謝峰+陳昌南+林云笑

【摘要】 目的：探討基于腫瘤標(biāo)志物mRNA表達(dá)檢測(cè)的指導(dǎo)性化療治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者近遠(yuǎn)期療效的影響。方法：選取2012年1月-2014年12月筆者所在醫(yī)院確診治療的NSCLC患者100例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為指導(dǎo)組和常規(guī)組，每組50例，常規(guī)組給予諾維本聯(lián)合順鉑方案化療治療，指導(dǎo)組給予基于腫瘤標(biāo)志物mRNA表達(dá)檢測(cè)的指導(dǎo)性化療（采用液相芯片技術(shù)檢測(cè)腫瘤組織多種標(biāo)志物mRNA后并依此選擇化療方案）治療，隨訪2年，統(tǒng)計(jì)分析所有患者治療效果、不良反應(yīng)，治療后0.5、1、2年的累積生存情況。結(jié)果：指導(dǎo)組治療有效率明顯高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；指導(dǎo)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于常規(guī)組，化療療程明顯高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；指導(dǎo)組治療后0.5、1、2年累積生存率均明顯高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：基于腫瘤標(biāo)志物mRNA表達(dá)檢測(cè)的指導(dǎo)性化療治療可有效提高NSCLC患者的治療療效，且可有效減少藥物毒副作用而提高耐受性，有利于改善生存預(yù)后水平，值得臨床作進(jìn)一步推廣。

【關(guān)鍵詞】 腫瘤標(biāo)志物； mRNA表達(dá)； 指導(dǎo)性化療； 非小細(xì)胞肺癌； 近遠(yuǎn)期療效

Near and Forward Future Curative Effect of Based on mRNA Expression of Tumor Markers Detection Guidance Chemotherapy Treatment in Patients with NSCLC/XIE Feng，CHEN Chang-nan，LIN Yun-xiao.//Medical Innovation of China，2017，14（11）：024-027

【Abstract】 Objective：To discuss the near and forward future curative effect of based on mRNA expression of tumor markers detection guidance chemotherapy treatment in patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）.Method：A total of 100 patients with NSCLC were selected from January 2012 to December 2014 in our Hospitals.According to the random distribution，all patients were divided into steering group and conventional group，

50 cases in each group.Conventional group was given novy this combined cisplatin chemotherapy，steering group was given based on mRNA expression of tumor markers detection guidance chemotherapy（used liquid chip technology to detect a variety of tumor markers mRNA and chemotherapy regimens in this choice） treatment，followed up for 2 years，statistical analyzed all of the patients after treatment efficacy，adverse reactions，the accumulation of 0.5，1， 2 yearss survival condition.Result：The therapeutic response rate of steering group was significantly higher than that of conventional group，there was statistically significant difference（P<0.05）.The incidence adverse reactions rate of steering group was significantly lower than that of conventional group，the chemotherapy treatment course of the former was significantly higher than that of the latter，there was statistically significant difference（P<0.05）.0.5，1，2 yearss cumulative survival rates after treatment of steering group were significantly higher than those of conventional group，there were statistically significant differences（P<0.05）.Conclusion：Based on mRNA expression of tumor markers detection guidance chemotherapy treatment can effectively improve the treatment of patients with NSCLC curative effect，and it can effectively reduce side effects of drugs and improve patients tolerance，it is helpful to improve survival in patients with prognostic level，its worth of further clinical promotion.

【Key words】 Tumor markers detection； mRNA expression； Chemotherapy guidance； Non-small cell lung cancer； Near and forward future curative effect

First-authors address：The Peoples Hospital of Xinhui District in Jiangmen City，Jiangmen 529100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.11.007

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是臨床上常見的癌癥之一，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，與吸煙、環(huán)境污染等因素有關(guān)，約60%以上的患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，手術(shù)治療療效欠佳，因此化療已成為該疾病主要的治療方式之一[1]。有研究表明，常規(guī)化療治療雖可有效緩解患者的病情進(jìn)展，但其臨床療效存在較為明顯的差異，且副作用較明顯，不利于患者順利完成整個(gè)治療。而國(guó)內(nèi)外大量臨床研究證實(shí)，某些腫瘤基因的mRNA表達(dá)情況與化療藥物療效密切相關(guān)，提示在患者進(jìn)行藥物化療前應(yīng)進(jìn)行相關(guān)基因表達(dá)水平檢測(cè)，以確?；煰熜У挠行訹2-5]。對(duì)此，本研究通過給予患者基于腫瘤標(biāo)志物mRNA表達(dá)檢測(cè)的指導(dǎo)性化療治療，探討其對(duì)患者近遠(yuǎn)期療效的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2014年12月筆者所在醫(yī)院確診治療的NSCLC患者100例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為指導(dǎo)組和常規(guī)組，每組50例。指導(dǎo)組：男38例，女12例，依據(jù)分化程度分為高分化10例，中分化24例，低分化16例，依據(jù)組織類型分為鱗癌24例，腺癌26例，年齡45～64歲，平均（56.13±10.28）歲；常規(guī)組：男35例，女15例，依據(jù)分化程度分為高分化12例，中分化23例，低分化15例，依據(jù)組織類型分為鱗癌22例，腺癌28例，年齡45～65歲，平均（55.78±10.72）歲。本次研究已經(jīng)筆者所在醫(yī)院倫理委員會(huì)審批且通過，兩組患者性別、分化程度、組織類型、年齡等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床癥狀、病史、實(shí)驗(yàn)室、病理學(xué)等證實(shí)為NSCLC[6]；（2）化療療程2個(gè)或以上、預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月者；（3）患者或其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有心、肝、腎等重要器官原發(fā)性嚴(yán)重性疾病者；（2）有精神病病史或溝通交流障礙者；（3）中途退出本次研究者[7-8]。

1.3 方法 常規(guī)組患者給予諾維本（法國(guó) Pierre Fabre Medicament Production-Aquitaine Pharm International公司，注冊(cè)證號(hào) H20140083，1 mL∶10 mg）聯(lián)合順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，30 mg∶6 mL）3周方案化療治療，持續(xù)4～6療程，指導(dǎo)組患者給予基于腫瘤標(biāo)志物mRNA表達(dá)檢測(cè)的指導(dǎo)性化療，即行常規(guī)經(jīng)支纖鏡或CT引導(dǎo)下穿刺活檢或脫落細(xì)胞等方法收集癌變組織標(biāo)本，送廣州益善醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所采用分支DNA液相芯片技術(shù)行腫瘤組織ERCC1、TYMS、RRM1、TUBB3、TOP2A基因mRNA表達(dá)水平檢測(cè)并依此選擇化療方案，對(duì)ERCC1 mRNA高表達(dá)者、RRM1 mRNA和TUBB3 mRNA低表達(dá)者選擇吉西他濱（哈爾濱譽(yù)衡藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040958，0.2 g）聯(lián)合多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080366，1.5 mL∶60 mg）3周方案，其中TYMSmRNA低表達(dá)非鱗癌者選擇培美曲塞（南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090135，0.5 g）、TUBB3 mRNA低表達(dá)者選擇多西他賽、TOP2AmRNA高表達(dá)者選擇依托泊苷（四川升和藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20045483，

5 mL∶100 mg）方案、RRM1 mRNA低表達(dá)者選擇吉西他濱，對(duì)ERCC1 mRNA低表達(dá)者選擇聯(lián)合順鉑3周方案，其中RRM1 mRNA低表達(dá)者選擇吉西他濱、TOP2A mRNA高表達(dá)者選擇依托泊苷方案、TUBB3 mRNA低表達(dá)者選擇多西他賽、

TYMS mRNA低表達(dá)非鱗癌者選擇培美曲塞化療，均化療4～6療程。

1.4 觀察指標(biāo) 所有患者每2個(gè)化療療程后進(jìn)行1次超聲或CT等影像學(xué)、血尿常規(guī)等檢查，并通過電話、復(fù)診等方式隨訪2年，統(tǒng)計(jì)分析所有患者治療療效、不良反應(yīng)、治療后0.5、1、2年的累積生存情況；其中療效評(píng)估為，2個(gè)月瘤體最大相互垂直的直徑乘積（DD2）增大>25%為惡化（PD），2個(gè)月DD2縮小<50%或增大<25%且持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月為穩(wěn)定（SD），DD2縮小>50%為部分緩解（PR），瘤體消失且持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月為完全緩解（CR），治療有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，不良反應(yīng)包括惡心、骨髓抑制、脫發(fā)、嘔吐。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，比較采用 x2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 指導(dǎo)組治療有效率明顯高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ x2=10.746，P<0.05），見表1。

2.2 兩組不良反應(yīng)和化療療程比較 指導(dǎo)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于常規(guī)組，化療療程明顯高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療后各時(shí)段累積生存情況比較 指導(dǎo)組治療后0.5、1、2年的累積生存率均明顯高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

NSCLC是世界上最常見的一種惡性腫瘤，且多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，可導(dǎo)致胸部脹痛、痰血、呼吸困難等癥狀，甚至死亡，其常用的治療方法為化療治療，可有效緩解患者的臨床癥狀[9-10]。有研究顯示，常規(guī)化療治療雖可有效抑制患者腫瘤的增長(zhǎng)，但只有部分患者明顯受益，且副作用較明顯，易使患者不能耐受而影響治療的順利的進(jìn)行，導(dǎo)致療效欠佳，故選擇合理有效的化療方案具有重要的臨床意義[11-12]。而有研究表明，ERCC1是核苷酸外切修復(fù)家族中的成員，參與DNA鏈的損傷修復(fù)過程，其表達(dá)水平與鉑類藥物耐藥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，RRM1則是DNA合成通路限速酶RR中的一個(gè)亞基，可作為吉西他濱的主要作用靶點(diǎn)，其高表達(dá)與后者療效成負(fù)相關(guān)。而多數(shù)研究表明，TYMS表達(dá)水平與抗代謝類藥物（培美曲塞等）療效密切相關(guān)，高表達(dá)者療效差，TUBB3表達(dá)水平則與抗微管類（紫杉醇類、長(zhǎng)春堿類等）化療方案療效負(fù)相關(guān)[13-15]，高表達(dá)者療效差，且TOP2A表達(dá)水平與依托泊苷療效正相關(guān)，提示在治療中應(yīng)依此謹(jǐn)慎選擇化療方案[16-20]。

對(duì)此，本研究通過給予患者討基于腫瘤標(biāo)志物mRNA表達(dá)檢測(cè)的指導(dǎo)性化療治療，發(fā)現(xiàn)指導(dǎo)組患者治療有效率、化療療程明顯高于常規(guī)組（P<0.05），前者治療后0.5、1、2年的累積生存率明顯高于后者（P<0.05），表明該療法可有效提高患者的近遠(yuǎn)期療效；這可能是由于在常規(guī)化療治療中，藥物雖可通過其抗腫瘤作用有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)，但由于肺癌的發(fā)生發(fā)展與某些基因的改變、多種細(xì)胞因子的正負(fù)性調(diào)節(jié)等有關(guān)，使不同患者對(duì)化療藥物的適應(yīng)性和耐藥性存在差異，導(dǎo)致藥物未能有效在部分患者體內(nèi)發(fā)揮應(yīng)有的抗腫瘤作用，進(jìn)而使治療療效欠佳，甚至誘發(fā)多重耐藥，導(dǎo)致治療失敗，從而影響患者的近遠(yuǎn)期療效。而在本研究治療中，可能通過先對(duì)患者進(jìn)行多種腫瘤標(biāo)志物mRNA表達(dá)的檢測(cè)，可有效評(píng)估不同患者對(duì)各種化療藥物的適應(yīng)性和耐藥性，并依此選擇更優(yōu)良的化療方案，有利于使藥物在進(jìn)入體內(nèi)后避免多重耐藥的情況發(fā)生并發(fā)揮良好的抗腫瘤作用，進(jìn)而有效抑制腫瘤的增長(zhǎng)，從而提高患者的治療療效。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)指導(dǎo)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于常規(guī)組，表明該療法可有效減少藥物對(duì)患者的毒副作用；這可能是由于化療藥物一般都具有較強(qiáng)的毒性，常規(guī)化療方案在治療部分不適應(yīng)的患者時(shí)，易由于療效欠佳而過度治療，進(jìn)而增加患者的治療痛苦。而在本研究治療中，可能由于通過有效評(píng)估患者化療藥物的耐藥情況，對(duì)患者實(shí)施針對(duì)性的化療方案，如多藥聯(lián)合或單藥化療等，可有效依據(jù)患者實(shí)際需求進(jìn)行化療，進(jìn)而避免不當(dāng)化療的發(fā)生，有利于減少化療的毒副作用。

綜上所述，基于腫瘤標(biāo)志物mRNA表達(dá)檢測(cè)的指導(dǎo)性化療治療可有效提高NSCLC患者的治療療效，且可有效減少藥物毒副作用而提高患者的耐受性，有利于改善患者的生存預(yù)后水平，值得臨床作進(jìn)一步推廣。

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