高郁森，賀惠瓊，門立立，童小蘭

(廣東省惠州市第二婦幼保健院生殖中心，廣東 惠州516001)

內(nèi)分泌失調(diào)性不孕癥的藥物聯(lián)合治療分析

高郁森，賀惠瓊，門立立，童小蘭

(廣東省惠州市第二婦幼保健院生殖中心，廣東 惠州516001)

目的 探討人絕經(jīng)促性腺激素、克羅米芬聯(lián)合絨毛膜促性腺激素治療內(nèi)分泌失調(diào)性不孕的臨床療效。方法 回顧性選取2015年7月至2016年11月在廣東省惠州市第二婦幼保健院生殖中心診斷并治療的內(nèi)分泌失調(diào)性不孕患者122例，按隨機(jī)數(shù)字表法分組，對(duì)照組61例予以常規(guī)治療，研究組61例予以聯(lián)合用藥(克羅米芬、絨毛膜促性腺激素及人絕經(jīng)性腺激素)治療，治療前后采血測(cè)定血清性激素水平，彩超檢測(cè)子宮內(nèi)膜厚度及子宮血流動(dòng)力學(xué)變化，同時(shí)對(duì)比臨床療效及妊娠率、排卵率狀況。結(jié)果 研究組患者的排卵率為83.61%(51/61)，對(duì)照組患者的排卵率為65.57%(40/61)，研究組顯著高于對(duì)照組(χ2=5.233，P<0.05)。研究組患者的生化妊娠率、臨床妊娠率分別為32.79%、19.67%，對(duì)照組分別為14.75%、6.56%，研究組顯著高于對(duì)照組(χ2值分別為5.473、4.604，均P<0.05)。研究組排卵日子宮內(nèi)膜厚度、子宮動(dòng)脈收縮期峰值血流速度(PSV)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)均顯著高于對(duì)照組(t值分別為5.745、4.792、2.130，均P<0.05)，而子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)(RI)顯著低于對(duì)照組(t=3.124，P<0.05)。兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，對(duì)照組在治療早期出現(xiàn)頭暈、惡心和食欲下降5例，研究組2例患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，2例胃腸道反應(yīng)，停藥后恢復(fù)正常，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.120，P>0.05)。結(jié)論 聯(lián)合用藥在內(nèi)分泌失調(diào)性不孕癥治療中有顯著性治療價(jià)值，療效確切，安全性較好。

人絕經(jīng)促性腺激素；克羅米芬；絨毛膜促性腺激素；內(nèi)分泌失調(diào)；不孕癥

導(dǎo)致女性不孕癥的重要因素之一為內(nèi)分泌失調(diào)，據(jù)報(bào)道內(nèi)分泌失調(diào)性不孕癥的發(fā)病率為不孕癥患者的20%～40%左右[1]。對(duì)于大多數(shù)女性來(lái)說(shuō)，不僅會(huì)影響到家庭生活，還給廣大女性患者帶來(lái)了較大的生理和心理困擾[2-3]。因此，及時(shí)采取有效措施治療內(nèi)分泌失調(diào)性不孕癥可以提高女性妊娠率。目前臨床采用藥物誘導(dǎo)排卵是治療內(nèi)分泌失調(diào)性不孕癥的主要治療方法，臨床上多采用克羅米芬、絨毛膜促性腺激素、人絕經(jīng)性腺激素三種藥物聯(lián)合治療，具有較高的應(yīng)用前景[4]。為探討采用聯(lián)合用藥治療內(nèi)分泌失調(diào)性不孕癥的臨床價(jià)值，本次研究探討人絕經(jīng)促性腺激素、克羅米芬聯(lián)合絨毛膜促性腺激素治療內(nèi)分泌失調(diào)性不孕的臨床研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2015年7月至2016年11月來(lái)廣東省惠州市第二婦幼保健院生殖中心診斷并治療的內(nèi)分泌失調(diào)性不孕癥患者122例，入選標(biāo)準(zhǔn)：①基礎(chǔ)體溫測(cè)定黃體期≤10d；②超聲監(jiān)測(cè)無(wú)明顯排卵征象或小卵泡(直徑≤16mm)排卵；③基礎(chǔ)性激素測(cè)定評(píng)估卵巢功能。所有患者子宮形態(tài)無(wú)異常，輸卵管正常通暢，孕激素試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性，經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除因男性因素等其他因素導(dǎo)致的不孕患者；②排除存在子宮形態(tài)異常患者；③排除孕激素試驗(yàn)呈陰性的患者；④排除多囊卵巢綜合征患者；⑤排除精神障礙不能正常交流患者；⑥排除存在心、肝、腎等器質(zhì)性或免疫系統(tǒng)病變患者。對(duì)所有患者的資料進(jìn)行回顧性分析。

1.2性激素測(cè)定

所有患者在治療前于月經(jīng)第2～4天(閉經(jīng)患者撤退性出血第2～4天)抽血查性激素，包括血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成激素(Luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、睪酮(testosterone，T)、催乳激素(prolactin，PRL)。

1.3促排卵方法

1.3.1對(duì)照組

共61例，予以常規(guī)促排卵治療，在月經(jīng)開始后第3天口服氯米芬，50mg/d，1次/d，連續(xù)治療5d。于月經(jīng)來(lái)潮第9～10d開始監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜發(fā)育情況，并觀察患者宮頸黏液狀況。若B超檢查，發(fā)現(xiàn)至少1個(gè)卵泡平均直徑≥18mm，一次性注射絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)10 000IU誘導(dǎo)卵泡，并囑患者在注射后的2d內(nèi)同房。

1.3.2研究組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用人絕經(jīng)促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)，于月經(jīng)開始后第3天肌肉注射HMG 150IU，隔日1次，于月經(jīng)來(lái)潮第9～10天開始監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜發(fā)育情況，并觀察患者宮頸黏液狀況。若B超檢查卵泡直徑>16mm/內(nèi)膜厚度>9mm時(shí)停用HMG，至少1個(gè)卵泡平均直徑≥18mm，一次性注射hCG 10 000IU誘導(dǎo)卵泡，并囑患者在注射后的2d內(nèi)同房。

1.4 B超檢測(cè)

由專業(yè)人員于月經(jīng)來(lái)潮第9～10天開始監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜發(fā)育情況，儀器使用美國(guó)GE公司陰道彩色多普勒超聲儀，子宮內(nèi)膜厚度：選取縱斷凍結(jié)聲像，自一側(cè)子宮內(nèi)膜強(qiáng)回聲與聲暈交界至另一側(cè)子宮內(nèi)膜強(qiáng)回聲與聲暈交界，即雙層子宮內(nèi)膜厚度，血流動(dòng)力學(xué)包括子宮動(dòng)脈收縮期峰值血流速度(peak systolic blood flow velocity，PSV)、搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)和阻力指數(shù)(drag index，RI)。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1排卵情況

判斷依據(jù)：①基礎(chǔ)體溫為雙相型；②B超提示至少有1個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡成熟并排掉，B超發(fā)現(xiàn)卵泡消失或明顯變小，卵泡壁塌陷，形態(tài)不規(guī)則，壁厚，卵泡內(nèi)出現(xiàn)密度較高光點(diǎn)，邊緣不連續(xù)或呈鋸齒狀，出現(xiàn)盆腔積液。

1.5.2妊娠情況

生化妊娠：空腹靜脈血檢測(cè)β-hCG≥5.1mIU/mL，臨床妊娠：經(jīng)B超檢查可見宮腔內(nèi)有孕囊、胚芽或胎心搏動(dòng)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2結(jié)果

2.1兩組患者基本資料比較

兩組患者的年齡、不孕癥年限、孕次、產(chǎn)次、各項(xiàng)性激素檢測(cè)、治療前月經(jīng)結(jié)束后的2～3d子宮內(nèi)膜厚度、子宮動(dòng)脈各項(xiàng)血流指數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

項(xiàng)目對(duì)照組(n=61)研究組(n=61)tP年齡(歲)27.67±3.5827.83±3.621.032>0.05不孕癥年限(年)2.36±0.972.54±1.030.961>0.05孕次1.26±0.751.34±0.980.874>0.05產(chǎn)次0.79±0.430.85±0.540.450>0.05FSH(mIU/mL)7.24±2.018.21±1.970.991>0.05LH(mIU/mL)16.27±5.5815.32±5.520.564>0.05PRL(μg/L)14.34±2.6416.28±2.801.101>0.05E2(pmol/L)262.17±18.42259.89±18.500.234>0.05T(nmol/L)2.34±0.452.32±0.470.444>0.05子宮內(nèi)膜厚度(mm)5.73±0.565.81±0.490.775>0.05子宮動(dòng)脈血流 PSV(cm/s)29.36±3.2428.98±3.310.433>0.05 PI2.65±0.422.64±0.400.321>0.05 RI0.88±0.040.87±0.040.289>0.05

2.2兩組患者排卵率比較

研究組患者的排卵率為65.57%(40/61)，對(duì)照組患者的排卵率為83.61%(51/61)，研究組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表 2 兩組患者排卵率比較[n(%)]

Table 2 Comparison of ovulation rate between two groups[n(%)]

2.3兩組患者妊娠率比較

研究組患者的生化妊娠率、臨床妊娠率分別為32.79%、19.67%，對(duì)照組分別為14.75%、6.56%，研究組顯著高于對(duì)照組(均P<0.05)，見表3。

表 3 兩組患者妊娠率比較[n(%)]

Table 3 Comparison of pregnancy rate between two groups[n(%)]

2.4兩組患者排卵日子宮內(nèi)膜及子宮動(dòng)脈血流情況比較

研究組排卵日子宮內(nèi)膜厚度、子宮動(dòng)脈PSV、PI均顯著高于對(duì)照組(均P<0.05)，而子宮動(dòng)脈RI顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

項(xiàng)目對(duì)照組(n=40)研究組(n=51)tP內(nèi)膜厚度(mm)6.35±0.638.24±0.865.745<0.05子宮動(dòng)脈血流 PSV(cm/s)32.61±4.1936.25±4.474.792<0.05 PI2.31±0.312.89±0.272.130<0.05 RI0.86±0.030.76±0.023.124<0.05

2.5兩組患者安全性分析

兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，對(duì)照組促排卵期間無(wú)明顯不適主訴，治療早期出現(xiàn)頭暈、惡心和食欲下降5例；研究組2例患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，2例胃腸道反應(yīng)，停藥后恢復(fù)正常，經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后癥狀消失，對(duì)研究未產(chǎn)生任何影響，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.120，P>0.05)。

3討論

3.1女性內(nèi)分泌失調(diào)與不孕癥

導(dǎo)致女性不孕癥的影響因素極多，其中內(nèi)分泌失調(diào)是女性不孕癥的重要原因之一，近些年來(lái)其發(fā)生率也呈逐漸升高趨勢(shì)。隨著科技進(jìn)步和人類文化素質(zhì)的提高，人們對(duì)內(nèi)分泌失調(diào)有了更深入的認(rèn)識(shí)，使得內(nèi)分泌失調(diào)患者就診率增加。內(nèi)分泌系統(tǒng)通過(guò)分泌多種激素來(lái)維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定及各項(xiàng)生理功能平衡，這種穩(wěn)定一旦被打破，會(huì)引起各種不適癥狀，在女性身上表現(xiàn)尤其明顯[5]。如何采取及時(shí)、有效的治療措施成為醫(yī)務(wù)人員需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題?，F(xiàn)階段藥物治療是內(nèi)分泌失調(diào)性不孕癥的主要方法，可以誘發(fā)機(jī)體排卵。

3.2女性內(nèi)分泌失調(diào)性不孕癥促排卵治療

目前克羅米芬是臨床促進(jìn)排卵藥物中最有效、最常用的藥物，可應(yīng)用于不孕癥，臨床有效率達(dá)到40%左右[6]。小劑量時(shí)可誘發(fā)排卵；而人絕經(jīng)促性腺激素可以很好地刺激卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育，有效的促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟，促進(jìn)排卵，然而單獨(dú)使用劑量較大，且治療效果難以令人滿意。隨著研究的不斷深入，聯(lián)合用藥治療給內(nèi)分泌失調(diào)性不孕患者帶來(lái)了廣闊前景。hCG、氯米芬及HMG這些藥物在治療女性患者內(nèi)分泌失調(diào)性不孕有著非常顯著的效果，不同的藥物在進(jìn)行治療時(shí)所發(fā)揮的作用各不相同。

大量文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)合使用多種藥物對(duì)內(nèi)分泌失調(diào)性不孕癥患者進(jìn)行治療，可促進(jìn)治療效果得到顯著提高，值得臨床推廣應(yīng)用[7]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組患者的排卵率為65.57%，對(duì)照組患者的排卵率為83.61%，研究組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，且研究組患者的生化妊娠率、臨床妊娠率分別為32.79%、19.67%，對(duì)照組分別為14.75%、6.56%，研究組顯著高于對(duì)照組(均P<0.05)，充分說(shuō)明了氯米芬、絨毛膜促性腺激素及人絕經(jīng)性腺激素聯(lián)合用藥的臨床有效性。

3.3促排卵治療對(duì)子宮內(nèi)膜及子宮動(dòng)脈血流的影響

子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜對(duì)囊胚的接受能力，是影響胚胎植入的重要因素之一。與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)因素包括內(nèi)膜厚度及子宮血流指數(shù)等，子宮內(nèi)膜解剖學(xué)參數(shù)和子宮血流灌注情況與內(nèi)膜容受性可能存在相關(guān)性。子宮內(nèi)膜的發(fā)育需要有良好的血流來(lái)提供營(yíng)養(yǎng)保障，據(jù)報(bào)道子宮內(nèi)膜厚度變化與子宮動(dòng)脈RI值呈負(fù)相關(guān)性，子宮動(dòng)脈RI值增高可能是不孕癥發(fā)病主要原因。Kasius等[8]的一篇Meta分析顯示子宮內(nèi)膜厚度≤7mm者臨床妊娠率與>7mm者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，研究組排卵日子宮內(nèi)膜厚度、子宮動(dòng)脈PSV、PI均顯著高于對(duì)照組(均P<0.05)，而子宮動(dòng)脈RI顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)，提示研究組促排卵方案增加子宮動(dòng)脈血流量，明顯降低子宮動(dòng)脈RI，增加血流灌注量，可能使子宮內(nèi)膜容受性升高，為受精卵著床創(chuàng)造良好的內(nèi)環(huán)境。

綜上所述，本次研究發(fā)現(xiàn)采用聯(lián)合用藥在內(nèi)分泌失調(diào)性不孕癥治療中有顯著性治療價(jià)值，療效確切，安全性較好，值得推廣。然而本次研究有限，關(guān)于聯(lián)合用藥在內(nèi)分泌失調(diào)性不孕癥治療中的應(yīng)用價(jià)值需要循證醫(yī)學(xué)來(lái)證實(shí)。

[1]楊杏娟,陳寶瓊.內(nèi)分泌失調(diào)性不孕癥采用聯(lián)合用藥治療的臨床價(jià)值探析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2015,12(21):42-44.

[2]王亞男,聞?chuàng)u姬.358例不孕癥患者心理因素的調(diào)查與研究[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2015,24(11):861-862,866.

[3]張海苗,張永愛.不孕癥婦女與健康孕婦焦慮抑郁的比較[J].中國(guó)婦幼健康研究,2013,24(4):509-510,519.

[4]Lansakara N,Wickramasinghe A R,Seneviratne H R. Feeling the blues of infertility in a South Asian context:pschological well being and associated factors among SriLankan women with primary infertility[J].Women Health,2011,51(4):383-399.

[5]丁紅霞.聯(lián)合用藥治療內(nèi)分泌失調(diào)性不孕癥的臨床分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2015,21(24):147-148.

[6]李紅欣,張松菲,任雪璞,等.克羅米芬聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素治療內(nèi)分泌失調(diào)性不孕癥的臨床效果觀察[J].臨床合理用藥雜志,2014,7(11A):78-79.

[7]秦紅,文艷敏.聯(lián)合用藥治療內(nèi)分泌失調(diào)性不孕癥的療效觀察[J].實(shí)用婦科內(nèi)分泌雜志:電子版,2016,3(1):77-78.

[8]Kasius A, Smit J G, Torrance H L,etal.Endometrial thickness and pregnancy rates after IVF: a systematic review and Meta-analysis[J].Hum Reprod Update,2014,20(4):530-541.

[專業(yè)責(zé)任編輯：呂淑蘭]

Combination medication therapy for endocrine disorders of infertility

GAO Yu-sen, HE Hui-qiong, MEN Li-li, TONG Xiao-lan

(ReproductiveCenter,HuizhouSecondMaternalandChildHealth-careHospitalofGuangdongProvince,GuangdongHuizhou516001,China)

Objective To explore the clinical effect of human menopausal gonadotropin (HMG) and clomiphene combined with human chorionic gonadotropin (hCG) on treatment of endocrine disorders of infertility. Methods Altogether 122 cases of endocrine disorders of infertility diagnosed and treated in Reproductive Center of Huizhou Second Maternal and Child Health-care Hospital of Guangdong Province were retrospectively selected and divided randomly into two groups with 61 cases in each group. Patients in control group received conventional therapy, while patients in experiment group received combination medication therapy (clomiphene, HCG combined with HMG). Levels of serum sex hormones in blood samples were measured and endometrial thickness and uterine hemodynamic changes were detected by color Doppler ultrasound before and after treatment. Clinical efficacy, pregnancy rate and ovulation rate were compared. Results Ovulation rate of patients in the experiment group was 83.61% (51/61), and that of patients in the control group was 65.57% (40/61). It was significantly higher in the experiment group than in the control group (χ2=5.233,P<0.05). Biochemical pregnancy rate and clinical pregnancy rate of patients in the experiment group were 32.79% and 19.67%, respectively, and those in the control group were 14.75% and 6.56%, respectively. Those was significantly higher in the experiment group than in the control group (χ2value was 5.473 and 4.604, respectively, bothP<0.05). Endometrial thickness on ovulation day, uterine artery peak systolic velocity (PSV), pulsatility index (PI) in the experiment group were significantly higher than those in the control group (tvalue was 5.745, 4.792 and 2.130, respectively, allP<0.05), but resistance index (RI) of uterine artery was significantly lower (t=3.124,P<0.05). No obvious adverse reactions occurred in either group. Dizziness, nausea and loss of appetite in early treatment appeared in five cases in the control group. Two patients in the experiment group had elevated alanine aminotransferase, and 2 cases had gastrointestinal reaction. All restored to normal after drug withdrawal. Incidence of adverse reactions between two groups had no significant difference (χ2=0.120,P>0.05). Conclusion Combination medication therapy has significant therapeutic value in endocrine disorders of infertility with exact curative effect and high safety.

human menopausal gonadotropin (HMG); clomiphene; human chorionic gonadotropin (HCG); endocrine disorder; infertility

2017-01-06

高郁森(1978-)，女，副主任醫(yī)師，博士研究生，主要從事婦女生殖遺傳的研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.03.032

R711

A

1673-5293(2017)03-0317-03