溫愛萍，王維娜，陳佳帥，李 佳（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 00050；.北京市密云區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，北京0500；.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院，北京 0000）

兒童患者應(yīng)用靜注人免疫球蛋白的情況及合理性評價

溫愛萍1，王維娜1，陳佳帥2，李 佳3（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 100050；2.北京市密云區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，北京101500；3.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院，北京 100020）

目的：考察我院兒童患者應(yīng)用靜注人免疫球蛋白的情況，并評價其合理性。方法：回顧2014年9月 – 2016年4月我院兒童患者應(yīng)用靜注人免疫球蛋白的情況，評價臨床診斷與我國說明書和《臨床用藥須知》適應(yīng)證的相符性，同時根據(jù)相關(guān)指南對超說明書應(yīng)用靜注人免疫球蛋白的獲益情況進行評分，根據(jù)平均分確定獲益等級，并評價給藥方案的合理性。結(jié)果：160例應(yīng)用靜注人免疫球蛋白的兒童患者的主要診斷為重癥感染、肝移植和新生兒ABO溶血等，其中有53.74%的病例存在超說明書用藥。在超說明書用法中，肝移植、新生兒ABO溶血病、噬血細胞綜合征、造血干細胞移植、急性移植物抗宿主病和新生兒溶血性貧血可能獲益。僅68例患兒應(yīng)用靜注人免疫球蛋白的給藥方案符合說明書或指南推薦。結(jié)論：部分兒童患者應(yīng)用靜注人免疫球蛋白的合理性還有待進一步驗證，且給藥方案仍需進一步優(yōu)化。

靜注人免疫球蛋白；兒童患者；合理性

靜注人免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIg）是從健康人血漿中分離制備而成的生物制劑，主要成分為IgG，它具有免疫替代、免疫調(diào)節(jié)、抗感染和抗炎等治療作用[1]。IVIg最初僅用于治療原發(fā)性和繼發(fā)性免疫球蛋白缺陷及自身免疫性疾病，現(xiàn)已逐漸擴展到神經(jīng)病學(xué)、血液和血液腫瘤學(xué)以及皮膚病學(xué)等多個領(lǐng)域的疾病治療[2]。臨床應(yīng)用IVIg領(lǐng)域的擴展和我國生產(chǎn)廠家說明書更新的滯后，使得我國超說明書應(yīng)用甚至濫用IVIg的情況日益嚴重。但IVIg嚴格的生產(chǎn)過程和緊缺的血漿來源，使其供給難以滿足臨床需求。如何將高需求量、低供給量且具有應(yīng)用風(fēng)險的IVIg合理地分配和應(yīng)用于兒童患者，應(yīng)引起廣泛重視。本文擬通過分析我院兒童患者應(yīng)用IVIg的情況，參考現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評價其用藥合理性，為促進IVIg在兒童患者中的合理應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性方法，對我院2014年9月 ～ 2016年4月應(yīng)用IVIg的兒童患者病歷進行檢索，共計160例。利用電子病歷系統(tǒng)，對患兒的病歷資料進行查閱，詳細記錄患兒的一般情況、住院科室、出院診斷、IVIg給藥方案和療程等信息。

1.2 適應(yīng)證相符性評價

將我國IVIg藥品說明書（成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司）和2010年版《臨床用藥須知》[3]的適應(yīng)證視為核準適應(yīng)證，包括：原發(fā)性免疫球蛋白G缺陷病，繼發(fā)性免疫球蛋白缺陷病（如重癥感染、新生兒膿毒癥和艾滋病等），自身免疫性疾?。ㄈ缭l(fā)性血小板減少性紫癜和川崎?。┘捌渌猛荆ㄈ鐙胗變好氈夤苎住⒅匕Y系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)和繼發(fā)抗磷脂綜合征等）。除此之外的用法視為超說明書用法。

1.3 超說明書用法獲益性評價

根據(jù)2006年美國變態(tài)反應(yīng)哮喘和免疫學(xué)會IVIg使用指南（A）[4]、2011年英國IVIg臨床使用指南（B）[5]、2012年澳大利亞IVIg臨床使用標準（C）[6]和2007年加拿大國家血液和血液制品咨詢委員會靜脈注射免疫球蛋白治療血液病指南（D）[7]，制定IVIg的獲益評分標準（見表1）。根據(jù)上述指南的評分標準對我院IVIg超說明書用法的獲益情況進行評分，根據(jù)平均分確定獲益等級（3分，肯定獲益；＜3且≥2分，很可能獲益；＜2且≥1分，可能獲益；＜1分，不可能獲益）[8]。

表1 IVIg的獲益評分標準及說明Tab 1 Grading standards and descriptions of the benefits of IVIg

1.4 給藥方案及療程合理性評價

對我國說明書、2010年版《臨床用藥須知》[3]及相關(guān)指南[4-7]推薦的IVIg給藥方案及療程進行歸納總結(jié)，對我院患兒應(yīng)用IVIg的給藥方案進行評價，無相關(guān)推薦者不作評價。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

160例患兒中男性77例（48.13%），女性83例（51.87%）。年齡0歲 ～ 17歲，平均年齡（1.45 ± 3.37）歲，體重1.15 kg ～ 55 kg，平均體重（7.95 ± 10.45）kg。

2.2 適應(yīng)證相符性及超說明書用法獲益情況

160例患兒的主要診斷與IVIg核準適應(yīng)證的相符性及獲益評分見表2。結(jié)合患者的臨床情況，將新生兒肺炎、新生兒膿毒癥、支氣管肺炎、化膿性腦膜炎、泌尿系感染、重癥膿毒癥和病毒性腦膜炎判定為“重癥感染”。結(jié)果顯示，我院患兒應(yīng)用IVIg的主要診斷為“重癥感染”（41.88%），其次為肝移植（21.25%）和新生兒ABO溶血（14.38%）等，其中超說明書用法占53.74%。在超說明書用法中，肝移植、新生兒ABO溶血病、噬血細胞綜合征、造血干細胞移植、急性移植物抗宿主病和新生兒溶血性貧血可能獲益。

2.3 給藥方案及療程合理性

結(jié)果表明，僅68例患兒給藥方案符合說明書或指南推薦。所有川崎病（n = 7）和新生兒溶血性貧血（n = 1）患兒應(yīng)用IVIg的給藥方案均與說明書或指南推薦相符；所有化膿性腦膜炎、泌尿系感染、重癥膿毒癥和急性移植物抗宿主病患兒應(yīng)用IVIg的給藥方案與說明書或指南推薦均不符。詳見表3。

表2 患兒的主要診斷與IVIg核準適應(yīng)證相符性和超說明書用法獲益評分Tab 2 Compliance of the patients' primary diagnoses with the IVIg indications and benefits of the off-label uses

表3 IVIg給藥方案的相關(guān)推薦及患兒給藥方案合理性評價Tab 3 Recommendations of the dosing regimen of IVIg and the rationality evaluation

3 討論

3.1 IVIg的超說明書應(yīng)用情況

從診斷角度評價，我院超半數(shù)兒童患者為超說明書應(yīng)用IVIg（占53.74%），這一結(jié)果與蔡志波等[8]的研究結(jié)果（75.9%）相比較低。蔡志波等[8]的研究是以美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的適應(yīng)證作為IVIg的核準適應(yīng)證，包括：①治療原發(fā)性免疫缺陷?。虎陬A(yù)防低免疫球蛋白血癥患者細菌感染和慢性淋巴細胞白血病患者反復(fù)細菌感染；③預(yù)防川崎病患者冠狀動脈瘤；④預(yù)防骨髓移植后感染、肺炎以及移植物抗宿主?。虎轀p少人類免疫缺陷病毒（HIV）感染兒童的嚴重感染；⑥增加特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）患者的血小板計數(shù)預(yù)防和控制出血；⑦慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–IDP）。而本研究是以我國說明書及《臨床用藥須知》中IVIg的適應(yīng)證作為核準適應(yīng)證。

另外，我國的IVIg核準適應(yīng)證中包括“重癥感染”，這一診斷的界定較為模糊，缺乏統(tǒng)一的判定標準，可能導(dǎo)致臨床判斷的主觀性。本研究中，結(jié)合患者的臨床情況，將新生兒肺炎、新生兒膿毒癥、支氣管肺炎、化膿性腦膜炎、泌尿系感染、重癥膿毒癥和病毒性腦膜炎判定為“重癥感染”（占41.88%），這一結(jié)果不可避免地存在主觀性。如何及時準確判斷有無細菌性感染及感染的嚴重程度仍是兒科醫(yī)生面臨的問題，目前臨床上常用的感染指標，如白細胞、中性粒細胞百分比、C-反應(yīng)蛋白和血沉等缺乏特異性。有研究表明，降鈣素原可能可以在一定程度上預(yù)測感染及其嚴重程度，但其臨床應(yīng)用也存在一定的局限性[9-10]。而且需注意本研究考察的指南中僅提及了新生兒膿毒癥，且其獲益平均分為1（可能獲益，結(jié)果未顯示），并未提及其他感染性疾病，可見IVIg用于重癥感染治療的效果仍存在爭議。建議藥品說明書在臨床試驗或充分循證的基礎(chǔ)上指出明確的適應(yīng)證，這樣才能避免臨床的盲目應(yīng)用。

3.2 IVIg超說明書用法的獲益情況

本研究表明，在超說明書用法中，僅肝移植、新生兒ABO溶血病和噬血細胞綜合征等可能獲益，而其他用法在指南中并無相關(guān)推薦，缺乏證據(jù)支持。

術(shù)后感染和免疫并發(fā)癥是肝移植術(shù)后面對的主要問題，肝移植術(shù)后需常規(guī)應(yīng)用免疫抑制劑，然而其免疫抑制作用導(dǎo)致感染發(fā)生風(fēng)險的增加，且目前并沒有確切的臨床指標用來預(yù)測最低的抗排異藥物劑量[11]，因此有研究推薦用IVIg平衡調(diào)節(jié)移植術(shù)后患者的免疫功能[12-13]。目前尚不清楚IVIg的作用機制，然而越來越多的研究證據(jù)表明，IVIg可能發(fā)揮長期的細胞免疫調(diào)控作用，提示肝移植術(shù)后早期應(yīng)用IVIg可能獲益[13-14]。有研究顯示，IVIg對提高淋巴細胞毒交叉配合試驗陽性的肝移植患者的存活率有重要意義[15-17]；還有研究顯示，IVIg有助于提高ABO血型不相容性肝移植患者的存活率，降低移植后抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)和急性細胞排斥反應(yīng)的發(fā)生率[18-20]。目前，IVIg用于肝移植患者的文獻報道有限，且筆者沒有檢索到IVIg用于兒童肝移植患者的臨床研究，在我國2015版《中國兒童肝移植臨床診療指南》[21]和2014年版《美國小兒肝移植患者實踐指南》[22]中也未提及IVIg，可見IVIg用于兒童肝移植患者的合理性還有待進一步探討。

IVIg可阻斷網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞的Fc受體，從而阻止新生兒紅細胞的溶解，這一競爭性抑制作用提示對于新生兒免疫性溶血性疾病，有必要早期應(yīng)用IVIg[23]。Gottstein等[24]的Meta分析表明IVIg可以顯著降低高風(fēng)險換血療法在新生兒ABO溶血癥患者中的使用率。英國指南[5]建議，對于新生兒ABO溶血病，若密集光療下高膽紅素血癥依然逐漸惡化，可以使用IVIg。美國兒科學(xué)會也推薦大劑量IVIg（1 g·kg-1）可用于ABO溶血病的治療，然而其作為ABO溶血病的常規(guī)治療還未達成共識[25]。

嗜血細胞綜合癥（H e m o p h a g o c y t i c lymphohistiocytosis，HLH）是罕見、危及生命的疾病，主要影響患兒的單核巨噬細胞系統(tǒng)，可為原發(fā)，也可繼發(fā)于其他疾?。ㄖ饕獮楦腥荆１M管包含依托泊苷的化療方案目前是HLH的推薦療法，然而由于HLH患者處于免疫過度激活狀態(tài)，糖皮質(zhì)激素、IVIg或聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療仍被廣泛應(yīng)用。IVIg在其中的免疫調(diào)節(jié)機制不明，可能改變T細胞的激活和細胞因子的產(chǎn)生過程。有研究表明，在HLH的治療方面，IVIg與包含依托泊苷的化療方案相比同樣有效，且初始治療應(yīng)用IVIg可能避免由依托泊苷導(dǎo)致的繼發(fā)惡性腫瘤[26]，但此結(jié)論源自1篇回顧性研究，其結(jié)果仍需進一步驗證。

綜上，本研究在檢索IVIg臨床證據(jù)的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)總結(jié)了IVIg在我國應(yīng)用的適應(yīng)證和相關(guān)指南的推薦情況，同時分析了我院IVIg的臨床應(yīng)用情況。研究發(fā)現(xiàn)，我國IVIg說明書的適應(yīng)證內(nèi)容有待明確化、具體化，部分兒童患者應(yīng)用IVIg的合理性還有待進一步驗證，且給藥方案仍需進一步優(yōu)化。

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Evaluation of the clinical use of intravenous immunoglobulin in pediatric patients

WEN Ai-ping1, WANG Wei-na1, CHEN Jia-shuai2, LI Jia3(1. Department of Pharmacy, Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100050, China; 2. Department of Pharmacy, Miyun District Hospital of Traditional Chinese Medicine, Beijing 101500, China; 3. Department of Pharmacy, Children's Hospital Affiliated to Capital Institute of Pediatrics, Beijing 100020, China)

Objective: To review and evaluate the clinical application of intravenous immunoglobulin in pediatric patients. Methods: The data of intravenous immunoglobulin used in pediatric patients were collected from September 2014 to April 2016 retrospectively. The consistency between the primary diagnoses and the label information or pharmacopoeia was evaluated. The benefits of the off-label use of intravenous immunoglobulin were scored and graded based on the guidelines. The rationality of dosing regimen was evaluated according to the label information, pharmacopoeia and guidelines. Results: A total of 160 pediatric patients were included, and the primary diagnoses of the patients were severe infections, liver transplantation and ABO hemolytic disease of the newborn, 53.74% of which were off-label use. Among the off-label use, intravenous immunoglobulin was probably beneficial for the patients with liver transplantation, ABO hemolytic disease of the newborn, hemophagocytic lymphohistiocytosis, hematopoietic stem cell transplantation, acute graft-versus-host disease and hemolytic anemia of the newborn. Only 68 patients' dosing regimens were judged as rational according to the label information or guidelines. Conclusion: The rationality of the clinical use of intravenous immunoglobulin in pediatric patients demands to be further verified, and the dosing regimen needs to be standardized.

R969.3

A

1672 – 8157(2017)01 – 0051 –05

2016-08-28

2016-11-17）

溫愛萍，女，主管藥師；研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：wenaiping@126.com