林良沫，黃春新，韓方璇（海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 ?？?570311）

65例次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)分析

林良沫，黃春新，韓方璇（海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 ?？?570311）

目的：通過對(duì)萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的分析，探討血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)優(yōu)化治療方案的作用。方法：回顧性分析2014年10月 – 2016年2月在我院進(jìn)行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者，對(duì)患者的一般資料、血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果、腎毒性等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：萬古霉素平均血藥濃度（17.49 ± 9.81）mg·L-1，處于有效濃度范圍內(nèi)的占41.54%。當(dāng)患者肌酐清除率≥110 mL·min-1·1.73 m-2時(shí)，按常規(guī)劑量給藥其平均血藥濃度（7.47 ± 3.32）mg·L-1，難以達(dá)到有效治療濃度。血藥濃度的升高增加腎毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論：萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)在優(yōu)化治療方案中發(fā)揮重要作用。

萬古霉素；血藥濃度監(jiān)測(cè)；肌酐清除率；腎毒性

萬古霉素為三環(huán)糖肽類抗生素，具有強(qiáng)大的抗革蘭陽性球菌，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的作用。其個(gè)體差異大，具有潛在的耳、腎毒性，且藥物濃度與療效相關(guān)性好，血藥濃度監(jiān)測(cè)能及時(shí)指導(dǎo)臨床調(diào)整給藥方案規(guī)避不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。筆者回顧性分析2014年10月 – 2016年2月我院萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)情況并進(jìn)行分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 材料和方法

1.1 病例資料

收集2014年10月 – 2016年2月期間在我院進(jìn)行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者資料。排除年齡小于18歲的兒科患者；排除取樣不正確的標(biāo)本（包括用藥不足3劑取樣和藥物靜脈滴注過程中取樣的標(biāo)本）；排除停藥復(fù)查的標(biāo)本。

1.2 評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

參考《萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2011版）》[1]，萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)控制在10 ～ 20 mg·L-1。治療MRSA引起的復(fù)雜感染如菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎和醫(yī)院獲得性肺炎時(shí)，萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)維持在15 ～ 20 mg·L-1[2]。參考2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）發(fā)布的相關(guān)指南[3]，滿足以下3項(xiàng)中的任何一項(xiàng)即可認(rèn)為該患者在使用萬古霉素期間發(fā)生了急性腎損傷：1）在48 h內(nèi)血清肌酐（Scr）上升≥0.3 mg·dl-1（≥26.5 μmol·L-1）；2）已知或假定腎功能損害發(fā)生在7 d之內(nèi)，Scr上升至≥基礎(chǔ)值的1.5倍；3）尿量＜0.5 mL·kg-1·h-1。

1.3 血樣采集

谷濃度采血時(shí)間為第4劑或第5劑給藥前30 min[1]，峰濃度采血時(shí)間為給藥結(jié)束后30 min。本研究納入的患者均監(jiān)測(cè)萬古霉素血藥谷濃度。采用西門子Viva-E血藥濃度分析儀和西門子萬古霉素檢測(cè)試劑盒，以酶放大免疫測(cè)定法檢測(cè)。質(zhì)控品由伯樂生物試劑公司提供，檢測(cè)時(shí)維持穩(wěn)定的儀器運(yùn)行環(huán)境并保證質(zhì)控合格。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，主要分析方法有描述性分析、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析等。計(jì)量數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，t檢驗(yàn)以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入40例患者，男性26人，監(jiān)測(cè)38例次；女性14人，監(jiān)測(cè)27例次。年齡最小者18歲，最大者93歲，平均年齡58.3歲，中位年齡61.5歲，大于60歲的老年患者20例，占50%。其中24例在重癥醫(yī)學(xué)科，10例在呼吸內(nèi)科，其它還有傳染科、燒傷科等。感染部位為：?jiǎn)渭兎尾扛腥?4例，肺部合并腹腔、血流等其它感染12例，皮膚軟組織感染7例，腹腔感染3例，顱內(nèi)感染1例，膿毒血癥1例，關(guān)節(jié)感染1例。

2.2 病原學(xué)檢查

每例使用萬古霉素的患者都在用藥前和用藥期間采取痰、血、分泌物等標(biāo)本送檢，其中有10例未檢出致病菌，13例檢出1種致病菌，其余檢出多種致病菌，檢出率75%。檢出金黃色葡萄球菌7例，其中3例為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），屎腸球菌6例，糞腸球菌3例，溶血性葡萄球菌2例。多數(shù)患者存在陽性菌和陰性菌混合感染，陰性菌檢出率由高至低依次為肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和大腸埃希菌。

2.3 聯(lián)合用藥情況

40例患者中僅3例單獨(dú)使用萬古霉素（不包括抗真菌藥物），其余都聯(lián)合1種或2種其它抗菌藥物，主要有聯(lián)用美羅培南14例，亞胺培南11例，頭孢哌酮舒巴坦8例。

2.4 用法用量及療程

多數(shù)患者按照相關(guān)共識(shí)或萬古霉素說明書推薦的用法用量，最大日劑量3 g，最大單次劑量1 g，給藥頻次以q 12 h和q 8 h為主。給藥天數(shù)最少的為3 d，最多為54 d，平均給藥天數(shù)（14.88 ± 10.30）d。

2.5 血藥濃度監(jiān)測(cè)情況

40例患者共監(jiān)測(cè)萬古霉素血藥谷濃度65例次，平均血藥濃度（17.49±9.81） mg·L-1，最大值48.5 mg·L-1，最小值2.9 mg·L-1。在推薦的治療濃度范圍10 ～ 20 mg·L-1內(nèi)有27例次（41.54%）。

2.5.1 患者性別與平均谷濃度 男性患者和女性患者之間的谷濃度采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)得P= 0.430，首次谷濃度采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)得P= 0.527，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明萬古霉素血藥谷濃度與患者性別沒有明顯相關(guān)性。詳見表1。

表1 患者性別分布和平均谷濃度Tab 1 Distribution of gender and average trough concentration of patients

2.5.2 患者年齡與平均谷濃度 將患者分為小于60歲、60 ～ 80歲，大于80歲三個(gè)年齡組，再將血藥濃度按＜10 mg·L-1、10 ～ 20 mg·L-1、＞20 mg·L-1分三個(gè)濃度范圍，計(jì)算各個(gè)年齡組在不同濃度范圍內(nèi)的例次和構(gòu)成比。同時(shí)應(yīng)用SPSS的交叉列聯(lián)表分析功能，對(duì)三個(gè)年齡組在三個(gè)濃度范圍的分布進(jìn)行雙向有序卡方檢驗(yàn)，得χ2= 6.16，P= 0.187＞0.05，顯示各年齡組血藥濃度分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與相關(guān)研究[4]報(bào)道結(jié)果一致。

表2 各年齡組萬古霉素血藥濃度分布Tab 2 Distribution of the vancomycin concentration in patients of different age groups

2.5.3 患者用藥前肌酐清除率（Ccr)與首次谷濃度 在監(jiān)測(cè)萬古霉素血藥濃度的過程中，我們發(fā)現(xiàn)有些用藥前Ccr很高的患者，在按照專家共識(shí)對(duì)Ccr≥50 mg·min-1時(shí)推薦劑量1 g，q 12 h用藥[1]時(shí)，首次萬古霉素血藥谷濃度往往達(dá)不到10 mg·L-1。收集用藥前Ccr≥110 mg·min-1的患者資料（見表3），7例患者有5例日劑量為2 g，符合專家共識(shí)的推薦，2例日劑量1.5 g，考慮與患者體重較輕相關(guān)，7例患者中只有1例的血藥濃度達(dá)到目標(biāo)濃度。共識(shí)中采用的是Cockcroft-Gault（C-G）公式，本文采用美國(guó)慢性腎臟病流行病合作工作組開發(fā)的CKD-EPI方程，代入年齡、性別及用藥前3天內(nèi)的肌酐值計(jì)算Ccr。C-G公式受患者年齡和體重影響較大，已有比較分析表明CKD-EPI公式適用人群更廣，對(duì)于腎小球?yàn)V過率＞60mL·min-1·1.73 m-2者也更準(zhǔn)確[5]，因此對(duì)腎功能的評(píng)價(jià)有較好的相關(guān)性和預(yù)測(cè)能力[6]。

表3 用藥前高肌酐清除率的患者資料Tab 3 The information of patients with high Ccr before therapy

為了更進(jìn)一步探索用藥前Ccr和首次谷濃度之間的關(guān)系，我們采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以首次谷濃度為檢驗(yàn)變量，用藥前Ccr為分析變量，得出各個(gè)Ccr范圍下的平均首次谷濃度和P值。詳見表4。

表4 用藥前Ccr和首次谷濃度差異性Tab 4 The variability between Ccr and the first average trough concentration of patients before vancomycin therapy

由上述分析可見，以Ccr＜70 mL·min-1·1.73 m-2和Ccr≥70 mL·min-1·1.73 m-2分組進(jìn)行t檢驗(yàn)得P= 0.035，表明兩組間首次谷濃度具有顯著性差異，但各組平均首次谷濃度都＞10 mg·L-1。以Ccr＜110 mL·min-1·1.73 m-2和Ccr≥110 mL·min-1·1.73 m-2分組進(jìn)行t檢驗(yàn)得P= 0.000，差異同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且Ccr≥110 mL·min-1·1.73 m-2組平均首次谷濃度7.47 mg·L-1，＜10 mg·L-1。以上分析提示我們，當(dāng)患者Ccr高于110 mL·min-1·1.73 m-2時(shí)，按常規(guī)用法用量1 g，q 12 h給藥時(shí)可能達(dá)不到推薦的最低有效濃度。

2.6 腎損傷發(fā)生情況

共有16例（40%）患者在使用萬古霉素期間發(fā)生了腎損傷，包括新發(fā)的AKI和原有腎損傷加重。其中81.3%的患者在用藥前已有腎功能不全，87.5%的患者年齡大于50歲，81.3%的患者聯(lián)合使用呋塞米、托拉塞米、質(zhì)子泵抑制劑、卡托普利等有腎毒性藥物。萬古霉素首次血藥谷濃度大于20 mg·L-1的有8例，占50%，其中大于30 mg·L-1的5例。而沒有發(fā)生腎損傷的患者中血藥濃度大于20 mg·L-1的僅4例，占16.7%，沒有大于30 mg·L-1的病例。所有5例谷濃度大于30 mg·L-1的病例資料如表5所示。

表5 首次血藥濃度大于30 mg·L-1患者情況Tab 5 The information of patients with first trough concentration＞ 30 mg·L-1

4 討論

很多實(shí)驗(yàn)和研究表明以AUC/MIC的比值作為預(yù)測(cè)萬古霉素療效的最佳參數(shù)，在體外實(shí)驗(yàn)中AUC/ MIC≥400被認(rèn)為對(duì)MRSA感染有效。雖然萬古霉素血藥谷濃度是否是估算AUC的最佳選擇仍有爭(zhēng)議，但由于監(jiān)測(cè)谷濃度的可操作性和與療效、毒性的相關(guān)性，有關(guān)萬古霉素的指南都強(qiáng)調(diào)了其重要性，并以谷濃度作為目標(biāo)AUC的指代[7]。

我院絕大多數(shù)患者監(jiān)測(cè)血藥谷濃度，目前檢出的陽性致病菌均對(duì)萬古霉素敏感，MIC≤2或≤1。經(jīng)分析，可見萬古霉素血藥濃度在不同性別和年齡之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，達(dá)到有效治療濃度的比率只有41.54%，較低。這與我院目前萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的強(qiáng)度不足有關(guān)，有待提高醫(yī)務(wù)人員的監(jiān)測(cè)意識(shí)。由于萬古霉素90%以原形由尿排除，故腎功能與萬古霉素的清除直接相關(guān)。Ccr檢測(cè)可反映腎小球?yàn)V過功能，在臨床應(yīng)用廣泛。邱志宏等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)納入303例患者的前瞻性實(shí)驗(yàn)，采用多重回歸分析揭示Ccr是顯示個(gè)體萬古霉素清除率差異的最強(qiáng)因素。已有研究[7]表明肥胖、燒傷患者通常顯示出較高的萬古霉素清除率，而接受透析的患者Ccr則存在不穩(wěn)定性，對(duì)于此類特殊患者更應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)萬古霉素血藥濃度，最好能采取持續(xù)滴注使穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在15～ 20 mg·L-1。本項(xiàng)研究結(jié)果顯示，用藥前Ccr≥110 mL·min-1·1.73 m-2的患者，首次血藥谷濃度平均值只有7.47 mg·L-1，與Ccr低的患者相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一方面與給藥劑量偏低有關(guān)，按萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)，推薦的日劑量可達(dá)3 g[9]。另一方面結(jié)合特殊病例的分析提示，以110 mL·min-1·1.73 m-2為調(diào)高給藥劑量的一個(gè)參考因素，同時(shí)增加給藥頻次（q 4 h）或持續(xù)泵入可能有助于達(dá)到目標(biāo)濃度。不足之處是納入分析人數(shù)較少，具體給藥方案有待進(jìn)一步驗(yàn)證。本項(xiàng)研究中有40%的患者在使用萬古霉素期間發(fā)生了腎損害，相關(guān)的危險(xiǎn)因素有高齡、原有腎功能不全、高萬古霉素血藥濃度和聯(lián)合使用其它有腎毒性藥物。其中血藥濃度＞30 mg·L-1的患者顯示出明顯的腎毒性。有研究[10]表明萬古霉素谷濃度和腎毒性發(fā)生率之間具有良好的相關(guān)性，谷濃度從10 mg·L-1上升至20 mg·L-1時(shí)，腎毒性的發(fā)生率呈直線上升。共識(shí)[1]也指出發(fā)生腎功能損害患者血藥谷濃度多超過30 mg·L-1。李剛等[11]分析指出萬古霉素血藥濃度≥15 mg·L-1和治療時(shí)間≥14 d，是發(fā)生腎毒性的兩個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，在他們的研究中有42.9%的患者發(fā)生了腎毒性，與本研究結(jié)果相似。可見對(duì)存在腎毒性高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，密切監(jiān)測(cè)血藥濃度、及時(shí)調(diào)整給藥方案，避免濃度過高導(dǎo)致腎損害是十分必要的。

綜上，萬古霉素是目前抗MRSA感染的最主要藥物，為了防止耐藥性的產(chǎn)生，提高治療效果規(guī)避不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，合理的治療方案十分必要。方便易行的血藥濃度監(jiān)測(cè)在優(yōu)化治療方案中起到了關(guān)鍵作用，值得臨床關(guān)注。

[1] 翁心華，黃仲義，陳佰義，等.萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2011版）[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2011，30（8）：561-573.

[2] 陳春輝，李光輝，譯.美國(guó)感染病學(xué)會(huì)治療成人及兒童甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染臨床實(shí)踐指南[J].中國(guó)感染與化療雜志，2011，11（6）：428-435.

[3] Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury[J]. Nephron Clin Pract, 2012, 120(4): c179-c184.

[4] 黃春燕，郭代紅，朱曼.154例患者664次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)分析[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11（2）：68-71.

[5] 王寅，王蓓莉.腎小球?yàn)V過率計(jì)算公式的發(fā)展和比較[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2015，30（7）：668-673.

[6] 王漢敏，饒珺，趙妍，等.CKD-EPI開發(fā)方程在評(píng)價(jià)慢性腎臟病患者病情中的作用[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015，36（11）：1515-1517.

[7] álvarez R, López Cortés LE, Molina J. Vancomycin: Optimizing its clinical use[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2016, 60(5): 1-37.

[8] 邱志宏，高占紅，王紹志，等.心腎功能對(duì)萬古霉素的清除率影響分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（9）：825-829.

[9] 萬古霉素臨床應(yīng)用劑量專家組.萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)[J].中華傳染病雜志，2012，30（11）：641-646.

[10] 門鵬，李慧博，翟所迪.萬古霉素血藥谷濃度與腎毒性相關(guān)性的驗(yàn)證：基于雙變量模型的Meta分析[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（20）：2058-2061.

[11] 李剛，朱以翠，黎慶萍.萬古霉素相關(guān)腎毒性的觀察及血藥濃度監(jiān)測(cè)的意義[J].中國(guó)生化藥物雜志，2015，35（3）：85-88.

Therapy drug monitoring analysis of vancomycin in 65 cases

LIN Liang-mo, HUANG Chun-xin, HAN Fang-xuan(Department of Pharmacy, Hainan Provincial People's Hospital, Haikou 570311, China)

Objective: To optimize the clinical use of vancomycin by analyzing the blood concentration of vancomycin Methods: A retrospective analysis was carried out, which involved 40 patients (65 cases) who received the monitoring of blood concentration of vancomycin from October 2014 to February 2016. We analyzed their general conditions, blood concentration, nephrotoxicity and so on. Results: The average concentration of vancomycin was (17.49 ± 9.81) mg·L-1, only 41.54% of these cases were in the effective range. When the creatinine clearance rates (Ccr) of these patients were more than 110 mL·min-1·1.73 m-2, the average blood concentration of vancomycin was only (7.47 ± 3.32) mg·L-1with the conventional dose, which was lower than the low limit of effective range. However, high concentration increased the risk of nephrotoxicity. Conclusion: The monitoring of vancomycin blood concentration was very important for optimizing the clinical use of vancomycin.

R978.1

A

1672 – 8157(2017)01 – 0023 –04

2016-07-05

2016-11-08）

黃春新，男，主任藥師，研究方向：治療藥物監(jiān)測(cè)、藥物基因。E-mail：huangcx88@126.com

林良沫，女，藥師，研究方向：治療藥物監(jiān)測(cè)。E-mail：llm077@126.com