2 哌替啶注射液大量使用問題分析

哌替啶是人工合成的阿片受體激動劑，其鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/8～1/10，作用時間維持2～4 h左右。哌替啶的代謝產(chǎn)物去甲哌替啶具有中樞神經(jīng)毒性作用，且半衰期較長、易蓄積、長期使用后可產(chǎn)生戰(zhàn)栗、震顫、抽搐、肌痙攣、癲癇大發(fā)作等神經(jīng)毒性癥狀，且不能被納洛酮拮抗。另外，哌替啶的正性頻率負(fù)性肌力作用可影響心臟功能，長期注射哌替啶還容易造成靜脈炎。鑒于哌替啶的以上缺陷，WHO提出：哌替啶不適于中重度慢性疼痛患者的治療。我院哌替啶主要用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，用量較少，維持在每季度20支左右，但2014年第二季度哌替啶用量突增至132支。

對此問題進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有有108支為同一患者使用。該患者為結(jié)腸癌術(shù)后肋骨、肝臟、脾臟、腎臟、膽囊、腹壁等多處轉(zhuǎn)移，先后接受了11次手術(shù)。該患者既往在外院長期使用哌替啶止痛，每日大約需要使用3支。在我院期間每日以鹽酸羥考酮緩釋片30 mg，q12 h止痛的同時仍需要使用3支哌替啶注射液；后調(diào)整鹽酸羥考酮緩釋片劑量為50 mg，q12 h的同時仍需要使用1～3支哌替啶注射液。癌痛臨床藥師會診后，發(fā)現(xiàn)該患者經(jīng)過11次手術(shù)，大腸和小腸都已經(jīng)大部分被切除，屬短腸綜合征，口服鹽酸羥考酮緩釋片并不能有效吸收。所以建議使用芬太尼透皮貼劑，然后逐漸停用哌替啶注射液。經(jīng)過與患者的反復(fù)溝通，將哌替啶注射液慢慢減量，最終調(diào)整到芬太尼透皮貼劑16.8 mg，q72 h的劑量，患者癌痛控制良好。

3.3 芬太尼透皮貼劑非常規(guī)使用問題分析

在檢查中發(fā)現(xiàn)，臨床上有將芬太尼透皮貼劑剪成半張使用的情況。我院芬太尼透皮貼廠家為比利時楊森制藥公司，商品名：多瑞吉，說明書指出不能將本品貼劑切割或以任何其他方式損壞。對于口服禁忌或不能耐受口服緩釋制劑不良反應(yīng)的慢性癌痛患者，例如經(jīng)劑量換算后為2.1 mg芬太尼透皮貼的患者，應(yīng)如何處理？剪開使用是否合理？

芬太尼透皮貼于1991年上市，上市之初為儲庫型，是一個充填封閉型給藥系統(tǒng)，將芬太尼儲存在背襯膜和控釋膜之間。近年來，隨著透皮技術(shù)的改進，多瑞吉已由最初的儲庫型更新為骨架擴散型[4]。骨架擴散型和儲庫型的不同之處在于骨架型將芬太尼分散、溶解在聚丙烯酸鹽黏膠層內(nèi)[5]，因此劑量的分割對芬太尼的影響較小?，F(xiàn)行說明書并未對此進行更新。因此，對由于特殊情況確實需要對芬太尼透皮貼劑分劑量使用的患者，不列入不合理使用，但醫(yī)師需要在麻醉處方上簽名。

3.4 硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸羥考酮緩釋片非常規(guī)使用問題分析

在檢查中發(fā)現(xiàn)，有少數(shù)患者將硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸羥考酮緩釋片q8 h使用。這類患者通常有劑量末疼痛，在服藥8 h后出現(xiàn)規(guī)律性疼痛，因此自行將藥物提前服用。根據(jù)說明書用法，硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸羥考酮緩釋片應(yīng)q12 h使用，q8 h使用不符合藥物說明書。但是2014版NCCN癌痛指南對于劑量末疼痛的處理中提到可以增加劑量或縮短給藥間隔時間。因此，對于劑量末疼痛患者建議臨床先按增加劑量處理，如增加劑量仍不能良好控制疼痛的患者，縮短給藥間隔時間也是可行的方案，不列入不合理使用范圍。

另有個別患者采用硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸羥考酮緩釋片塞肛。硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸羥考酮緩釋片均為口服緩釋片劑，不推薦采用其他給藥途徑，因為藥物的釋放和吸收難以保證。不能口服的患者可選用芬太尼透皮貼劑。對于不能通過口服或透皮途徑充分鎮(zhèn)痛的患者，可采用皮下或靜脈給藥途徑，直腸給藥應(yīng)作為次選[6]。塞肛的用法操作不當(dāng)時可損傷直腸黏膜，引起局部感染，因此對于免疫力低下的兒童和老年患者不推薦這一給藥途徑。對不能口服、沒有貼劑、患者又拒絕注射給藥的情況下，可使用嗎啡栓塞肛。

3.5 嗎啡注射液肌內(nèi)注射問題分析

嗎啡注射液說明書用法用量下僅有皮下注射、靜脈注射、硬膜外注射的用法。但其藥動學(xué)項下提到：本品皮下和肌內(nèi)注射吸收迅速；肌內(nèi)注射1～5 min起效，30～60 min達峰值，作用維持2～7 h[7]。嗎啡肌內(nèi)注射雖然吸收快而完全，但吸收率是不穩(wěn)定的。注射部位、組織灌流、注射部位pH等均會影響肌內(nèi)注射吸收率[8]，不同部位起效不同，難以評估；其次，因為反復(fù)在同一部位注射會形成局部硬結(jié)等不良反應(yīng)，不能在同一部位反復(fù)使用。因此，肌內(nèi)注射不是常規(guī)推薦的途徑。

皮下注射是嗎啡注射液的首選推薦給藥途徑，當(dāng)患者存在皮下給藥禁忌證，如外周水腫、凝血功能障礙、末梢循環(huán)差以及需要注射的溶劑較大（超過2 mL）時，應(yīng)考慮靜脈給藥[6]。但靜脈給藥使用和維護條件較高，感染的風(fēng)險也高，因此只適于住院的、需要快速控制疼痛的患者，不適于門診及居家患者，也不適合長期使用[9]。另外，靜脈注射可快速達到峰濃度（5～20 min），容易產(chǎn)生欣快感，使用劑量過量易發(fā)生呼吸抑制等不良反應(yīng)。因此，建議使用嗎啡注射液靜脈給藥時，應(yīng)充分評估患者的狀況，嚴(yán)格按照NCCN癌痛指南使用。

4 結(jié)語

麻醉藥品動態(tài)分析從麻醉藥品的使用量入手，從宏觀上分析麻醉藥品結(jié)構(gòu)分布上的合理性，并對可能存在不合理使用的用量用法異常情況展開有針對性的調(diào)查分析。對相關(guān)不合理使用采取一定措施進行干預(yù)，在一定程度上促進了麻醉藥品的合理使用，在實際工作中值得推廣。但是，動態(tài)分析存在一定的局限性：一是滯后性，如有短腸綜合征的患者使用哌替啶1個多月后藥師才發(fā)現(xiàn)，患者已經(jīng)有成癮癥狀；二是宏觀性：動態(tài)分析只能從宏觀藥物用量的變化推測臨床用藥的不合理性，具體是否確實存在不合理還需要結(jié)合病歷和麻醉醫(yī)囑，以更準(zhǔn)確地反映問題。

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Dynamic Analysis of the Utilization of Opioid Analgesics in Cancer Pain Inpatients of Our Hospital

CHENG Bin1，2，YANG Guonong2，ZHENG Xiaowei2（1.Outreach Office，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou 310022，China；2.Dept.of Pharmacy，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou 310022，China）

OBJECTIVE：To provide reference for rational use of cancer pain narcotic drugs in our hospital.METHODS：The amount of narcotic drugs in our hospital was analyzed statistically during second quarter of 2012 to second quarter of 2015.RESULTS：12 specifications and 4 dosage forms of narcotic drugs were involved in our hospital during second quarter of 2012 to second quarter of 2015.Total amount of narcotic drugs was in an increasing tendency.Oxycodone hydrochloride sustained-release tab-let was the largest quantity of narcotic drug used and grew fastest.The amount of surgical drugs kept stable，while total amount of oral preparation increased significantly，in particular，a significant increase in Morphine tablets.CONCLUSIONS：The application of narcotic drugs in our hospital is basically reasonable.The preferred oral principle has been implemented，and treatment of cancer pain is more standardized.

Narcotic drugs；Dynamic analysis；Cancer pain

R971+.2；R969.3

A

1001-0408（2017）11-1462-05

2016-09-21

2016-12-22）

（編輯：晏 妮）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（No.2016ZHB001）

＊副主任藥師。研究方向：腫瘤藥學(xué)、醫(yī)院藥學(xué)。電話：0571-88122120。E-mail：bbbuben@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.07