劉 屏（解放軍總醫(yī)院藥理研究室，北京 100853）

·專家論壇·

精神創(chuàng)傷后應激障礙及其防治研究進展

劉 屏（解放軍總醫(yī)院藥理研究室，北京 100853）

在我國，戰(zhàn)爭與現(xiàn)代社會精神創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）的研究是醫(yī)學研究中一個相對薄弱的環(huán)節(jié)。本文從PTSD的癥狀、產生PTSD的原因、PTSD發(fā)生的生物學機制、PTSD的預防和藥物治療等四個方面綜述了近年來國內外有關PTSD研究的狀況。指出PTSD的發(fā)生與事件（戰(zhàn)爭、創(chuàng)傷）、個性特征和社會因素有關；其發(fā)病的神經生理機制與決定記憶、情緒、思維和社交的大腦或中樞神經系統(tǒng)密切相關；目前對PTSD是以心理治療和靶癥狀藥物療法（主要采用抗抑郁和抗焦慮藥物治療）為主。未來對下丘腦-垂體-腎上腺軸、神經多肽、第二信使、細胞凋亡、基因表達等研究的理論，將為PTSD的發(fā)病機制提供新的神經生物學基礎，也將為發(fā)展新型的抗PTSD藥物提供重要的理論基礎。加強對PTSD的基礎和臨床研究，是目前我國和我軍醫(yī)學領域面臨的重要任務，具有軍事和社會的雙重意義。

精神創(chuàng)傷后應激障礙；藥物治療；抗抑郁；抗焦慮；研究

創(chuàng)傷后應激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD）是由異常威脅性或災難性心理創(chuàng)傷所致的延遲出現(xiàn)和長期持續(xù)的精神障礙，可導致明顯的心理生理功能紊亂和社會功能損害，對個體的家庭生活和職業(yè)功能造成長期破壞性影響。經歷戰(zhàn)爭、自然災害、社會暴力事件、交通意外、重大疾病的患者創(chuàng)傷后應激障礙發(fā)病率可高達20%，其中約1/3的患者終身不愈，1/2以上的患者伴有藥物濫用和其他精神障礙[1-2]。軍人作為直接面臨戰(zhàn)爭和重大災難的一個特殊群體，所經歷的創(chuàng)傷事件和承受的應激強度更為嚴重，而其對經歷者的影響就愈發(fā)顯著。研究表明[3]，戰(zhàn)時由于嚴重創(chuàng)傷、惡劣環(huán)境、精神緊張和心理傷害等因素，精神性疾病的發(fā)生率較高。在中等強度的戰(zhàn)斗中，精神性傷員可達傷員總數(shù)的10 ～ 39%。戰(zhàn)時精神性疾病中很大一部分是戰(zhàn)斗應激反應所致，戰(zhàn)斗應激反應可進一步發(fā)展為創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）。近年來世界各國自然災害、突發(fā)事件、創(chuàng)傷事故的增多，更加推動了對PTSD的關注和研究[4]。在我國，戰(zhàn)爭與現(xiàn)代社會PTSD的研究是醫(yī)學研究中一個相對薄弱的環(huán)節(jié)，對PTSD進行深入細致的研究，可為預防減輕PTSD癥狀提供較好的措施，對提高我軍戰(zhàn)爭及非戰(zhàn)爭軍事行動的能力，以及保障高度緊張的社會環(huán)境中職業(yè)人群的心理和生理健康都有著重要的理論和實踐意義。

1 精神創(chuàng)傷應激障礙的臨床特征

精神創(chuàng)傷應激障礙是指在強烈的精神創(chuàng)傷之后發(fā)生的一系列臨床綜合征，表現(xiàn)為多種的心理和生理障礙，1993年PTSD被正式納入《國際疾病分類》第十版（International Classification of Diseases，ICD-10）。PTSD的主要臨床表現(xiàn)可分為三種主要癥狀：反復體驗創(chuàng)傷性事件，如侵入性的回憶和反復出現(xiàn)的噩夢；保護性的反應，如回避與創(chuàng)傷相關的刺激和情感麻木；高度警覺，如驚跳反應和過度警覺。這些癥狀持續(xù)超過一個月以上，而且?guī)砹嗣黠@的痛苦或者造成個體其他重要方面的功能受損，即可被視為滿足PTSD診斷標準[5-6]?！吨袊裾系K診斷與分類標準》第三版（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders，CCMD-3）首次使用這一名稱，用創(chuàng)傷后應激障礙替換了CCMD-2的延遲性應激障礙，在癥狀標準方面與DSM-Ⅳ大致對應。隨著有關研究成果的不斷積累，創(chuàng)傷后應激障礙的診斷標準也經歷了比較大的修改。目前PTSD的診斷趨向于采用DSM-Ⅳ的診斷標準。

PTSD除上述特征性的癥狀之外，還伴有其他情緒、認知和行為方面以及人格的障礙，PTSD的情緒障礙主要表現(xiàn)為抑郁、焦慮和易怒，也有情感麻木、情緒麻痹等；PTSD的認知行為障礙表現(xiàn)為注意力、記憶力、判斷力和學習能力等多方面的損傷；PTSD患者中有相當一部分具有不同程度的人格障礙，如抑郁、焦慮、自戀等。

經歷過殘酷戰(zhàn)爭的軍人中PTSD發(fā)生率較高，其常主訴頭痛、睡眠障礙、抑郁壓抑情緒、孤獨固執(zhí)等。對患有PTSD軍人的研究表明[1-8]，最多的表現(xiàn)是過度的警覺反應、較多的關于戰(zhàn)爭的噩夢和生存罪惡感，以及長時間睡眠紊亂。記錄顯示，睡眠潛伏期延長、覺醒增多，總睡眠時間減少與長期生理警覺性增高有關；此外，抑郁是PTSD患者中另一個普遍的癥狀，1/3的患者有抑郁，1/5的患者有失眠并伴有體重減輕，1/10的患者有自殺傾向；抑郁還導致許多患者飲酒和使用非法藥物，從伊拉克戰(zhàn)爭和阿富汗戰(zhàn)爭中返回的部分美軍退伍軍人，有多種軀體癥狀，如焦慮（尤其是恐懼癥焦慮）、抑郁、敵意、偏執(zhí)或睡眠障礙等；PTSD患者還會經常抱怨聽到令人痛心的幻聽。地震后當?shù)鼐用竦腜TSD患者以焦慮、抑郁和軀體癥狀為主，并伴有血壓升高、皮質激素晝夜波動節(jié)律的變化[8-9]。由于多數(shù)PTSD患者表現(xiàn)為長時間的情緒低落，悲觀厭世，社會性孤獨自閉，或嚴重的睡眠障礙，焦慮緊張，恐懼膽小，甚至出現(xiàn)自殺傾向，常會被誤診為抑郁障礙或焦慮障礙，實際上PTSD常與抑郁或者焦慮存在共患[8]。

2 精神創(chuàng)傷應激障礙的誘因

PTSD更多見于戰(zhàn)爭期間和重大災害發(fā)生時。在戰(zhàn)斗環(huán)境中，由于恐懼受傷、長時間精神和軀體的過度疲勞等常造成精神創(chuàng)傷，而導致PTSD的發(fā)生。研究[10]證明，出現(xiàn)PTSD的人數(shù)和嚴重程度與戰(zhàn)斗持續(xù)時間長短和緊張程度，以及敵方使用武器的殺傷作用緊密相關。一般說來，在戰(zhàn)斗激烈、危險較大的情況下PTSD導致的衛(wèi)生減員發(fā)生得最多。

在現(xiàn)代高科技戰(zhàn)爭中，急性PTSD發(fā)病率較高成為部隊戰(zhàn)斗減員的重要原因之一。2013年底，美軍發(fā)布了心理健康問題的研究報告，美國防兵力數(shù)據(jù)中心提供的數(shù)據(jù)表明，2001 ～ 2011年期間美軍士兵PTSD的發(fā)病率增加了5.5倍，即從2001年的170/10萬增加到2011年1110/10萬；美陸軍的患病率最高，其次為海軍陸戰(zhàn)隊、海軍和空軍。同期，美軍士兵患抑郁癥（包括焦慮和適應性障礙）的比例也有所增加；而發(fā)生酗酒及其依賴性疾病、精神分裂癥和病態(tài)人格等心理或精神疾病的比例有所下降[11]。

耶魯大學醫(yī)學院首次研究[12]了由工業(yè)中毒造成的PTSD，工人暴露于有機溶劑、揮發(fā)性物質或急性嚴重職業(yè)外傷后，出現(xiàn)種種難以解釋的心理、生理癥狀，包括嚴重抑郁和軀體神經系統(tǒng)障礙。目前，戰(zhàn)爭創(chuàng)傷的概念已經擴展到其他事件，交通事故、地震、海嘯等這些災難中的受害者也容易誘發(fā)PTSD，甚至疾病如腫瘤也會引起較高的PTSD的發(fā)生[13-15]。

經歷創(chuàng)傷性事件后人們通?？僧a生一些急性癥狀，如嚴重的焦慮、分離性癥狀、解離性失憶癥、注意力不集中、睡眠障礙和現(xiàn)實感喪失等，這些癥狀可能自行緩解，但也可能變得更加嚴重發(fā)展成為PTSD。精神病態(tài)、男性女性化、抑郁、社會內向得分較低者，誘發(fā)PTSD的可能性就大，也有研究者提出人格脆弱性對PTSD的發(fā)生似乎作用不大，而強調造成創(chuàng)傷的程度。總之，PTSD的發(fā)生與事件（戰(zhàn)爭、創(chuàng)傷）強度、個性特征和社會因素有關，其中創(chuàng)傷持續(xù)時間和強度是重要危險因素；與創(chuàng)傷事件接近的距離、對事件的反應程度、設想到的事件后果的可控制性、實際損失、在事件發(fā)生后受害者得到幫助和支持的水平等，都會影響PTSD的發(fā)展，其作用應視具體情況而定[16]。

3 精神創(chuàng)傷應激障礙發(fā)生的生物學機制

PTSD發(fā)生的精神生物學機制較為復雜，近年來，有關PTSD的生物學研究取得了快速的進展，PTSD與邊緣系統(tǒng)、藍斑、HPA軸的關系、與去甲腎上腺素和5-HT通路及內源性阿片系統(tǒng)的關系都進一步被人們所認識。

藍斑是生理警覺機制的重要結構，它含有促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）和阿片神經元（二者均在PTSD的生物學中起重要作用），又是中樞神經系統(tǒng)NE的主要源泉。應激與下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）間關系的研究日益受到關注，機體通過藍斑釋放去甲腎上腺素（NE），垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素（ACTH）對機體或心理刺激作出應答反應，在PTSD的神經生物學研究中，應激激素如CRF、ACTH、NE和腎上腺素（E）等的地位是非常重要的。研究表明[17]PTSD患者體內CRF的水平增高，一些退伍軍人24 h NE和E的分泌量比其他精神科患者高。CRF持續(xù)增高使周圍受體去敏，導致周圍糖皮質激素功能減低，血漿皮質醇水平降低，并且于戰(zhàn)爭暴露程度呈負相關。CRF通過對藍斑核的直接作用，至少可以解釋部分PTSD患者的肌肉痙攣性收縮，因此CRF拮抗劑已被研發(fā)成為一種治療過度覺醒癥狀群的藥物，目前正在進行臨床試驗[18]。

HPA軸應激反應的高位調節(jié)中樞是海馬，海馬是應激直接作用的靶器官，它的損傷在應激所致疾病中起關鍵的作用；研究表明應激導致海馬的損傷是由于糖皮質激素引發(fā)的，患有PTSD的越戰(zhàn)軍人中抑郁癥患者的HPA軸亢進，血漿中糖皮質類固醇升高，海馬體積萎縮；糖皮質類固醇有神經元毒性，可導致海馬神經元減少；長期慢性應激可引起海馬CA3錐體神經細胞萎縮或壞死；HPA軸與5-HT系統(tǒng)間也存在密切的相互作用，而海馬正是它們之間最主要的相互作用部位[18]。

行為抑制系統(tǒng)是由上行的5-HT能和膽堿能的中海馬系統(tǒng)介導，中樞海馬系統(tǒng)的關鍵作用是激活下行抑制通路，后者防止應激反應的發(fā)生。研究[19]顯示，由懲罰引起的行為壓抑可被5-HT受體阻斷劑所逆轉，5-HT通路在控制與懲罰所致壓抑有關的焦慮相關行為中起重要作用；5-HT再攝取抑制劑對警覺調節(jié)能力和減少創(chuàng)傷后想象的反復出現(xiàn)具有療效，提示PTSD的5-HT活動降低而減低了行為抑制系統(tǒng)的作用。記憶的形成與邊緣系統(tǒng)有關，多項關于成人PTSD的腦結構研究均發(fā)現(xiàn)患者單側或雙側海馬體積較對照組減小。磁共振成像對PTSD患者進行研究，結果顯示海馬體積減小主要位于CA3區(qū)和齒狀回區(qū)?；颊叩暮ｑR體積縮小，而海馬的體積與戰(zhàn)爭暴露的程度直接相關，提示創(chuàng)傷刺激可損害海馬，促進記憶功能的腦結構的神經元支配源于藍斑，NE能神經元由此向邊緣系統(tǒng)、大腦皮層及下丘腦投射，藍斑核通向海馬和杏仁核的NE束促進記憶的恢復[20-21]。

有研究[19]表明，在電擊、饑餓、冷水游泳等動物應激實驗中，常出現(xiàn)應激所致的痛覺消失，嚴重長期應激可使動物產生與高濃度外源性阿片類依賴相似的生理癥狀，提示應激導致痛覺減退與阿片系統(tǒng)有關。鴉片制劑可抑制藍斑的激活；恐懼可促使內源性阿片肽的分泌，這一反應可通過阿片受體拮抗劑納洛酮對痛覺消失的逆轉而間接測到。PTSD患者在暴露于創(chuàng)傷性提醒物中時，對痛的敏感性也降低（麻木），納洛酮也可提高對痛覺的敏感性，痛覺反應的這些變化是PTSD與對照組對創(chuàng)傷刺激反應的最顯著區(qū)別因素。有臨床研究[22]表明，在早期復蘇和創(chuàng)傷救治中嗎啡的應用與受傷后PTSD的低風險發(fā)生有顯著相關性，PTSD患者中61%的患者接受了嗎啡治療，其中76%的患者的PDST沒有進一步發(fā)展（P＜ 0.001），提示在創(chuàng)傷治療過程中使用嗎啡，可以減少嚴重傷害后PTSD發(fā)生的風險。隨著人們對PTSD研究手段的不斷增多以及藥物治療反應的提示作用，對PTSD精神生物學研究的認識將逐步加深。

4 精神創(chuàng)傷應激障礙的防治

PTSD的治療主要采取心理療法和藥物療法，也常使用心理治療與藥物治療相結合的方法。目前臨床實踐中應用較為廣泛的幾種常見的心理干預療法和藥物療法主要有以下幾種：

4.1 暴露療法

使患者不斷地暴露于痛苦的記憶，或置身于嚴重恐怖環(huán)境之中，直至其慢慢適應、脫敏，目前這種方法廣泛應用于治療PTS，但是這個過程可能會加劇患者的心理創(chuàng)傷，很可能導致病情復發(fā)甚至加重[23]。認知行為療法（cognitive behavior therapy，CBT）是根據(jù)認知活動影響情感和行為的理論假設，通過認知和行為技術來改變患者不良認知的心理治療方法的總稱。主要通過矯正患者不合理的邏輯思維方法來進行認知重建，以消除PTSD癥狀[24]。眼動敏感眼動脫敏與再加工和再加工（eye movement desensitization and reprocessing，EMDR）通過眼動脫敏，降低創(chuàng)傷焦慮，減少傷害，然后通過認知重建，給患者以積極正能量的認知和信念，使患者擺脫PTSD癥狀[25]。催眠睡眠療法，2015年北京大學第六醫(yī)院陸林教授與四川大學華西醫(yī)院唐向東教授團隊合作研究，提出了針對PTSD的新的治療方法，使無創(chuàng)傷、無痛苦治療PTSD等心理問題和精神疾病成為可能。論文得到國際睡眠醫(yī)學領域專家的高度肯定，認為該研究在睡眠中消除恐懼和痛苦記憶就如同在麻醉狀態(tài)下切除腫瘤，這種無意識、無痛苦的治療方式為源于病理性記憶的精神疾病和行為障礙的治療開辟了全新的視角[26]。

4.2 SSRI類抗抑郁藥物

舍曲林是第一個由FDA批準的治療PTSD和其導致的慢性疾病狀態(tài)的藥物，其他SSRI包括帕羅西汀、氟西汀等。FDA批準用于PTSD的SSRIs只有舍曲林和帕羅西汀，支持帕羅西汀的證據(jù)較多，但性功能障礙等副作用也較多，其妊娠風險為D級，支持舍曲林證據(jù)較少，但其副作用也少，也可選擇西酞普蘭，它是副作用最少的SSRIs，但要警惕延長QTc風險，日劑量不宜超過40 mg[27]。而美國國家科學院醫(yī)學研究所分析了1991 ～ 2007年期間的14項SSRIs治療PTSD研究數(shù)據(jù)，最終得出結論“SSRIs治療PTSD的療效證據(jù)不足”[28]。2009年美國精神學會曾提及“不推薦SSRIs治療戰(zhàn)爭PTSD”，認為哌唑嗪是最有希望的PTSD治療藥物[29]。

4.3 改善睡眠藥物

首推α-1受體拮抗劑哌唑嗪，越來越多的證據(jù)提示睡眠損害是PTSD的核心癥狀、是患者應激與功能失調的主要根源，研究也發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪會惡化PTSD核心癥狀，而睡眠改善后這些癥狀也會好轉[30]。許多因素都可導致PTSD入睡困難，SSRIs有時也會加重睡眠紊亂。腦內NE活動亢進被認為是PTSD睡眠紊亂的重要生化機制，α-1受體拮抗劑哌唑嗪則能有效改善PTSD睡眠紊亂，對PTSD療效也優(yōu)于通常認為有效的SSRIs和SNRIs。

4.4 非典型抗精神病藥物及其他

PTSD常有精神病癥狀發(fā)生，患者存在闖入性的、類似精神病的癥狀，建議選用非典型抗精神病藥治療。此外，有研究者認為，為提高參戰(zhàn)人員對戰(zhàn)斗應激狀態(tài)的耐受力，可食用含有大量酪氨酸的高蛋白食物。作戰(zhàn)情況下可建議士兵服用酪氨酸片，也可把酪氨酸加到飲用水或食物里。酪氨酸是日常食用蛋白的一種成份，對機體無害，即使大量食用亦無毒性。應用這種氨基酸有可能減輕應激對參戰(zhàn)軍人健康和戰(zhàn)斗力的影響[31]。

靶癥狀藥物治療適應證較為單一，對于PTSD復雜的綜合癥狀往往束手無策；這些藥物的副作用，如倦睡、視力模糊、協(xié)同動作障礙等致使其在戰(zhàn)時的使用受到限制，而平時使用這類藥物，對于操縱復雜儀器（大量圖表、調控裝置等）、作業(yè)時間緊張等的人員也有很大的限制性。外軍只有2%的PTSD人員使用精神類藥物（催眠劑、安定劑）治療，絕大多數(shù)給予心理療法，短時間休息，社會和集體的關懷（如和戰(zhàn)友、指揮員等會見）等。此外，研究人員特別注意對睡眠的研究，認為睡眠節(jié)律的破壞常常是嚴重PTSD發(fā)生的第一信號，強調保證士兵良好的睡眠[5]。各國治療PTSD指南的比較總結及核心特征評價[27]見表1。

表1 不同版本的PTSD治療指南比較Tab 1 Comparison of different versions of PTSD treatment guidelines

5 結語

平戰(zhàn)時期PTSD的研究（包括發(fā)病機制和藥物治療）在國外已受到高度重視，目前發(fā)達國家（美國、英國、瑞典、以色列等）均成立了專門的研究機構，每年投入巨資研究PTSD，極大推動了對PTSD的深入認識。如隸屬于美國退伍軍人管理局（Veterans Administration，VA）的美國國家創(chuàng)傷后應激障礙中心（National Center for PTSD）成立于1989年，其使命是通過科學的研究、教育和訓練，實現(xiàn)行為學、神經學等多學科的協(xié)作，以促進PTSD患者的治療。

加強對PTSD的基礎和臨床研究，是目前我國和我軍醫(yī)學領域面臨的重要任務，具有軍事和社會的雙重意義。以往對PTSD的研究主要集中于研究在戰(zhàn)爭條件下PTSD的康復問題，未來的研究將集中在深入神經生物學研究，以推動建立可靠有效的PTSD的潛在生物標志物、建立腦成像診斷模型以及研發(fā)有效的治療藥物等領域。

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Research progress on prevention and treatment of posttraumatic stress disorder

LIU Ping(Department of Clinical Pharmacology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

In our country, the study of posttraumatic stress disorder (PTSD) in war and modern society is a relatively weak link in medical research. In this paper, the research status of PTSD in recent years was reviewed from four aspects, including the symptoms, cause, biological mechanism, prevention and treatment of PTSD. We pointed out that the occurrence of PTSD was associated with the events of war and trauma, personality characteristics and social factors; the pathogenetic neurophysiological mechanism was closely related with the brain or central nervous system which governed the memory, emotion, thinking and social contact; the main treatment regimen of PTSD was psychological therapy and target symptoms therapy (mainly by antidepressant and anti-anxiety drugs). In the near future, the theory research of hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neuropolypeptide, second messenger, cell apoptosis, gene expression and so on, will provide new neurobiological and theoretical basis for the pathogenesis of PTSD and the development of new drugs in combat PTSD. Strengthening the basic and clinical research of PTSD is an important task in the medical field both for our country and army.

Posttraumatic stress disorder; Drug therapy; Antidepression; Anti-anxiety; Research

R971

A

1672 – 8157(2017)01 – 0001 –06

2016-09-15

2016-12-30）

劉屏，女，博士，中國人民解放軍總醫(yī)院臨床藥理藥學研究室研究員；博士生導師；兼任中國藥理學會理事、中華中醫(yī)藥學會理事、全軍中藥專業(yè)委員會副主任委員、中國醫(yī)藥教育協(xié)會常務理事以及多種學術雜志常務編委、編委等職。一直從事藥物藥理學的基礎和臨床研究工作，研究方向為天然產物活性成分，主要涉及神經精神藥理、造血調控等領域的研究。近五年作為第1負責人已主持完成國家科技部重大專項課題、國家自然科學基金重大研究計劃、國家自然科學基金面上項目、國家中醫(yī)藥管理局科研基金課題、軍隊科研課題等9項課題。目前主持多項國家自然科學基金面上項目、科技部重大專項等國家科研課題。以第一完成人獲得軍隊科技進步獎二等獎1項，中華中醫(yī)藥學會科技進步二等獎2項；以第一或通訊作者發(fā)表SCI收錄論文63篇；作為主編副主編身份編寫論著5部；以第1發(fā)明人獲得國家發(fā)明專利授權5項；獲得軍隊特需藥品臨床批件1項、軍隊醫(yī)院制劑臨床批件1項。

國家科技重大專項課題（2014zx09J14103-04A）

劉屏，女，研究員，博士生導師，研究方向：臨床藥理學。E-mail：liuping301@126.com

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