沈紅欣，張伶俐，楊春松，張思思（1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心，四川 成都 610041；3.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041）

舒他西林治療呼吸道感染的有效性與安全性的系統(tǒng)評價

沈紅欣1,2,3，張伶俐1,2,3，楊春松1,2,3，張思思1,2,3（1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心，四川 成都 610041；3.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041）

目的：系統(tǒng)評價舒他西林治療呼吸道感染的有效性和安全性。方法：系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane library，CBM，VIP，CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，同時追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，查找舒他西林治療呼吸道感染的隨機(jī)對照試驗（RCT），檢索時限為建庫至2016年1月，采用RevMan 5.2.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入9項RCT研究，886例患者，其中兒童132例。舒他西林與陽性藥物（包括頭孢拉定、氨芐西林、青霉素）相比，有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 1.04，95%CI（0.89，1.21）]，細(xì)菌清除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 1.07，95%CI（0.88，1.31）]；亞組分析顯示，舒他西林有效性均優(yōu)于氨芐西林，和頭孢類、阿奇霉素、阿莫西林克拉維酸鉀、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。針對兒童的2項RCT的Meta分析結(jié)果顯示，舒他西林的有效率和細(xì)菌清除率優(yōu)于氨芐西林，與青霉素組無差異。舒他西林主要不良反應(yīng)為輕度反應(yīng)，大多數(shù)可耐受，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：舒他西林能有效治療成人和兒童呼吸道感染，由于納入研究質(zhì)量的限制，尚需開展高質(zhì)量的RCT研究來進(jìn)一步驗證其有效性和安全性。

舒他西林；呼吸道感染；有效性；安全性；系統(tǒng)評價

呼吸道感染是由細(xì)菌、病毒或其他一些非典型病原體引起的支氣管及肺部感染性疾病[1]。世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示呼吸道感染的死亡率居十大死因的第三位，兒童患者尤其嚴(yán)重，每年約400萬～ 500萬名5歲以下的兒童死于呼吸道感染。呼吸道感染以革蘭陰性菌感染為主，對頭孢菌素、青霉素、喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯類等廣譜抗菌藥物均敏感[2]。近年來抗生素在臨床上的廣泛應(yīng)用，病情得到有效控制，但是抗生素濫用情況依然存在，細(xì)菌耐藥性也隨抗生素濫用而不斷增強，其中最主要的耐藥機(jī)制是細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶[3-7]。舒他西林是氨芐青霉素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑青霉烷砜的前體藥物，其中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可抑制β-內(nèi)酰胺酶，使抗生素中的β-內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解而失去抗菌活性，在很大程度上增強了抗生素的抗菌能力，擴(kuò)大了抗菌范圍，臨床應(yīng)用較廣泛，能明顯降低細(xì)菌耐藥性從而提高抗菌能力[8]。目前臨床已廣泛應(yīng)用該藥用于治療肺炎、呼吸道感染、腹膜炎等。有多項研究探討舒他西林治療呼吸道感染的有效性和安全性，但研究結(jié)論不一致。本研究旨在對舒他西林治療呼吸道感染的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價和Meta分析，以期為臨床合理優(yōu)選抗生素提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT），文種限中、英文。

1.1.2 研究對象 確診呼吸道感染的患者，包括支氣管炎、肺炎、咽炎、鼻竇炎等。

1.1.3 干預(yù)措施 ①單用舒他西林vs其他類型抗生素；②單用舒他西林與舒他西林和其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用。療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①臨床治療有效率，即按“治愈、顯效、改善、無效”四級判斷臨床有效性。治愈：為癥狀、體征、胸片和化驗以及病原學(xué)檢查四項均恢復(fù)正常。顯效：為病情明顯好轉(zhuǎn)，但四項中有一項未完全恢復(fù)正常。改善：為用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯。無效：為用藥后72 h病情無進(jìn)步或病情加重。治愈和顯效的合計為有效。②細(xì)菌清除率：細(xì)菌清除率為治療結(jié)束時細(xì)菌培養(yǎng)消除的菌株數(shù)占治療前分離的全部菌株數(shù)的百分比；③不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，綜述及個案報道；②數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；③非RCT研究；④非英語的外文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane library等英文數(shù)據(jù)庫，檢索CNKI、萬方、維普等中文數(shù)據(jù)庫，同時追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時限均從建庫至2016年1月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索。英文檢索詞包括：respiratory tract infections、sultamicillin、bronchitis、pneumonia、pharyngitis、nasosinusitis。中文檢索詞包括：舒他西林、呼吸道感染、支氣管炎、肺炎、咽炎、鼻竇炎。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)和提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或征求第三位研究者的意見后再確定是否納入。采用EndNote X7管理并篩選文獻(xiàn)，采用自制的資料提取表提取資料，主要提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本情況，包括第一作者、發(fā)表時間；②納入患者的基本特征，包括樣本量、年齡等；③治療組和對照組的干預(yù)措施；④結(jié)局指標(biāo)，包括有效率、細(xì)菌清除率。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2.0針對RCT的偏倚風(fēng)險評估工具，包括六個方面：具體隨機(jī)分配方法、分配方案是否隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、是否選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.2.0軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量；分類變量采用相對危險度（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞ 0.10，I2≤ 50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。此外，若分析結(jié)果異質(zhì)性仍較大時，需找尋異質(zhì)性來源。亞組分析圍繞對照組不同治療藥物進(jìn)行。敏感性分析依照方法學(xué)排除質(zhì)量低下或異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)、固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行。潛在發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖（funnel plot analysis）分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)112篇，經(jīng)過逐層篩選后，最終納入9篇RCT研究[5-13]，合計886例患者，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果詳見圖1。

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評價結(jié)果

通過檢索數(shù)據(jù)庫獲得相關(guān)文獻(xiàn)112篇，最終納入9篇研究，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果詳見圖1。納入研究的基本信息詳見表1。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表2。9項研究均提及隨機(jī)，但具體方法不明，9項研究均為描述分配方案隱藏、盲法，依據(jù)質(zhì)量評價方法對納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方法、分配方案隱藏、盲法、意向性分析、其他偏倚等進(jìn)行評價。3項研究未交代失訪或退出情況。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 The process and results of the literature screening

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 納入的9個研究中，8篇文獻(xiàn)均報道了舒他西林治療呼吸道感染的有效率。其中7篇研究舒他西林與陽性藥物對照，異質(zhì)性檢驗顯示試驗間存在異質(zhì)性（P＜ 0.000 01，I2= 78%），詳見圖2。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，舒他西林治療呼吸道感染有效率與對照組，兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR= 1.04，95%CI（0.89，1.21）]。此外有一項研究報道了注射用舒他西林與口服舒他西林聯(lián)合用藥與注射頭孢呋辛鈉與口服舒他西林聯(lián)合用藥的有效率，Meta分析結(jié)果顯示[RR= 0.90，95%CI（0.73，1.11）]，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 納入研究的基本信息Tab 1 Basic information of included studies

表2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果Tab 2 Methodological quality evaluation results of included studies

圖2 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of total effective rates in two groups

本研究根據(jù)對照組抗生素的種類不同，將舒他西林治療呼吸道感染的有效率進(jìn)行亞組分析，其中關(guān)于對照組采用頭孢類的文獻(xiàn)3篇，異質(zhì)性檢驗顯示試驗間無異質(zhì)性（P= 0.96，I2= 0%），Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR= 0.98，95%CI（0.85，1.14）]，表明與頭孢類相比，服用舒他西林的有效率無明顯差異。其中關(guān)于對照組采用阿奇霉素的文獻(xiàn)2篇，異質(zhì)性檢驗顯示試驗間無異質(zhì)性（P= 0.38，I2= 0%），Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR= 0.89，95%CI（0.76，1.05）]，表明與阿奇霉素相比，服用舒他西林的有效率無明顯差異。關(guān)于對照組為氨芐西林文獻(xiàn)2篇，異質(zhì)性檢驗顯示試驗間存在異質(zhì)性（P= 0.21，I2= 37%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR= 1.45，95%CI（1.23，1.70）]，表明服用舒他西林抗生素治療呼吸道感染效果優(yōu)于對照組氨芐西林。

2.3.2 細(xì)菌清除率 5篇文章報道了細(xì)菌清除率。4篇舒他西林與陽性藥物對照，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P= 0.01，I2= 73%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量分析詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR= 1.07，95%CI（0.88，1.31）]。注射用舒他西林與口服舒他西林聯(lián)合用藥與注射頭孢呋辛鈉與口服舒他西林聯(lián)合用藥的細(xì)菌清除率，Meta分析結(jié)果顯示[RR= 1.19，95%CI（0.87，1.62）]，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究根據(jù)對照組抗生素的種類不同，將舒他西林治療呼吸道感染的細(xì)菌清除率進(jìn)行亞組分析。關(guān)于對照組為氨芐西林文獻(xiàn)2篇，異質(zhì)性檢驗顯示試驗間無異質(zhì)性（P= 0.51，I2= 0%），Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR= 1.25，95%CI（1.08，1.45）]，表明服用舒他西林治療呼吸道感染細(xì)菌清除率高于對照組氨芐西林。

圖3 兩組患者細(xì)菌清除率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of bacterial clearance rate in 2 groups

2.3.3 不良反應(yīng) 6項研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要表現(xiàn)為惡心反胃、腹瀉、皮疹；部分患者有血清轉(zhuǎn)氨酶升高；少部分患者出現(xiàn)貧血、發(fā)音困難等，停藥后上述癥狀可自行緩解，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，詳見表3。根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)作出Meta分析，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，治療組與對照組間的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義[RR= 0.99，95%CI（0.66，1.48）]，表明舒他西林產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)與頭孢拉定、氨芐西林、青霉素、阿莫西林克拉維酸鉀等無統(tǒng)計學(xué)差異，詳見圖4。

2.3.4 敏感性分析 舒他西林治療呼吸道感染有效率的Meta分析中，一篇研究與其他研究的差異較大，因此除去該研究對有效率進(jìn)行敏感性分析，異質(zhì)性檢驗P= 0.81，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示舒他西林治療有效率仍和陽性藥物對照組無統(tǒng)計學(xué)差異[RR= 0.94，95%CI（0.86，1.01）]。敏感性分析表明：Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。詳見圖5。

表3 納入文獻(xiàn)的不良反應(yīng)情況Tab 3 ADR information of included studies

2.3.5 倒漏斗圖分析 由于舒他西林治療呼吸道感染的有效率和細(xì)胞清除率的相關(guān)研究均不足9篇，因此未進(jìn)行倒漏斗圖（Funnel Plot）分析。

圖4 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of ADR rate

圖5 有效率敏感性分析Fig 5 Sensitivity analysis of efficacy

3 討論

細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是其對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的一個重要機(jī)制[14]。這些酶不但可使氨芐西林耐藥，亦可使通常對酶相對穩(wěn)定的第三代頭孢菌素如頭孢噻肟、頭孢他啶等失去抗菌活性。舒他西林是氨芐西林和舒巴坦的雙前體藥物，在吸收時發(fā)生水解，釋放出氨芐青霉素和青霉烷砜而發(fā)揮聯(lián)合的抗菌作用。本藥中的殺菌成份為氨芐青霉素，通過抑制細(xì)胞壁粘肽生物合成而起殺菌作用。舒巴坦鈉本身很少有抗菌活性，但它作為一種不可逆的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與β-內(nèi)酰胺酶的親和力高于β-內(nèi)酰胺抗生素，保護(hù)氨芐青霉素不被水解，增強其抗菌活性并擴(kuò)展了氨芐青霉素的抗菌譜，使抗菌譜中少有耐藥菌株的出現(xiàn)[15-16]。

舒他西林對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有較好的效果，在臨床上使用比較廣泛。目前廣泛應(yīng)用于治療肺炎、呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹膜炎等，效果較滿意[17]。通過Meta分析結(jié)果表明，舒他西林與其他種類的抗生素的治療有效率和細(xì)菌清除率相比，均無統(tǒng)計學(xué)差異。再進(jìn)一步通過亞組分析，結(jié)果表明舒他西林的治療有效率和細(xì)菌清除率效果均明顯優(yōu)于氨芐西林，說明舒巴坦的加入抑制了β-內(nèi)酰胺酶對于氨芐西林的破壞，增強了β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌能力。舒他西林安全性的Meta分析結(jié)果表明，與對照組的抗生素的安全性無顯著性差異，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為惡心反胃、腹瀉等，耐受性較好。本品每天給藥兩次，可提高患者用藥依從性；針對兒童特殊用藥人群，混懸劑型的藥物可進(jìn)一步提高其用藥依從性。

本研究納入的9個研究均采用了隨機(jī)對照方法，但均未描述具體的方法，隨機(jī)方法不恰當(dāng)?shù)氖褂每赡軙?dǎo)致選擇性偏倚；且未提及分配方案隱藏和盲法，仍有可能破壞隨機(jī)化分組，影響研究結(jié)果的真實性。另外治療方案、藥物劑量不盡相同，用藥時間不同，均會影響到研究結(jié)論的異質(zhì)性。

本研究的局限性：①僅納入中英文文獻(xiàn)；②納入研究間存在很大的異質(zhì)性，可能是由于不同研究的給藥劑量和頻率不同造成的。③研究中提及“隨機(jī)”，但未描述具體的隨機(jī)方法和分配方案隱藏，未能核實“隨機(jī)”的真實性。

綜上，舒他西林可有效治療成人和兒童呼吸道感染；因研究質(zhì)量及樣本的局限性，有待設(shè)計高質(zhì)量研究來進(jìn)一步證實其有效性和安全性。

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Systematic review of efficacy and safety of sultamicillin in the treatment of respiratory tract infection

SHEN Hong-xin1,2,3, ZHANG Ling-li1,2,3, YANG Chun-song1,2,3, ZHANG Si-si1,2,3(1. Department of Pharmacy, West China Second University Hospital, Chengdu 610041, China; 2. Evidence-Based Pharmacy Center, West China Second University Hospital, Chengdu 610041, China; 3. Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children, Ministry of Education, Chengdu 610041, China)

Objective: To systematically review the efficacy and safety of sultamicillin in the treatment of respiratory tract infections. Methods: By retrieving the databases from PubMed, Embase, Cochrane library, CBM, VIP, CNKI, Wanfang and other databases, randomized controlled trials (RCTs) of sultamicillin for respiratory tract infection were collected with time limit from establishment to January 2016. Meta-analysis was performed by RevMan 5.2.0 software. Results: Totally, 9 RCTs were enrolled, involving 886 patients, of which 132 were children. Compared to positive drugs (including cefradine, ampicillin and penicillin), there were no statistically significant differences about effective rate [RR = 1.04, 95%CI(0.89, 1.21)] and bacterial clearance rate [RR = 1.07, 95%CI(0.88, 1.31)] between sultamicillin and positive drugs. The subgroup analysis showed that the efficacy of sultamicillin was better than that of ampicillin. However, compared with the cephalosporins, azithromycin, amoxicillin and clavulanate potassium, levofloxacin and ciprofloxacin, the difference was not statistically significant. There were two RCTs for children, the results showed that efficacy rate and bacterial clearance rate of sultamicillin were better than that of ampicillin, and were no difference compared with penicillin. The main adverse reactions of sultamicillin were gastrointestinal reactions, most of them were mild, can be tolerated, and no serious adverse reaction was found. Conclusion: Sultamicillin was effective for the respiratory tract infection in adult and children. Due to the limitations of the quality of literature, the difference of efficacy and safety between sultamicillin and other antibiotics need to be verified.

Sultamicillin; Respiratory tract infection; Efficacy; Safety; Systematic review

R978.1

A

1672 – 8157(2017)01 – 0013 –06

2016-10-25

2016-12-15）

國家自然科學(xué)基金項目（81373381）

張伶俐，女，教授，研究方向：循證臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)研究與實踐、循證決策與管理。E-mail：zhlingli@sina.com

沈紅欣，女，藥師，研究方向：藥劑學(xué)。E-mail：1103747222@qq.com