于 振，楊 杰，張 雪，曹龍海

（黑龍江省科學(xué)院 石油化學(xué)研究院，黑龍江 哈爾濱 150040）

YU Zhen,YANG Jie,ZHANG Xue and CAO Long-hai

(Institute of Petrochemistry,Heilongjiang Academy of Sciences,Harbin 150040,China)

手性二茂鐵雙膦配體的研究進展

于 振，楊 杰，張 雪，曹龍海

（黑龍江省科學(xué)院 石油化學(xué)研究院，黑龍江 哈爾濱 150040）

手性二茂鐵雙膦配體在不對稱合成應(yīng)中是一類非常優(yōu)秀的配體，它們與有機金屬元素配合能夠獲得很好的不對稱催化活性。簡略的列舉了一些手性二茂鐵雙膦配體，及其對某些潛手性底物的對映體選擇性。

手性；二茂鐵；雙膦；不對稱催化；對映體選擇性

前言

手性是一種自然界的基本屬性。手性化合物的對映異構(gòu)體雖然在結(jié)構(gòu)上很相似，物理性質(zhì)也基本相同，但對生物體而言，許多手性化合物的對映異構(gòu)體具有截然不同的表現(xiàn)。所以在醫(yī)藥行業(yè)中，如果藥物分子是手性分子就必須確定發(fā)揮藥理作用的是哪種構(gòu)型的分子，因為發(fā)揮藥理作用的都是其單一構(gòu)型，另一構(gòu)型沒有或很少有藥理活性，甚至有毒副作用。要獲得單一手性化合物的最有效的方法是催化不對稱合成，而其關(guān)鍵是手性催化劑的研究，在不對稱催化劑的研究中，手性膦配體是發(fā)展較快研究較廣的，在不對稱催化氫化反應(yīng)中使用的大多數(shù)膦配體都是雙膦配體，這是因為單膦配體制成催化劑后，構(gòu)型易變，多數(shù)光學(xué)選擇性不高[1～3]。但雙膦配體制備難度大并且難以長期保存，之后人們發(fā)現(xiàn)二茂鐵具有剛性骨架、容易轉(zhuǎn)化為衍生物、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，這些特點使得二茂鐵能夠作為雙膦配體的剛性骨架合成更穩(wěn)定的雙膦配體。人們對二茂鐵雙膦配體進行了大量的研究報道，合成了許多高效的二茂鐵雙膦配體，它們在與釕、銠、銥等過渡金屬有機溶液配合后，對特定底物都具有良好的對映體選擇性。

1 同側(cè)取代的二茂鐵雙膦配體

Togni等人在1994年合成了一類配體Josiphos 1，這一類型配體實用性高，具有較高的立體選擇性而應(yīng)用廣泛，它們與銠離子絡(luò)合不對稱氫化和硼氫化反應(yīng)取得了99%的ee值[4]。

Kagan等人在1998年合成配體2，應(yīng)用于不對稱催化氫化反應(yīng)，其對映體選擇性很好[5]，之后Kagan等人在2000年合成了雙膦配體3，它與銠離子絡(luò)合，不對稱催化氫化衣康酸二甲酯能獲得98%的ee值[6]。此外，同年他們還合成了配體4，它同樣與銠離子絡(luò)合，不對稱催化氫化衣康酸和衣康酸二甲酯均能獲得95%的ee值[7]。

Knochel等人1999年合成了一類配體Taniaphos 5，這類配體與銠離子絡(luò)合，對不同的烯烴和β-羰基具有優(yōu)異的不對稱催化氫化的對映體選擇性[8]。

Bophoz 6由Boaz等人在2002年合成[9]，它與銠離子的絡(luò)合催化劑，能夠有效地對α脫氫氨基酸，衣康酸和α酮酸酯進行不對稱催化氫化，Boaz等人將Bophoz6放于空氣中儲存，發(fā)現(xiàn)它具有極強的空氣穩(wěn)定性，放置三年后與銠離子絡(luò)合催化氫化α脫氫氨基酸和衣康酸衍生物，依然能夠獲得高于95%的ee值[10]。其類似配體7和8是官能團化烯烴不對稱氫化的有效催化劑，對脫氫氨基酸衍生物和α芳酰胺不對稱氫化的ee值達到99.6%以上[11]。

配體Walphos 9它與銠離子絡(luò)合不對稱催化氫化烯烴具有很好的效果，能夠獲得95%的ee值[12]。

2 異側(cè)取代的二茂鐵雙膦配體

Dppf 10作為非手性的二茂鐵雙膦配體，自在20世紀(jì)中期被人們發(fā)現(xiàn)以來，衍生出了很多優(yōu)秀的手性雙膦配體[13]，如有研究者在Dppf 10上引入較強剛性的環(huán)己烷，合成具有環(huán)戊烯并環(huán)己烷的二茂鐵手性膦配11，它與釕離子絡(luò)合后，在不對稱催化氫化脫氫氨基酸的反應(yīng)中具有較好的對映體選擇性，能夠有97%的ee值；與銠離子絡(luò)合不對稱催化氫化能夠達到97%的ee值以上；與銥離子絡(luò)合不對稱催化氫化亞胺類潛手性底物能夠獲得79%以上的ee值[14,15]。

Reetz等人在1998年將聯(lián)萘酚（BINOL）引入到二茂鐵雙膦配體中，合成配體14，它與銠離子絡(luò)合后，對衣康酸二甲酯和2-乙酰氨基丙烯酸甲酯進行不對稱催化氫化，均能獲得99.5%的ee值[16]。

Knochel等人合成具有C2軸對稱的二茂鐵雙膦配體Ferriphos 12[17]，它與銠離子的絡(luò)合物對甲基丙烯酸的不對稱催化氫化反應(yīng)獲得的ee值高于97%；它的四乙基取代衍生物Ferrophos 13，與銠離子絡(luò)合，不對稱催化氫化α-（?；┍┧崮軌颢@得高于99%的ee值[18]。

BPPFA15是一類優(yōu)秀的雙膦配體[19]，它具有面手性和碳手性，它是由N,N-二甲基-1-二茂鐵基乙胺（Ugi’s胺16）與丁基鋰在乙醚中發(fā)生取代反應(yīng)后，再與二苯基氯化膦反應(yīng)合成的。

BPPFA15經(jīng)過不同的合成步驟，又能合成其它雙膦配體，如合成帶硫脲基團的雙膦配體17，它和過渡金屬絡(luò)合催化氫化潛手性的烯烴，能夠取得99%的ee值[20]。它的衍生配體18，與銠離子絡(luò)合后對丙烯酸衍生物不對稱催化氫化，能夠獲得93%的ee值[21]。之后Hayashi等人又合成了類似配體BPPFOH 19，它與銠離子絡(luò)合，不對稱催化氫化烯烴磷酸酯類化合物，能過獲得大于78%的ee值[22]。

Ito研究的反位螯合的雙膦配體TRAPS 20，在不對稱氫化中效果同樣較好。其衍生的EtTRAP和BuTRAP在催化氫化丙烯酸酯衍生物為底物時，其ee值均在88%以上[23]。

Piet等人合成的配體BPNF 21，它對丙烯基不對稱加氫反應(yīng)具有良好的對映體選擇性，能夠達到73%的ee值[24]。

還有配體22，它具有C2軸對稱的二茂鐵雙膦配體，它與鈀離子絡(luò)合，催化氫化丙烯基，能夠獲得92%以上的ee值[25]。

配體23，它屬于FerroTANE的一類配體，它與銠離子絡(luò)合能夠有效地對烯烴進行不對稱催化氫化反應(yīng)，例如它的苯基取代配體對衣康酸的不對稱催化氫化反應(yīng)能夠得到98%的ee值[26]。

3 多二茂鐵基的的雙膦配體

Lutz等人又合成了多二茂鐵配體24和25,配體25應(yīng)用于丙烯基的不對稱催化氫化反應(yīng)能夠獲得88%的ee值[27]。

配體26具有兩個手性二茂鐵基團，它們通過Cp-Cp鍵連接在一起，每一個二茂鐵基團的烷基膦側(cè)鏈上都有一個手性碳，這類配體與銠離子絡(luò)合對乙酰氨基丙烯酸酯的不對稱催化氫化反應(yīng)，能夠獲96%以上的ee值[28]。

陳衛(wèi)平[29]等人合成的多二茂鐵雙膦配體27，它與銠離子的絡(luò)合物，對α-取代肉桂酸的不對稱催化氫化能夠獲得高于99%的ee值。

4 結(jié)論與期望

手性二茂鐵類雙膦配體，具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，在不對稱催化氫化反應(yīng)中已經(jīng)有了廣泛的應(yīng)用，并取得了不錯的效果。絕大多數(shù)的二茂鐵手性雙膦配體，都要配合過渡金屬，釕、銠、銥等才能更好的進行催化氫化反應(yīng)，這就增加了催化劑的成本及應(yīng)用難度，雖然對二茂鐵基雙膦配體的研究已經(jīng)廣泛的開展，但由于其對貴金屬的依賴等原因，在工業(yè)上的應(yīng)用就相對缺乏，絕大部分都停留在實驗室應(yīng)用階段，需要人們進一步的應(yīng)用研究早日應(yīng)用到工業(yè)生產(chǎn)當(dāng)中。

［1］ GREBER G,KRICHELDORF H R．Preparation of Silyl Esters of Isocyanato Carboxylic Acids［J］．Angewandte Chemie International Edition,1986,7:942．

［2］ VINEYARD B D,KNOWLES W S,SABACKY M J,et al．Asymmetric hydrogenation．Rhodium Chiral Bisphosphine Catalyst［J］．Journal of The American Chemical Society,1977,99:5946～5952．

［3］ CHAUHAN P,CHIMNI S S．Organocatalytic Asymmetric Synthesis of 3-amino-2-oxindole Derivatives Bearing a Tetra-substituted Stereocenter［J］．Tetrahedron:Asymmetry,2013,24:343～356．

［4］ TOGNI A,BREUTEL C,SCHNYDER A,et al．A Novel Easily Accessible Chiral Ferrocenyldiphosphine for Highly Enantioselective Hydrogenation,Allylic Alkylation,and Hydroboration Reactions［J］．Journal of The American Chemical Society,1994, 116（9）:4062～4066．

［5］ ARGOUARCH G，RIANT O,KAGAN H B A．Straightforward Asymmetric Synthesis of Enantiopure 1,2-Disubstituted Ferrocenes［J］．The Journal of Organic Chemistry,1998,63（10）: 3511～3514．

［6］ SAMUEL O，ARGOUARCH G,KAGAN H B．Synthesis of Some Ferrocene-Based 1,3-Bis（phosphanes）with Planar Chirality as the Sole Source of Chirality［J］．European Journal of Organic Chemistry,2000（16）:2885～2891．

［7］ ARGOUARCH G,SAMUEL O,KAGAN H B A．New Class of Ferrocene-Based l,2-Bis（phosphanes）Possessing only Planar Chirality［J］．European Journal of Organic chemistry,2000（16）: 2893～2899．

［8］ GROSSHEIMANN G，IRELAND T,KNOCHEL P．et al．Ferrocenyl Ligands with Two Phosphanyl Substituents in the α,ε Positions for the Transition Metal Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of Functionalized Double Bonds［J］．Angewandte Chemie International Edition,1999,38（21）:3212～3215．

［9］ BOAZ N W,DEBENHAM S D,MACKENZIE E B,et al．Phosphinoferrocenyl-aminohposphines as Novel and Practical Ligands for Asymmetric Catalysis［J］．Organic Letters,2002,4（14）: 2421～2424．

［10］ BOAZ N W,MACKENZIE E B,DEBENHAM S D,et al．Synthesis and Application of Phosphinoferrocenylaminophosphine Ligands for Asymmetric Catalysis［J］．The Journal of Organic Chemistry,2005,70（5）:1872～1880．

［11］ JIA XIAN,LAM W S,KOK S H L,et al．The Synthesis of New Chiral Phosphine-phosphinites,Phosphine-phosphoramidite, and Phosphine-phosphite Ligands and Their Applications in Asymmetric Hydrogenation［J］．Tetrahedron:Asymmetry,2004, 15（14）:2273～2278．

［12］ PETER H,STEFAN S．Preparation of（R）-2-Alkyl-3-Phenylpropionic Acids：WO，0202500（A1）［P］．2003-04-20．

［13］ AUDI FONG S．-W．,ANDY HOR T S．Clusters and Aggregates of 1,1′-Bis（diphenylphosphino）ferrocene（Dppf）［J］．Journal of Cluster Science,1998,9（4）:351～392．

［14］ BURCKHARDT U,DROMMI D,TOGNI A．Synthesis,Structure,and Reactivity of New Chiral Ferrocenyl Pyrazole Ligands［J］．Inorganica Chimica Acta,1999,296（1）:183～194．

［15］ MANFRED T R,ECKART W B,RICHARD G,et al．A New Class of Chiral Diphoshines Having Planar Chirality［J］．Tetrahedron Letters,1999,40（27）:4977～4980．

［16］ REETZ M T,GOSBERG A,GODDARD R,et al．Diphosphonites as Highly Efficient Ligands for Enantioselective Rhodium-catalyzed Hydrogenation［J］．Chemical Communications,1998（19）: 2077～2078．

［17］ LOTZ M，PEREA J J A,KNOCHEL P．Synthesis and Application of C2-Symmetric Diamino FERRIPHOS as Ligands for Enantioselective Rh-catalyzed Preparation of Chiral α-Amino Acids［J］．Tetrahedron:Asymmetry,1999,10（2）:375～384．

［18］ KANG J,LEE J H,AHN S H,et al．Asymmetric Synthesis of A New Cylindrically Chiral and Air-stable Ferrocenyldiphosphine and Its Application to Rhodium-catalyzed Asymmetric Hydrogenation［J］．Tetrahedron Letters,1998,39（31）:5523～5526．

［19］ HAYASHI T,YAMAMOTO K,KUMADA M．Asymmetric Catalytic Hydrosilylation of Ketones Preparation of Chiral Ferrocenylphosphines as Chiral Ligands［J］．Tetrahedron Letters,1974,15（49～50）:4405～4408．

［20］ ZHAO Q,LI S,HUANG K,et al．A Novel Chiral Bisphosphine-Thiourea Ligand for Asymmetric Hydrogenation of β,β-Disubstituted Nitroalkenes［J］．Organic Letters,2013,15（15）:4014～4017．

［21］ HAYASHI T,MISE T,MITACHI S,et al．Asymmetric Hydrogenation Catalyzed by a Chiral Ferrocenylphosphine-rhodium Complex［J］．Tetrahedron Letters,1976,17（14）:1133～1134．

［22］ HAYASHI T,KANEHIRA K,KUMADA M．Asymmetric Hydrogenation of Enol Phosphinates Catalyzed by a Chiral Ferrocenylphosphine-rhodium Complex Asymmetric Synthesis of Optically Active Secondary Alkyl Alcohols［J］．Tetrahedron Letters,1981, 22（44）:4417～4420．

［23］ 趙雙琪，楊定喬．手性膦配體的興起與進展［J］．廣州化工, 2005,33（3）:43～46．

［24］ WIDHALM M,NETTEKOVEN U,PIET W N M．Novel P-chiral Bidentate Phosphine Lligands:Synthesis and Use in Asymmetric Catalysis［J］．Tetrahedron:Asymmetry,1997,8（19）:3185．

［25］ ZHANG WANBIN,KIDA T,NAKATSUJI Y,et al．Novel C2-symmetric Diphosphine Ligand with Only the Planar Chirality of Ferrocene［J］．Tetrahedron Letters,1996,37（44）:7995～7998．

［26］ BERENS U,BURK M J,GERLACH A．Chiral 1,1′-Diphosphetanylferrocenes:New Ligands for Asymmetric Catalytic Hydrogenation of Itaconate Derivatives［J］．Angewandte Chemie International Edition,2000,39（11）:1981～1984．

［27］ WIDHALM M,NETTEKOVEN U,LUTZ M,et al．Steric and Electronic Ligand Perturbations in Catalysis:Asymmetric Allylic Substitution Reactions Using C2-Symmetrical Phosphorus-Chiral（Bi）ferrocenyl Donors［J］．The Journal of Organic Chemistry, 2001,66（3）:759～770．

［28］ BARBARO P,BIANCHINI C,GIAMBASTIANI G,et al．Progress in Stereoselective Catalysis by Metal Complexes with Chiral Ferrocenyl Phosphines［J］．Coordination Chemistry Reviews,2004, 248（21～24）:2131～2150．

［29］ 陳衛(wèi)平,張生勇,姚偉．一種手性二茂鐵雙膦配體及其制備方法：CN，103804431A［P］，2014-05-21．

中國膠黏劑和膠黏帶工業(yè)協(xié)會2017年主要活動安排

Research Progress in Chiral Ferrocenyl Diphosphine Ligand

The chiral ferrocenyl diphosphine ligand was very excellent in asymmetric synthesis.The high asymmetric catalytic activity was obtained by the combination of ligands and organometallic.In this paper,a few chiral ferrocenyl diphosphine ligand and the enantioselective of certain prochiral substrate were enumerated.

Chiral;ferrocene;disphosphine;asymmetric catalytic;enantioselective

2017年3月28-30日 常州 2017年中國熱熔膠專業(yè)高峰論壇2017年4月24-26日 無錫 第五屆工程用膠技術(shù)與信息交流會2017年6月13-15日 宜興 第六屆全國丙烯酸（酯）市場與應(yīng)用高峰論壇2017年8月20-22日 上海 第二十屆中國膠黏劑和膠粘帶行業(yè)年會2017年8月23-25日 上海 第二十屆中國國際膠黏劑及密封劑展覽會2017年10月16-18日 黃山 第六屆建筑膠黏劑專業(yè)技術(shù)與信息研討會2017年11月6-8日 常州 第二屆中國不干膠標(biāo)簽高峰論壇2017年12月19-22日 寧波 第五屆膠黏劑基礎(chǔ)知識與粘接技術(shù)培訓(xùn)班

TQ426.99

A

1001-0017（2017）02-0140-04

YU Zhen,YANG Jie,ZHANG Xue and CAO Long-hai

(Institute of Petrochemistry,Heilongjiang Academy of Sciences,Harbin 150040,China)

2016-12-07

于振（1986-），男，黑龍江哈爾濱人，助理研究員，主要研究方向為有機合成。