吳艷琴， 沈黎俊， 于集虹， 孫玉山

(新疆巴州人民醫(yī)院 a.感染性疾病科；b.CT室；c.醫(yī)學(xué)超聲科， 新疆 庫(kù)爾勒 841000)

論著/病毒性肝炎

恩替卡韋治療慢性乙型肝炎合并肝脂肪變的效果評(píng)價(jià)

吳艷琴a， 沈黎俊a， 于集虹b， 孫玉山c

(新疆巴州人民醫(yī)院 a.感染性疾病科；b.CT室；c.醫(yī)學(xué)超聲科， 新疆 庫(kù)爾勒 841000)

目的 探討慢性乙型肝炎(CHB)合并肝脂肪變患者經(jīng)恩替卡韋抗病毒治療后的效果。方法 納入新疆巴州人民醫(yī)院2014年6月-2015年6月就診的HBeAg陽(yáng)性CHB患者164例，根據(jù)肝小葉內(nèi)肝脂肪變的肝細(xì)胞數(shù)占總肝細(xì)胞數(shù)的比例將其分為3組：脂肪變肝細(xì)胞占比<5%(對(duì)照組，89例)，脂肪變肝細(xì)胞占比5%～30%(A組，43例)，脂肪變肝細(xì)胞占比>30%組(B組，32例)。患者均給予恩替卡韋治療。檢測(cè)患者治療前和治療后24、48周血清病毒學(xué)指標(biāo)和肝功能指標(biāo)變化。計(jì)量資料組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用Bonferroni法；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。結(jié)果 肝脂肪變不影響恩替卡韋治療24周時(shí)的病毒學(xué)應(yīng)答(P>0.05)，但恩替卡韋治療48周時(shí)，B組HBeAg陰轉(zhuǎn)率(34.4% vs 60.2%)和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率(40.6% vs 67.4%)均明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.012和0.008)；恩替卡韋治療24和48周時(shí)，A組、B組的ALT復(fù)常率明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(A組：P值分別為0.013、0.001；B組：P值分別為0.001、<0.001)，而血清AST、ALP及GGT水平顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(A組：P24值分別為<0.001、0.031、0.001，P48值分別為<0.001、0.021、<0.001；B組：P24值分別為<0.001、0.028、0.001；P48值分別為<0.001、0.017、<0.001)。結(jié)論 肝脂肪變細(xì)胞占比>30%與恩替卡韋治療48周時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答降低相關(guān)，肝脂肪變會(huì)影響CHB患者恩替卡韋治療24周和48周時(shí)的生化學(xué)應(yīng)答。

肝炎, 乙型, 慢性； 脂肪肝； 恩替卡韋； 治療結(jié)果

慢性乙型肝炎(CHB)的發(fā)生是機(jī)體HBV持續(xù)復(fù)制與機(jī)體免疫應(yīng)答相互影響的結(jié)果[1]，抗病毒是治療CHB的關(guān)鍵措施。臨床報(bào)道[2]指出，CHB患者較健康人群更容易發(fā)生肝脂肪變。不同地區(qū)的患病例數(shù)也存在較大差異，14%～70%的CHB患者合并肝脂肪變[3]。雖然目前已有CHB防治指南，但是肝脂肪變是否會(huì)影響CHB患者的治療效果還存在爭(zhēng)議。一些研究[4-5]表明CHB患者肝脂肪變的發(fā)生主要與宿主的代謝因素(如年齡、肥胖、血脂水平和代謝綜合征等)相關(guān)，而與病毒因素(如HBeAg和HBV DNA載量等)關(guān)系不密切。Cindoruk等[6]認(rèn)為肝脂肪變與病毒載量無(wú)關(guān)，且不會(huì)影響CHB患者的治療效果。而國(guó)內(nèi)劉淑娥等[5]指出CHB合并肝脂肪變會(huì)導(dǎo)致單純抗病毒治療效果不佳。因此，本文通過(guò)病例對(duì)照研究對(duì)合并肝脂肪變的HBeAg陽(yáng)性CHB患者進(jìn)行恩替卡韋抗病毒治療，探討CHB合并肝脂肪變患者進(jìn)行抗病毒治療的合理性，以期為此類患者抗病毒治療提供新的臨床思路和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 隨機(jī)選取本院2014年6月-2015年6月收治的CHB患者164例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[7]；(2)均經(jīng)血清免疫學(xué)及PCR法檢測(cè)HBV指標(biāo)陽(yáng)性，合并HBeAg陽(yáng)性6個(gè)月以上，血清HBV DNA載量≥ 1.0×105拷貝/ml；(3)血清ALT>2倍正常值上限且維持1個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他肝炎病毒(HAV、HCV、HDV及HEV)感染者；(2)自身免疫性肝病、藥物性肝炎、酒精性肝病、不明原因性肝病及原發(fā)性肝癌患者。在接受抗病毒治療前，結(jié)合病理形態(tài)學(xué)檢查，并參照2010 年版《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[8]中所提出的分級(jí)原則，根據(jù)肝小葉內(nèi)脂肪變的肝細(xì)胞數(shù)占總肝細(xì)胞數(shù)的比例將患者分為3組。其中脂肪變肝細(xì)胞占比<5%的患者為對(duì)照組(89例，單純CHB患者)，脂肪變肝細(xì)胞占比5%～30%的患者為A組(43例)，脂肪變肝細(xì)胞占比>30%者為B組(32例)。所有患者均給予口服恩替卡韋治療，1次/d，0.5 mg/次。

1.2 研究方法

1.2.1 人體學(xué)指標(biāo)測(cè)定 人體學(xué)指標(biāo)包括性別、年齡、病程、身高、體質(zhì)量、腰圍和臀圍，并計(jì)算BMI和腰臀比(waist-to-hip ratio, WHR)。其中WHR=腰圍(cm)/臀圍(cm)。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè) 采用羅氏全自動(dòng)生化發(fā)光分析儀測(cè)定患者空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、胰島素、TG、TC、ALT、AST、GGT、ALP以及TBil水平。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)。HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

1.2.3 HBV血清學(xué)標(biāo)志物及DNA檢測(cè) 采用羅氏Elecsys檢測(cè)HBV血清學(xué)標(biāo)志物HBeAg。采用羅氏熒光定量PCR儀(瑞士羅氏公司)測(cè)定患者HBV DNA載量。血清HBV DNA載量≥103拷貝/ml為HBV DNA陽(yáng)性。1.2.4 肝組織學(xué)檢查 患者于入組后1周內(nèi)，采用美國(guó)巴德公司提供的MAXCORE一次性全自動(dòng)活組織檢查針(16 G)行肝臟穿刺活組織檢查，肝組織標(biāo)本長(zhǎng)度1～1.5 cm，直徑1 cm。4%甲醇固定，脫水后石蠟包埋，切片，并行網(wǎng)狀纖維染色、HE染色及Masson染色，同時(shí)由2位有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師進(jìn)行雙盲閱片。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 164例患者年齡18～70歲，病程(3.5±1.2)年。3組間年齡、性別和病程等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P值均>0.05)。而3組間BMI、WHR、FBG、空腹胰島素、HOMA-IR、TG及TC水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。2.2 3組患者的肝功能指標(biāo)比較 恩替卡韋治療前，3組患者在ALT、AST、ALP、GGT水平上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均> 0.05)。治療24周和48周時(shí)各肝功能指標(biāo)在3組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，其中A組、B組的ALT復(fù)常率明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(A組：P值分別為0.013、0.001；B組：P值分別為0.001、<0.001)，而血清AST、ALP及GGT水平顯著高于對(duì)照組(A組：P24值分別為<0.001、0.031、0.001，P48值分別為<0.001、0.021、<0.001；B組：P24值分別為<0.001、0.028、0.001；P48值分別為<0.001、0.017、<0.001)(表2)。

2.3 3組患者的病毒學(xué)指標(biāo)比較 治療24周時(shí)，HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率在3組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)；治療48周時(shí)，HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率在3組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，其中B組的HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率顯著低于對(duì)照組(P值分別為0.012和0.008)(表3)。

表1 患者的基線資料比較

表2 3組患者抗病毒治療前后肝功能指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，1)P<0.05

表3 3組患者的病毒學(xué)指標(biāo)比較[例(%)]

注：與對(duì)照組同一治療時(shí)間比較，1)P<0.05

3 討論

肝脂肪變是否會(huì)影響CHB患者的抗病毒治療效果存在爭(zhēng)議。本研究表明經(jīng)核苷類藥物恩替卡韋治療后，與單純CHB患者相比，脂肪變肝細(xì)胞占比>30%時(shí)與恩替卡韋治療48周時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答降低相關(guān)。而脂肪變肝細(xì)胞占比>5%時(shí)會(huì)影響CHB患者恩替卡韋治療24周和48周時(shí)的生化學(xué)應(yīng)答。

目前CHB患者合并脂肪肝的發(fā)病機(jī)制尚不明確。相關(guān)研究[9]指出，HBV X蛋白可通過(guò)上調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c及過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(脂肪細(xì)胞分化的重要調(diào)節(jié)因子)誘導(dǎo)肝脂肪變。本研究表明，CHB合并肝脂肪變患者BMI、WHR、TG、TC水平及HOMA-IR相比單純CHB患者有顯著性差異，提示代謝因子與CHB合并肝脂肪變的發(fā)生有關(guān)，研究結(jié)果與之前的報(bào)道一致[10-11]。

核苷類藥物和IFNα是兩種公認(rèn)的CHB治療藥物。然而，肝脂肪變是否會(huì)影響CHB患者的抗病毒療效存在爭(zhēng)議。Ates等[12]對(duì)84例CHB患者研究發(fā)現(xiàn)，與單純CHB患者相比，CHB合并脂肪肝患者經(jīng)PEG-IFNα治療24周后病毒學(xué)應(yīng)答無(wú)明顯差異。Shi等[13]研究表明CHB合并肝脂肪變對(duì)PEG-IFNα治療48 周時(shí)的病毒學(xué)應(yīng)答無(wú)影響，但可降低其生化學(xué)應(yīng)答。本研究通過(guò)對(duì)肝脂肪變程度進(jìn)行分級(jí)發(fā)現(xiàn)，脂肪變肝細(xì)胞占比為5%～30%時(shí)并不影響恩替卡韋抗病毒治療24周和48周時(shí)的HBV DNA水平和HBeAg陰轉(zhuǎn)率。但脂肪變肝細(xì)胞占比>30%時(shí)，恩替卡韋抗病毒治療48周時(shí)的HBV DNA水平和HBeAg陰轉(zhuǎn)率明顯降低。同時(shí)，脂肪變肝細(xì)胞占比>5%會(huì)降低24周和48周時(shí)的ALT復(fù)常率、AST、ALP和GGT水平。本研究結(jié)果與Shi等的研究結(jié)果有一定差異，但與一項(xiàng)前瞻性研究[14]結(jié)果一致，即肝脂肪變降低CHB患者核苷類藥物抗病毒治療48、96周的病毒學(xué)及生化學(xué)應(yīng)答。筆者認(rèn)為，樣本量、抗病毒藥物種類和肝脂肪變的定義標(biāo)準(zhǔn)均會(huì)影響臨床研究結(jié)果。分析肝細(xì)胞脂肪變降低CHB患者的抗病毒療效的原因有以下3點(diǎn)：(1)脂肪的堆積與細(xì)胞色素P450活性的降低有關(guān)，從而影響藥物的利用率[15]；(2)脂肪的堆積會(huì)導(dǎo)致自然殺傷性T淋巴細(xì)胞的活化，促進(jìn)組織炎癥、免疫耐受和肝脂肪變[16]；(3)近期研究[17]指出非酒精性脂肪性肝病患者體內(nèi)Toll樣受體1-5(一種抗病毒信號(hào)分子)水平升高，提示肝脂肪變可抑制非特異性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。

綜上所述，臨床上治療CHB合并肝脂肪變患者時(shí)應(yīng)考慮肝脂肪變程度對(duì)療效的影響，抗病毒治療的同時(shí)有效改善肝脂肪變可能會(huì)達(dá)到更好的效果。本研究表明肝脂肪變影響了抗病毒療效，而抗病毒效果是否會(huì)對(duì)肝脂肪變產(chǎn)生影響需進(jìn)一步探討。

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引證本文：WU YQ, SHEN LJ, YU JH, et al. Clinical effect of entecavir in treatment of chronic hepatitis B complicated by hepatic steatosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 849-852. (in Chinese) 吳艷琴， 沈黎俊， 于集虹， 等. 恩替卡韋治療慢性乙型肝炎合并肝脂肪變的效果評(píng)價(jià)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 849-852.

(本文編輯：王 瑩)

Clinical effect of entecavir in treatment of chronic hepatitis B complicated by hepatic steatosis

WUYanqin,SHENLijun,YUJihong,etal.

(DepartmentofInfectiousDiseases,BazhouPeople′sHospital,Kuerle，Xinjiang841000,China)

Objective To investigate the effect of antiviral therapy with entecavir in the treatment of chronic hepatitis B (CHB) complicated by hepatic steatosis. Methods A total of 164 HBeAg-positive CHB patients who visited Bazhou People′s Hospital from June 2014 to June 2015 were enrolled, and according to the percentage of hepatocytes with steatosis in the hepatic lobules in all hepatocytes, they were divided into control group (<5% of hepatocytes with steatosis, 89 patients), group A (5%-30% of hepatocytes with steatosis, 43 patients), and group B (>30% of hepatocytes with steatosis, 32 patients). All patients were treated with entecavir. The serum virological parameters and liver function parameters were measured before treatment and at weeks 24 and 48 of treatment. A one-way analysis of variance was used for comparison of continuous data between groups, and the Bonferroni method was used for comparison between any two groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. Results Hepatic steatosis did not affect the virologic response at week 24 of entecavir treatment (P>0.05). However at week 48 of entecavir treatment, compared with the control group, group B had significantly lower HBeAg clearance rate (34.4% vs 60.2%,P=0.012) and HBV DNA clearance rate (40.6% vs 67.4%,P=0.008). At weeks 24 and 48 of entecavir treatment, compared with the control group, groups A and B had a significantly lower alanine aminotransferase normalization rate than the control group (group A:P=0.013 and 0.001; group B:P=0.001 andP<0.001) and significantly higher levels of aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, and gamma-glutamyl transpeptidase (group A:P24<0.001,P24=0.031, andP24=0.001,P48<0.001,P48=0.021, andP48<0.001; group B:P24<0.001,P24=0.028, andP24=0.001,P48<0.001,P48=0.017,P48<0.001). Conclusion A percentage of hepatocytes with steatosis of >30% is associated with the reduction in virologic response at week 48 of entecavir treatment. Hepatic steatosis affects the biochemical response in CHB patients at weeks 24 and 48 of entecavir treatment.

hepatitis B, chronic; fatty liver; entecavir; treatment outcome

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.011

2016-11-23；

2016-12-09。

春雨工程感染科專項(xiàng)科研基金(2014-05)

吳艷琴(1972-)，女，主任醫(yī)師，主要從事肝病及感染性疾病研究。

吳艷琴，電子信箱：wuyanq_xj@163.com。

R512.62； R575.5

A

1001-5256(2017)05-0849-04