黃渝 陳華美

/西南藥業(yè)股份有限公司

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)在制藥用水系統(tǒng)的應(yīng)用

黃渝 陳華美

/西南藥業(yè)股份有限公司

對(duì)制藥工藝普遍使用的純化水系統(tǒng)基本流程、系統(tǒng)的組成及功能進(jìn)行闡述。從質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的角度剖析純化水系統(tǒng)的一些設(shè)計(jì)問(wèn)題，特別是純化水系統(tǒng)各處理單元在選型與安裝過(guò)程需要注意的一些細(xì)節(jié)問(wèn)題進(jìn)行探討。

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)；純化水系統(tǒng)；設(shè)計(jì)

純化水系統(tǒng)按功能單元分為預(yù)處理系統(tǒng)、反滲透系統(tǒng)、電滲析系統(tǒng)、儲(chǔ)存分配系統(tǒng)、分配管道及使用點(diǎn)。其中前三個(gè)系統(tǒng)屬于純化水制備范疇，一般由設(shè)備供應(yīng)商提供制作和安裝；后兩部分屬于純水分配范疇，按工程模式可能會(huì)有不同；有的工程中儲(chǔ)存分配系統(tǒng)由設(shè)備供應(yīng)商提供制作和安裝，而分配管道則由另外的潔凈安裝公司完成，但有的工程中也將整個(gè)純化水系統(tǒng)全部打包由設(shè)備供應(yīng)商完成所有的制作安裝。系統(tǒng)中用戶較多的關(guān)注的是系統(tǒng)流程、參數(shù)控制、設(shè)備選型、材質(zhì)選擇等，而對(duì)于一些設(shè)計(jì)上的問(wèn)題大部分用戶沒(méi)有關(guān)注，也沒(méi)有能力關(guān)注。而下面就系統(tǒng)設(shè)計(jì)中的一些問(wèn)題提出探討。

1.制藥工藝普遍使用的純化水系統(tǒng)基本流程

原水箱→原水泵→機(jī)械過(guò)濾→活性炭過(guò)濾→(軟化器)→保安過(guò)濾器→一級(jí)高壓泵→一級(jí)反滲透→(中間水箱)→二級(jí)高壓泵→二級(jí)反滲透→(EDI)→純化水箱→使用點(diǎn)，其中還有清洗系統(tǒng)、PH調(diào)節(jié)系統(tǒng)、消毒系統(tǒng)。根據(jù)各地水質(zhì)差異和工藝要求的不同，括號(hào)中的處理單元可以選擇使用。其系統(tǒng)框圖如圖1所示，其中虛線部份為可選處理單元或工藝。

圖1 純化水系統(tǒng)框圖（其中虛線為可選）

系統(tǒng)詳細(xì)的PID圖可能就因?yàn)楣?yīng)商的變化而有很多細(xì)節(jié)上的不同，圖2為常見(jiàn)二級(jí)RO純化水系統(tǒng)PID圖：

圖2 二級(jí)反滲透純水制備系統(tǒng)及分配系統(tǒng)PID圖

2.純化水系統(tǒng)的組成及功能

2.1 預(yù)處理系統(tǒng)

預(yù)處理系統(tǒng)一般由原水箱、離心泵、板式換熱器、機(jī)械過(guò)濾、活性炭過(guò)濾、軟化器幾大部件及管道閥門(mén)組成。預(yù)處理系統(tǒng)需要完成的功能包括原水的儲(chǔ)備、過(guò)濾處理、軟化處理及系統(tǒng)的巴氏消毒、反沖、軟化器的再生等功能。

2.2 反滲透系統(tǒng)

典型的反滲透系統(tǒng)包括反滲透給水泵、阻垢劑加藥裝置、還原劑加藥裝置、保安過(guò)濾器、熱交換器、高壓泵、反滲透裝置、C02脫氣裝置或NaOH加藥裝置以及反滲透清洗裝置等。反滲透的主要功能完成反滲透脫鹽、RO膜清洗等功能。

2.3 電滲析系統(tǒng)

電滲析系統(tǒng)也稱電去離子系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱EDI系統(tǒng)，該系統(tǒng)也是一種離子交換系統(tǒng)，其主要組件為EDI模堆，其結(jié)構(gòu)形式分為板式和卷式。根據(jù)運(yùn)行工藝不同可以分為濃水循環(huán)和非濃水循環(huán)，根據(jù)電源要求不同分為高壓低流和低壓高流，可根據(jù)實(shí)際情況合理選擇。其主要功能是為了進(jìn)一步除鹽。

2.4 儲(chǔ)存分配系統(tǒng)

儲(chǔ)存分配系統(tǒng)由純水箱、純水泵、消毒設(shè)備組成，其主要功能是純水的儲(chǔ)存、提供循環(huán)輸送動(dòng)力。純水分配系統(tǒng)的消毒措施比較認(rèn)可的方式是采用管式換熱器進(jìn)行巴氏消毒，也可以選擇一些輔助消毒設(shè)施，如紫外和臭氧，在巴氏消毒的間隙使用輔助消毒設(shè)施進(jìn)行消毒。

3.純化水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)

3.1 水系統(tǒng)設(shè)計(jì)中的計(jì)算

計(jì)算是水系統(tǒng)設(shè)計(jì)中的一個(gè)重要組成部分?？茖W(xué)可靠計(jì)算方法能為設(shè)備系統(tǒng)選型提供科學(xué)的理論基礎(chǔ)和準(zhǔn)確的投資估算。純化水系統(tǒng)的計(jì)算主要包括制水設(shè)備產(chǎn)量的計(jì)算、儲(chǔ)罐容量的計(jì)算、泵體流量和揚(yáng)程的計(jì)算、管網(wǎng)管徑的計(jì)算以及換熱器面積的計(jì)算等。

3.1.1 調(diào)査各工藝用水點(diǎn)的實(shí)際用水需求

當(dāng)車間工藝確定后，應(yīng)從使用時(shí)間、用量、流量、壓力等幾方面著手調(diào)査各工藝用水點(diǎn)的實(shí)際用水需求。然后匯總調(diào)查表，將用水點(diǎn)分類，合理安排使用點(diǎn)。若有必要，可以將使用點(diǎn)分為多個(gè)系統(tǒng)設(shè)計(jì)。如一個(gè)車間，純水使用點(diǎn)如下：

表1 某車間純化水使用點(diǎn)一覽表

3.1.2 純化水用水點(diǎn)分類

從表1看車間純化水用水點(diǎn)分為以下幾類：

（1）連續(xù)用水點(diǎn)：洗瓶用水，生產(chǎn)即使用，有壓力與流量要求。

（2）固定時(shí)間的間斷用水點(diǎn)：消毒劑配制，清潔用水（潔具、器具）。

（3）無(wú)固定時(shí)間的間斷用水點(diǎn)：洗手用水、色水使用點(diǎn)。

3.1.3 使用點(diǎn)的合理安排

另外從表1中看，流量要求大的是滅菌用純水，但這個(gè)用水點(diǎn)實(shí)際對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響不大，不是關(guān)鍵用水點(diǎn)，而且時(shí)間不固定，因此要想辦法解決這個(gè)使用點(diǎn)對(duì)系統(tǒng)其它關(guān)鍵使用點(diǎn)的影響，可以在以后的SOP中要求，將該類使用點(diǎn)用水固定在24:00-7:00這個(gè)區(qū)間，以避免該用水點(diǎn)使用后導(dǎo)致洗瓶等其它用水點(diǎn)水壓下降，同時(shí)也降低系統(tǒng)設(shè)計(jì)難度。

按以上處理方案，系統(tǒng)最高用水量在14:00-16:00，用水量為10.2T/Hr；最低用水量在24:00-8:00，用水量為0 T/Hr。分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)輸送能力應(yīng)能在0-10.2T/Hr之間自由調(diào)節(jié)，并能滿足流速0.9-3m/S的要求。即要求系統(tǒng)的變頻泵在最低頻率時(shí)、系統(tǒng)無(wú)使用點(diǎn)時(shí)，系統(tǒng)流速不超過(guò)3m/S（取值依據(jù)：根據(jù)不同管道情況，計(jì)算系統(tǒng)阻力在一個(gè)經(jīng)濟(jì)合理范圍，且不產(chǎn)生振動(dòng)與嘯叫），在14:00-16:00時(shí)間時(shí)段，變頻泵在最高頻率，系統(tǒng)流速不能低于0.9m/S(根據(jù)不同管徑計(jì)算雷諾系數(shù)大于4000即可)。然后根據(jù)以上參數(shù)綜合計(jì)算泵的變頻能力、流量、揚(yáng)程、主管道系統(tǒng)管徑。當(dāng)然實(shí)際情況可能遠(yuǎn)比這個(gè)例子復(fù)雜，最主要的矛盾就是高峰用水量和低谷用水量相差太大，這種情況就需要在設(shè)計(jì)時(shí)綜合平衡系統(tǒng)質(zhì)量保證水平、技術(shù)可行性、運(yùn)行經(jīng)濟(jì)性多方面因素，若有必要還可以考慮使用多個(gè)循環(huán)回路。

上述示例只是用表格的形式簡(jiǎn)單羅列出用水點(diǎn)需求，更詳細(xì)的方式是以小時(shí)為單位調(diào)查每個(gè)使用點(diǎn)用水量，最后匯總每個(gè)時(shí)間區(qū)間的用水總量，繪制出用水曲線，能更直觀地看出系統(tǒng)用水需求，根據(jù)示例表所繪制的純化水用量曲線如圖3所示。

3.1.4 制水設(shè)備的產(chǎn)能及儲(chǔ)罐容量的確定

制水設(shè)備的產(chǎn)能與儲(chǔ)罐容量的大小基本可以由各使用點(diǎn)日平均用水量確定，與各用水點(diǎn)流量等參數(shù)關(guān)系不大，但也要考慮系統(tǒng)儲(chǔ)備水量能滿足峰值用水量的需求。仍以上表示例來(lái)說(shuō)，日用水量58.2T，按每天制水12小時(shí)為4.83T/Hr，取5T/Hr；按常規(guī)來(lái)年看，選5T的純水箱就能滿足要求，但峰值用水量為10.2T/Hr，此時(shí)5T的純水箱已經(jīng)不能滿足要求，須10T純水罐才能滿足峰值用水需求。

3.2 設(shè)計(jì)中各處理單元在選型與安裝過(guò)程需要注意的一些細(xì)節(jié)

3.2.1 預(yù)處理系統(tǒng)材質(zhì)及安裝

預(yù)處理系統(tǒng)實(shí)際就是飲用水，對(duì)于管道、閥門(mén)、組件的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)要求沒(méi)有純化水要求高。材質(zhì)只要不向系統(tǒng)釋放有毒有害物質(zhì)的材料，不增加新的污染源即可。目前大多數(shù)設(shè)備供應(yīng)商材質(zhì)都選擇了SUS304不銹鋼材料，但也有節(jié)約成本而選擇PPR管道的，從規(guī)范角度看在預(yù)處理系統(tǒng)中兩者都可以，但從系統(tǒng)維護(hù)和提高產(chǎn)品質(zhì)量角度看，還是建議選擇SUS304不銹鋼材料。結(jié)構(gòu)上只要易于清洗，不增加系統(tǒng)微生物污染風(fēng)險(xiǎn)為原則。閥門(mén)可以選擇不銹鋼球閥、閘閥或碟閥均能接受。容器一般選擇SUS304不銹鋼橢圓端蓋，并設(shè)置清洗人孔；容器底部排空閥門(mén)必須能將液體完全排空；容器需內(nèi)拋光，粗糙度要求可以稍低，0.8um即可。

雖然預(yù)處理系統(tǒng)不算嚴(yán)格的潔凈管道系統(tǒng)，但還是建議按潔凈管道要求進(jìn)行安裝，盡可能減少盲管、死水對(duì)系統(tǒng)的影響。在預(yù)處理系統(tǒng)中，巴氏消毒的板換設(shè)計(jì)直通閥是可以接受的，但此時(shí)板換的進(jìn)出端需分別設(shè)置閥門(mén)，并盡可能靠近主系統(tǒng)管道安裝。

3.2.2 系統(tǒng)控制儀表及取樣點(diǎn)設(shè)置

系統(tǒng)控制儀表及取樣點(diǎn)設(shè)置應(yīng)有利于運(yùn)行控制與質(zhì)量控制，在系統(tǒng)的關(guān)鍵控制點(diǎn)設(shè)置指示儀表或控制儀表及取樣點(diǎn)。應(yīng)該在原水泵后、砂濾后、炭濾后、軟化器后均安裝壓力表便于系統(tǒng)運(yùn)行管理時(shí)根據(jù)組件前后壓差情況判斷組件運(yùn)行情況。在每個(gè)具備水處理的功能性組件后面設(shè)置取樣閥，便于驗(yàn)證及運(yùn)行管理取樣，如砂濾后、炭濾后、軟化后分別設(shè)置取樣點(diǎn)。

3.2.3 原水箱體積選型

原水箱體積應(yīng)當(dāng)適當(dāng)，不能盲目追求大，更不能作為儲(chǔ)水箱用，以免周轉(zhuǎn)率過(guò)低，增加系統(tǒng)原水微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)；相反，若體積過(guò)小，則可能導(dǎo)致原水箱進(jìn)水自動(dòng)閥頻繁啟停，減少部件使用壽命。原水箱體積過(guò)大周轉(zhuǎn)率低在某些小型水系統(tǒng)中會(huì)出現(xiàn)，一些0.5T的系統(tǒng)配置3T、5T的原水箱，同時(shí)作為儲(chǔ)水箱，防止停水對(duì)生產(chǎn)的影響。系統(tǒng)可能一天就制純水1～2T，儲(chǔ)一箱水可能用上一周，這樣會(huì)大大增加系統(tǒng)微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.4 原水泵使用控制

部分用戶會(huì)提出原水泵一用一備的要求，以防水泵損壞對(duì)生產(chǎn)的影響。這樣雖沒(méi)有原則性問(wèn)題，但這也確實(shí)增加了系統(tǒng)死水段，也就增加了系統(tǒng)微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。若必須這樣做，則建議加強(qiáng)管理，在操作SOP上制定適當(dāng)?shù)那袚Q周期，平均使用兩個(gè)泵，這樣可以適當(dāng)控制系統(tǒng)微生物污染，還可以避免備用泵長(zhǎng)期不用損壞的情況。

3.2.5 巴氏消毒系統(tǒng)換熱器的選擇及安裝

巴氏消毒系統(tǒng)至少應(yīng)包括砂濾和炭濾，若軟化器為分離閥門(mén)組，則還應(yīng)包括軟化器。即巴氏消毒系統(tǒng)的最小組成至少包括原水泵、換熱器、機(jī)械過(guò)濾器、活性炭過(guò)濾器，最好能將原水箱納入巴氏消毒系統(tǒng)中。巴氏消毒系統(tǒng)中換熱器是系統(tǒng)的關(guān)鍵組件，其換熱面積及熱交換能力是決定巴氏消毒系統(tǒng)運(yùn)行的關(guān)鍵因素。設(shè)計(jì)系統(tǒng)時(shí)換熱器的選擇需要根據(jù)系統(tǒng)水量（即砂濾及炭濾的總體積加原水箱的液面體積）、焓值、溫差、系統(tǒng)散熱量、系統(tǒng)管徑、預(yù)計(jì)系統(tǒng)達(dá)到溫度時(shí)間進(jìn)行綜合計(jì)算，合理調(diào)整。換熱器選擇過(guò)小，升溫時(shí)間過(guò)長(zhǎng)甚至無(wú)法達(dá)到溫度；選擇過(guò)大也會(huì)影響系統(tǒng)使用，主要是自控件頻繁啟停影響使用壽命，同時(shí)液體汽化會(huì)對(duì)系統(tǒng)造成一定的沖擊，也會(huì)影響系統(tǒng)壽命。巴氏消毒系統(tǒng)熱水回流出、入口接入系統(tǒng)的閥門(mén)也應(yīng)盡可能靠近主管道系統(tǒng)，以減少消毒系統(tǒng)不使用時(shí)主系統(tǒng)的死水段。

3.2.6 軟化器的清洗再生

軟化器的主要功能是去除水中的硬度，如鈣離子、鎂離子。軟化器通常由盛裝樹(shù)脂的容器、樹(shù)脂、閥或調(diào)節(jié)器以及控制系統(tǒng)組成。軟化樹(shù)脂對(duì)重金屬的污染比較敏感，容器的筒體部分通常由玻璃鋼或碳鋼內(nèi)部襯膠制成，使用PVC或PP/ABS或不銹鋼材質(zhì)的管材和多接口閥門(mén)對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行連接。小型系統(tǒng)中為便于自動(dòng)控制，一般采用多路閥，自動(dòng)完成樹(shù)脂的清洗再生處理。在某些大型系統(tǒng)中，由于處理量大，樹(shù)脂罐體積較大甚至有多外樹(shù)脂罐，多路閥無(wú)法很好的完成清洗再生功能，常常采用分離閥門(mén)組件和獨(dú)立的加鹽泵，自動(dòng)或人工完成清洗再生。在一些水質(zhì)硬度不高的地區(qū)的小型系統(tǒng)可以不安裝軟化器而在進(jìn)RO前添加阻垢劑。

3.2.7 反滲透系統(tǒng)的安裝

反滲透單元的安裝主要是管道合理，盡可能減少盲管和死水，特別是清洗管道的安裝。因清洗管道大部分時(shí)間未使用，需合理設(shè)計(jì)安排?，F(xiàn)代制造中，很多企業(yè)都開(kāi)始使用3D軟件進(jìn)行設(shè)計(jì)，特別是管道系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，這對(duì)用戶是一個(gè)福音，可以很直觀地看到管道設(shè)計(jì)是否合理，并與供應(yīng)商充分溝通，形成一致意見(jiàn)，并以此為驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。

采用二級(jí)反滲透系統(tǒng)的中間水箱需要關(guān)注其帶來(lái)的污染風(fēng)險(xiǎn)，在選型材料等要求上要按純化水的要求進(jìn)行。在體積選擇上要盡量減小體積，提高中間水箱的周轉(zhuǎn)率，減少微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。在某些供應(yīng)商的系統(tǒng)中，通過(guò)精確計(jì)算和控制后取消了中間水箱，一級(jí)水箱直接接到二級(jí)水箱，雖然這種方式能最大程度地減少微生物污染，但從一級(jí)反滲透到二級(jí)高壓泵，中間沒(méi)有中間水箱的緩沖，對(duì)系統(tǒng)設(shè)計(jì)來(lái)說(shuō)有較高的要求，需要精確控制一級(jí)出水與二級(jí)高壓泵之間的平衡。

3.2.7 電導(dǎo)率傳感器的的安裝

在水系統(tǒng)安裝中，還要注意電導(dǎo)率傳感器的正確安裝方式，一定要保證其傳感器能完全浸入水中，這樣才能正確檢測(cè)數(shù)據(jù)。一般設(shè)備供應(yīng)商不會(huì)出現(xiàn)這種低級(jí)錯(cuò)誤，在有些交給安裝公司安裝的工程中就有可能出現(xiàn)。曾經(jīng)遇到過(guò)一例，純化水回水電導(dǎo)率比離線檢測(cè)數(shù)據(jù)還好很多，反復(fù)查找原因后來(lái)發(fā)現(xiàn)回水電導(dǎo)率傳感器被安裝在了回水進(jìn)罐前的直立管段，因純水無(wú)能完全浸泡傳感器，導(dǎo)致檢測(cè)值較實(shí)際值偏低。

4.結(jié)語(yǔ)

制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)主要考慮以下幾個(gè)因素：質(zhì)量要求、工藝選擇、安裝要求、運(yùn)行要求、驗(yàn)證要求等。首先要確定制藥用水的用途，明確該用途應(yīng)符合的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如國(guó)內(nèi)銷售使用的口服固體制劑，其用純化水則應(yīng)滿足《中國(guó)藥典》純化水的最新標(biāo)準(zhǔn)，符合中國(guó)GMP的純化水系統(tǒng)；若需境外如美國(guó)銷售，則應(yīng)符合美國(guó)相關(guān)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)與法規(guī)要求。工藝選擇主要是確認(rèn)通過(guò)何種方式來(lái)制備、儲(chǔ)存和輸送制藥用水；安裝要求主要是采用GEP和ASME BPE等規(guī)范的要求進(jìn)行高質(zhì)量地安裝；運(yùn)行要求主要是要兼顧生產(chǎn)、維修和GMP的要求；驗(yàn)證要求系統(tǒng)的流程設(shè)計(jì)、檢測(cè)點(diǎn)設(shè)置等應(yīng)能滿足驗(yàn)證時(shí)的檢測(cè)、監(jiān)測(cè)、取樣的要求，同時(shí)要根據(jù)申報(bào)的對(duì)象來(lái)確認(rèn)文件的內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)。QBD理念應(yīng)貫穿制藥用水系統(tǒng)始終。