唐巧云，黃 麗，羅圣平，譚秋紅（株洲市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 株洲 412000）

264例藥源性血小板減少癥分析

唐巧云，黃 麗，羅圣平，譚秋紅（株洲市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 株洲 412000）

目的：探討各類藥物導(dǎo)致藥源性血小板減少癥的規(guī)律和特點，為臨床合理用藥提供參考。方法：檢索CNKI數(shù)據(jù)庫中2005 – 2015年期間有關(guān)藥物致血小板減少的文獻資料，對其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的175篇文獻中報道的264例病例報告進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：264例藥源性血小板減少癥患者中，男性患者多于女性患者，男女比例為1.4 : 1。青年患者（18 – 44歲）報告例數(shù)最多（28.03%）。抗感染藥物所占比例最大（40.53%）。給藥途徑以靜脈滴注為主（60.61%）。ADR發(fā)生時間多在用藥2 ～7 d（41.48%）。大部分患者預(yù)后良好，其中痊愈、好轉(zhuǎn)250例（94.7%）。結(jié)論：藥源性血小板減少涉及藥物種類較多，臨床應(yīng)提高對藥源性血小板的認識，加強對高危人群及高危藥物的預(yù)警防范。

藥源性疾病；血小板減少；藥品不良反應(yīng)；分析

藥源性血小板減少癥是指因某些藥物致使周圍血液中血小板計數(shù)減少而導(dǎo)致的出血性疾病。藥源性血小板減少癥是臨床上較為常見的不良反應(yīng)，與患者生命健康密切相關(guān)[1]。筆者通過對264例藥源性血小板減少癥病例進行統(tǒng)計分析，探討其藥品種類、發(fā)病規(guī)律、臨床表現(xiàn)和預(yù)后情況，歸納提取風(fēng)險信號，對高危人群、高危藥物提出警示，以期促進臨床合理用藥，規(guī)避用藥風(fēng)險，減少藥源性血小板減少癥的發(fā)生。

1 資料來源與方法

檢索中國知網(wǎng)CNKI數(shù)據(jù)庫中2005 – 2015年期間有關(guān)藥物致血小板減少的文獻資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：非病例報道、重復(fù)報道、資料不全。經(jīng)檢索符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻資料共計175篇，包含264例病例。利用Excel軟件，對入選病例的患者年齡、性別、給藥途徑、藥物種類、ADR情況及轉(zhuǎn)歸等信息進行統(tǒng)計，并著重對高風(fēng)險藥物進行分析。涉及藥物分類參照第17版《新編藥物學(xué)》。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

2 6 4例藥源性血小板減少中，男性1 5 4例（58.33%），女性110例（41.67%），男女比例為1.40 : 1；年齡最大的95歲，最小的為出生4 d的新生兒。青年患者（18 ～ 44歲）74例（28.03%），報告例數(shù)最多；其次是年輕的老年患者（60 ～ 74歲）69例（26.14%），詳見表1。

表1 患者年齡和性別分布Tab 1 Distribution of age and gender in patients

2.2 ADR發(fā)生時間及給藥途徑分布

ADR發(fā)生時間分布較廣，最短為用藥2 min，最長為用藥9個月余，用藥2 ～ 7 d為ADR高發(fā)時段（41.48%），詳見表2。給藥途徑集中于靜脈給藥（60.61%）與口服給藥（32.20%），詳見表3。

表2 ADR發(fā)生時間分布Tab 2 Distribution of occurrence time of ADR

表3 給藥途徑分布Tab 3 Distribution of administration route

2.3 藥物種類分布

264例藥源性血小板減少中第一懷疑藥品涉及藥物品種較多，共計14類，抗感染藥物導(dǎo)致血小板減少所占比例最高（40.53%），其次是心血管系統(tǒng)用藥（17.80%），詳見表4?？梢煽垢腥舅幬镏锌咕幬镎贾饕糠郑?3.83%），其中又以利奈唑胺占比最高（34.18%），詳見表5。

2.4 ADR主要臨床表現(xiàn)

264例藥源性血小板減少中109例僅表現(xiàn)為血小板減少。62例伴有皮膚瘀點、瘀斑或黏膜出血。31例伴有鼻出血、牙齦出血或痰中帶血。19例伴有消化道出血、血尿或陰道出血，甚至顱內(nèi)出血。26例出血癥狀的同時出現(xiàn)全身癥狀，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力、全身酸痛、惡心、嘔吐、頭痛、腹痛、關(guān)節(jié)痛、皮膚瘙癢與潮紅等。17例伴有白細胞、中性粒細胞或血紅蛋白的減少。嚴(yán)重ADR通常伴有出血及全身癥狀，如文獻報道1例64歲男性患者因肺癌給予伊立替康+順鉑聯(lián)合化療，1周后出現(xiàn)全身乏力、 發(fā)熱、腹瀉。血常規(guī)：白細胞0.40×109·L-1，血小板計數(shù)10× 109·L-1， 隨后出現(xiàn)頭暈、 呼吸困難、 顱內(nèi)出血，復(fù)查白細胞0.10×109·L-1，血小板計數(shù)4×109·L-1。隨之出現(xiàn)昏迷、呼之不應(yīng)，直至呼吸停止，搶救無效死亡[2]。

表4 藥物類別分布Tab 4 Distribution of drug category

表5 抗感染藥物類別分布Tab 5 Distribution of the anti-infective drugs

2.5 ADR的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸

264例藥源性血小板減少中177例停藥后經(jīng)靜滴糖皮質(zhì)激素，丙種球蛋白，輸注血漿或血小板混懸液等對癥支持治療后恢復(fù)正常，73例經(jīng)停藥或減量后未予特殊處理自行恢復(fù)，8例死亡，6例經(jīng)停藥對癥治療后仍未改善。

3 討論

3.1 ADR發(fā)生人群特點

結(jié)果顯示藥源性血小板減少的男性患者多于女性患者，男女比例為1.40 : 1。青年患者（18 ～ 44歲）發(fā)生比例28.03%，高于其他年齡段。目前研究認為藥源性血小板減少主要有3種發(fā)病機制，即免疫性血小板減少、非免疫性血小板減少、骨髓抑制性血小板減少，其中以免疫介導(dǎo)機制最為多見[1]。免疫性血小板減少癥是指某些藥物具有抗原性，進入人體后，人體可產(chǎn)生藥物依賴性抗體，該抗體作用于血小板致其破壞。這一過程與患者器官功能相關(guān)性小，可能更多的取決于患者的機體免疫功能，青年患者免疫功能通常較老年及兒童患者強，因此青年患者是藥源性血小板減少的高危人群。

3.2 ADR與用藥時間及給藥途徑關(guān)系

藥源性血小板減少發(fā)病時間在用藥后2 ～ 7 d最常見，占41.48%。文獻報道多數(shù)免疫性血小板減少癥發(fā)生在用藥1 ～ 7 d以內(nèi)。本研究結(jié)果與文獻報道結(jié)果相一致。264例藥源性血小板減少中給藥途徑以靜脈給藥最多，靜脈給藥為臨床常用的給藥方式，藥物迅速地進入體循環(huán)，沒有吸收過程，且注射劑中雜質(zhì)及其降解產(chǎn)物更易引起免疫性血小板減少。

3.3 抗感染藥物致藥源性血小板減少情況

264例藥源性血小板減少中第一懷疑藥品涉及藥物品種較多，共計14類，抗感染藥物導(dǎo)致血小板減少構(gòu)成比最高（40.53%），抗感染藥物中最常見的導(dǎo)致血小板減少的藥物為利奈唑胺。文獻報道利奈唑胺致血小板減少發(fā)生率達19.00% ～ 31.30%[3-4]，在高齡嚴(yán)重感染患者中發(fā)生率甚至高達67.90%[5]，臨床發(fā)生率遠高于藥品說明書所報道的數(shù)據(jù)?；A(chǔ)血小板值、年齡和是否重癥監(jiān)護患者與血小板減少的發(fā)生密切相關(guān)，基礎(chǔ)血小板值≤200×109·L-1，年齡≥80歲的患者易出現(xiàn)明顯血小板減少甚至出血風(fēng)險[6]。對于存在血小板減少危險因素的患者應(yīng)增加血常規(guī)的監(jiān)測頻率。

頭孢菌素類藥物可致血小板減少，其中頭孢哌酮所占比例較大。頭孢哌酮致出血癥狀最多表現(xiàn)為消化道出血，因此對有消化道病史患者盡量避免使用頭孢哌酮[7]。頭孢哌酮致血小板減少的患者中＜16歲及≥60歲的患者占70.00%以上[8]，這可能與小兒肝藥酶系統(tǒng)發(fā)育不完善、老年人肝腎功能減退等有關(guān)。因此對于兒童、老年或肝腎功能不全的患者應(yīng)相應(yīng)減少用藥劑量，必要時應(yīng)給予維生素K預(yù)防[9]。

其他抗感染藥物中，抗結(jié)核藥物致血小板減少也較常見，因此對于抗結(jié)核治療的患者除嚴(yán)密監(jiān)測肝腎功能外，也需要嚴(yán)密監(jiān)測血常規(guī)。抗結(jié)核藥物中最常見的導(dǎo)致血小板減少的藥物為利福平，文獻報道利福平致血小板減少多數(shù)發(fā)生在用藥1個月以內(nèi)，故在開始抗結(jié)核治療1個月內(nèi)更應(yīng)密切觀察[10]。此外因利福噴丁是利福霉素類衍生物，與利福平結(jié)構(gòu)相似，對于應(yīng)用利福平導(dǎo)致血小板減少的患者應(yīng)避免使用利福噴丁。

由于嚴(yán)重感染及某些抗感染藥物均可致血小板減少，且可出現(xiàn)全身癥狀如寒戰(zhàn)、發(fā)熱，在臨床上感染患者應(yīng)用抗感染藥物治療過程中出現(xiàn)血小板減少時，需結(jié)合其他感染癥狀體征及感染指標(biāo)如降鈣素原等進行鑒別。如果無法鑒別是藥物因素還是感染因素時則應(yīng)立即停用可疑藥物，以免血小板進行性下降致出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[11]。

3.4 其它致血小板減少的藥物種類分布

臨床常用的可致血小板減少的藥物還有：（1）心血管系統(tǒng)藥物，以抗凝血藥肝素、低分子肝素及血小板抑制劑替羅非班、氯吡格雷最常見；（2）神經(jīng)系統(tǒng)藥物，以抗癲癇藥卡馬西平、丙戊酸鈉最常見；（3）消化系統(tǒng)藥物，以質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑最常見；（4）抗腫瘤藥如烷化劑環(huán)磷酰胺，抗代謝藥甲氨蝶呤，其他抗腫瘤藥如阿柔比星、表柔比星等；抗腫瘤藥致血小板減少的同時通常伴有粒細胞的減少；（5）中藥或中成藥，文獻報道的有穿琥寧、板藍根沖劑、蒼耳子、腎康注射液、速效傷風(fēng)膠囊，因此使用中藥及中成藥過程中同樣需要監(jiān)測血常規(guī)；（6）對于其它可以導(dǎo)致血小板減少癥的藥物也有相關(guān)報道，例如阿維A、對乙酰氨基酚、蝮蛇抗栓酶、蘄蛇酶、脂肪乳、來氟米特等。

3.5 藥源性血小板的防治

藥源性血小板減少癥的臨床表現(xiàn)主要為出血，輕者僅表現(xiàn)為皮膚瘀點、瘀斑或黏膜出血，鼻出血、牙齦出血或痰中帶血，嚴(yán)重者可有消化道出血、血尿或陰道出血，甚至顱內(nèi)出血等；部分患者同時出現(xiàn)全身癥狀，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、無力、全身酸痛、惡心、嘔吐、頭痛、腹痛、關(guān)節(jié)痛、皮膚瘙癢與潮紅等[12]。但41.29%的藥源性血小板減少的患者無伴隨癥狀，因此對于應(yīng)用了可致血小板減少的藥物患者除密切觀察有無上述癥狀的同時還需定期監(jiān)測血小板計數(shù)。一旦出現(xiàn)血小板減少應(yīng)及時停藥，嚴(yán)重的病例可采用靜滴糖皮質(zhì)激素，丙種球蛋白，輸注血漿或血小板混懸液等對癥支持治療。

綜上，藥源性血小板減少涉及的藥品種類繁多，血小板減少癥表現(xiàn)形式多樣。大多數(shù)藥物所導(dǎo)致的血小板減少呈逐漸減少的趨勢，經(jīng)及時停藥及對癥治療后痊愈或好轉(zhuǎn)，部分藥物導(dǎo)致的血小板減少呈不可逆性。在臨床用藥過程中，應(yīng)加強致血小板減少藥物的合理使用，用藥前仔細詢問患者既往病史，對青年患者、既往有藥源性血小板減少病史、有出血風(fēng)險、聯(lián)用兩種及以上可致血小板減少藥物等高風(fēng)險因素的人群，用藥期間更應(yīng)密切關(guān)注其血小板變化，及時調(diào)整給藥方案，以減少藥源性血小板減少的發(fā)生。

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Analysis of 264 cases of drug-induced thrombocytopenia

TANG Qiao-yun, HUANG Li, LUO Sheng-ping, TAN Qiu-hong(Department of Pharmacy, Zhuzhou Central Hospital, Zhuzhou 412000, China)

Objective: To analyze the regular pattern and characteristics of drug-induced thrombocytopenia, and provide references for the rational use of clinical drugs. Methods: The literature about drug-induced thrombocytopenia from 2005 to 2015 were collected from CNKI and 264 drug-induced thrombocytopenia cases involving in 175 articles were analyzed statistically. Results: The number of male patients were more than the number of female patients in the 264 cases, which ratio was 1.4 : 1. The cases of young patients (18 – 44 years) were the most (28.03%). The anti-infective drugs accounted for the largest proportion (40.53%). Intravenous infusion was the primary administration route (60.61%). The occurrence time of ADR was mainly within 2 – 7 days (41.48%). Most cases had good prognosis, 250 cases cured or improved (94.7%). Conclusion: Various categories of drugs may cause drug-induced thrombocytopenia. Therefore, more attentions should be paid on the high-risk drugs and high-risk patients.

Drug-induced disease; Thrombocytopenia; Adverse drug reaction; Analysis

R969.3

A

1672 – 8157(2017)01 – 0041 – 04

2016-07-05

2016-10-19）

唐巧云，女，副主任藥師，研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：1623528970@qq.com