陳晶

【關鍵詞】支氣管哮喘；氣道平滑肌細胞

中圖分類號：R562.2+5文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.01.025

支氣管哮喘（bronchial asthma，簡稱哮喘）是一種嚴重危害小兒健康的常見病、多發(fā)病。哮喘曾經(jīng)一度被認為是免疫系統(tǒng)的紊亂，但現(xiàn)在越來越多地被認識到是一種氣道壁的疾病。氣道重塑在哮喘的病理發(fā)展過程中占據(jù)統(tǒng)治地位，這一觀點已經(jīng)為人們所接受?！皻獾乐厮堋痹扔糜诜从撤尾颗咛グl(fā)育時期結構的變化，這種變化屬于肺部正常的發(fā)育，其對肺臟功能的完善是不可或缺的。然而在哮喘，氣道重塑則是用于描述病理性的或者反常的氣道改變[1～2]。與氣道重塑有關的一些改變包括：氣道上皮杯狀細胞化生和增生，黏液分泌過多，細胞外基質增加，基底膜膠原沉積，氣道平滑肌細胞增生和肥大，以及黏膜下層血管的生成。支氣管哮喘氣道重塑過程涉及多種細胞和細胞因子，其中氣道平滑肌細胞（airway smooth muscle cell，ASM）尤為重要[3]。因此本文對支氣管哮喘氣道重塑與ASM的關系作一綜述。

1ASM對氣道基底膜和黏膜下層的影響

當哮喘氣道重塑第一次被報道時，其實它主要是被描述為基底膜增厚?；啄な菤獾郎掀は乱粚颖《钴S的纖維結構蛋白，哮喘狀態(tài)下其厚度可達正常的5倍[3]。在肺部出現(xiàn)的多種細胞都有可能導致基底膜的增厚，例如活化的肌成纖維細胞通過分泌Ⅰ型膠原蛋白、Ⅱ型膠原蛋白和纖連蛋白，導致基底膜增厚[4]。但增厚的基底膜更主要的與ASM相關。ASM也是細胞外基質組分的重要來源，用ASM和哮喘病人的血清一起孵育，可發(fā)現(xiàn)纖連蛋白、蛋白多糖等的產(chǎn)生增加[5]。此外，細胞外基質組分的變化及其隨之而來的基底膜增厚也依賴于ASM的活化[2]。來自于哮喘的ASM產(chǎn)生更多的結締組織生長因子（CTGF），這可導致基底膜的增厚[5]。沿著氣道壁往下，基底膜下層即為黏膜下層，黏膜下層包括結締組織和成纖維細胞。正常情況下，這一層幾乎沒有血管或者僅有很少數(shù)的一些微血管。但在哮喘病人的黏膜下層中，可觀察到密集的血管分布以及增加的嗜酸性粒細胞和肥大細胞。在哮喘患者中，這些肥大細胞的浸潤和相鄰的ASM活化密切相關[7]。相對于在別的區(qū)域出現(xiàn)的肥大細胞，與ASM接近的肥大細胞常表現(xiàn)出類胰蛋白酶、糜蛋白酶陽性，這種類胰蛋白酶、糜蛋白酶陽性的肥大細胞的數(shù)量和哮喘的嚴重性[8]、氣道高反應性[7]相關。

嗜酸性粒細胞已經(jīng)成為影響哮喘氣道重塑的一個重要的免疫調節(jié)因子。實際上消耗嗜酸性粒細胞衍生的細胞因子能夠減少細胞外基質的沉積[9]。而且嗜酸性粒細胞可以產(chǎn)生轉化生長因子β1（TGFβ1），生成的TGFβ1通過對其信號轉導系統(tǒng)的下游調節(jié)蛋白的調節(jié)，參與調控ASM的增殖、轉化，以及刺激成纖維細胞的增生、肌成纖維細胞的成熟和膠原蛋白的合成[10]。在這個過程中ASM起著深遠的作用，因為通過ASM的影響，可以減少血管的增生，減輕免疫細胞的浸潤進而減少炎癥的發(fā)生。

2ASM自身改變對氣道重塑的影響

圍繞在黏膜下層外的就是最為引人注目的氣道平滑肌細胞層。環(huán)繞著氣道的平滑肌細胞最終決定著氣道的直徑，控制氣道是松弛還是收縮。支氣管阻塞是哮喘最為嚴重的臨床表現(xiàn)，而ASM就是導致氣道狹窄的最為重要的效應因子。有研究表明，慢性哮喘病程中肺組織總組蛋白去乙酰化酶活性下降，其可能促使氣道平滑肌細胞向“收縮型”轉變[11]。因此，哮喘的ASM有兩個特性：①高敏感性，即低劑量的刺激也能導致ASM的高反應；②高度反應性，即一種反常的強烈的支氣管收縮反應。這兩者就構成了著名的氣道高反應性（airway hyperresponsiveness，AHR）。AHR可由多種原因導致，但其生物機制仍未完全清楚，但現(xiàn)有的研究似乎能將其歸因于ASM的一些基礎的變化[4]。不過值得注意的是，哮喘過程中的單個ASM本身并不收縮得更強烈，反而是ASM數(shù)量的增加導致更快的收縮以及收縮后松弛的受損。

哮喘狀態(tài)下的ASM是一種高產(chǎn)且豐產(chǎn)的細胞，其產(chǎn)生的因子包括細胞因子、趨化因子、各類生長因子和血管生成因子[12]，這些因子常富集于相鄰的黏膜下層及基底膜，這些因子釋放之后可以增加或重構組織內(nèi)的細胞外基質，并對血管增生、炎癥細胞浸潤等產(chǎn)生影響[13]。同時，哮喘患者的ASM表現(xiàn)出一種高反應性表型，這種表型表現(xiàn)為釋放更多的促炎因子和調節(jié)因子。例如，相較于正常人的ASM，哮喘病人的ASM在陳舊性灰塵刺激下會產(chǎn)生更多的白介素6（IL6）和白介素8（IL8）[14]，而使用了孟魯司特鈉后，哮喘患者血清IL4水平會下降[15]。

3ASM對黏膜下層血管增生的影響

血管再生指的是內(nèi)皮細胞形成新生血管，這是一個復雜的過程，包含大量血管生成的刺激因子和抑制因子。第一次報道哮喘患者氣道壁的血管反常存在的現(xiàn)象的是1960年的一個研究團隊，他們報道了哮喘患者肺組織存在的血管擴張現(xiàn)象[16]。現(xiàn)在，無論是體內(nèi)試驗還是體外實驗，已有許多資料表明，哮喘患者肺組織黏膜下層血管密度增加[17]，增加的血管與氣流量受限、支氣管高反應性相關[17]，因此顯著的貢獻于哮喘的發(fā)病過程。更多的研究表明血管密度與哮喘的嚴重程度是相關的[18～19]。哮喘患者ASM會消耗更多的氧，這反映在其ASM增多的線粒體上[20]。在氧氣利用方面，ASM依賴于氧氣通過基底膜的擴散或者氣道壁微血管中紅細胞運輸?shù)难?。哮喘氣道壁中，炎癥細胞以及增生肥大的ASM，這些都是高度活化且耗氧多的組織[21]。這些可能都是哮喘患者ASM最終導致黏膜下層血管增生的基礎病理改變。哮喘病人黏膜下層的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維生長因子（bFGF）和血管生成素水平增加[22]。一些研究者證實，哮喘患者ASM細胞在IL13、TGFβ1的刺激下會產(chǎn)生更多的血管生成素、促血管新生蛋白因子、VEGF、表皮細胞生長因子（EGF）、類胰島素生長因子1（IGF1）、干擾素（IFN）、金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP1）和金屬蛋白酶組織抑制劑2（TIMP2）[22～23]。最近的一些研究也證實，哮喘患者的ASM釋放血管生成素、VEGF、IL6、單核細胞趨化因子1（MCP1），以及CXC趨化因子受體2（CXCR2）三個重要的配體：中性粒細胞活化肽78（ENA78）、腫瘤生長相關因子（GROα）、IL8都顯著的增加[24]。

CXC趨化因子及其受體和許多固體腫瘤的進展相關，也和一些肺部疾病相關[25]。研究證實，哮喘患者ASM通過提高分泌CXC趨化因子（ENA78、GROα、IL8）以刺激血管生成素的分泌[26]。通過與哮喘患者ASM培養(yǎng)液共同孵育，內(nèi)皮細胞的出芽顯著增加，這種效應被證實是僅僅通過CXCR2受體介導的[26]。顯然，ASM有潛力通過合成CXCR2配體并直接導致黏膜下層的血管生成。此外，哮喘患者的肺泡灌洗液或者血清中ENA78、GROα、IL8水平增加[27]。上述哮喘患者ASM的這些改變或許可以解釋其黏膜下層血管密度增加的原因[21～22]。

4總結

最近一組研究團隊對哮喘ASM的信號活化通路的標志進行大規(guī)模表達譜的分析[27]，發(fā)現(xiàn)在270多個信號通路中有大量片段顯著的活化，這些通路和細胞增殖、血管生成、炎癥反應、肌肉組織特異性反應如收縮性顯著相關。這也表明了ASM在哮喘發(fā)生發(fā)展中的重要地位。總的來說，在哮喘的發(fā)生發(fā)展過程中，ASM具有中心地位，因為它自身不僅僅具備增殖的能力，還能釋放細胞因子、趨化因子、生長因子和血管生成因子。對哮喘患者而言，干預ASM能夠產(chǎn)生兩方面的作用：一方面，減少ASM的數(shù)量，可以直接導致氣管收縮的下降；另一方面，可以減輕局部炎癥的發(fā)生和血管的增生。后一方面則有更深遠的作用：減少血管增生，可以進一步減輕免疫細胞的浸潤進而減少炎癥的發(fā)生。認識到ASM的重要地位可能為調節(jié)或控制哮喘氣道炎癥、氣道重塑提供一個完全未被探索過的領域的入口。值得注意的是，如果氣道重塑（并非氣道炎癥）是哮喘發(fā)生的最初的病因，那么通過特異性的針對ASM的治療就可能阻止哮喘的發(fā)生。

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（收稿日期：20160926修回日期：20161020）

（編輯：潘明志）