2017年3月，F(xiàn)DA批出4個(gè)新分子實(shí)體藥品和3個(gè)新生物制品（表1），為治療乳腺癌藥物Kisqali（ribociclib）、治療帕金森病藥物Xadago（沙芬酰胺）、治療便秘藥物Symproic（naldemedine）、治療癌癥藥物Zejula（尼拉帕尼）、治療罕見(jiàn)型皮膚癌藥物Bavencio（avelumab）、治療多發(fā)性硬化癥藥物Ocrevus（ocrelizumab）和治療濕疹藥物Dupixent（dupilumab）。

1 Kisqali（ribociclib）

Kisqali獲“突破性治療藥物”指定和“優(yōu)先審評(píng)”地位，被批準(zhǔn)與芳香化酶抑制劑聯(lián)合用于絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性（HR+）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2陰性（HER2-）的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者的初始治療。乳腺癌是美國(guó)婦女第二常見(jiàn)的癌癥。據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)估計(jì)，2017年約有25萬(wàn)多婦女將被診斷為浸潤(rùn)性乳腺癌，而且高達(dá)1/3的早期乳腺癌患者將隨后發(fā)展進(jìn)入轉(zhuǎn)移階段。 Kisqali是一種口服靶向性細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6（DK4/6）抑制劑，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。CDK4/6是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長(zhǎng)期（G1期）向DNA復(fù)制期（S1期）轉(zhuǎn)變。細(xì)胞周期失控是癌癥的一個(gè)標(biāo)志性特征，CDK4/6在許多癌癥中均過(guò)度活躍，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。

Kisqali成為繼輝瑞靶向抗癌藥Ibrance之后FDA批準(zhǔn)的第2款CDK4/6抑制劑。Kisqali的獲批，是基于3期臨床研究MONALEESA-2的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，與來(lái)曲唑（一種芳香酶抑制劑）單藥治療相比，Kisqali聯(lián)合來(lái)曲唑使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了44%。在中期分析時(shí)，該研究就提前達(dá)到了主要終點(diǎn)。額外隨訪11個(gè)月后開展的分析顯示，Kisqali聯(lián)合來(lái)曲唑治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期為25.3個(gè)月，來(lái)曲唑單藥治療組為16.0個(gè)月，此外Kisqali聯(lián)合來(lái)曲唑治療組有超過(guò)53%的患者其腫瘤體積縮至少30%。

2 Xadago（沙芬酰胺）

Xadago被批準(zhǔn)輔助治療正在服用左旋多巴或卡比多巴并處于“關(guān)閉”期帕金森患者。Xadago也是美國(guó)抗帕金森病新藥市場(chǎng)十多年來(lái)首個(gè)批準(zhǔn)的藥物。帕金森病是繼阿爾茲海默癥后全球第二常見(jiàn)的老年慢性神經(jīng)退行性疾病，是由大腦中分泌多巴胺的細(xì)胞受損或死亡所致，該病的早期癥狀不易察覺(jué)、逐漸進(jìn)展，某些患者的疾病進(jìn)展較其他患者更快。據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院統(tǒng)計(jì)，每年約有50 000美國(guó)人被確診患有帕金森病。據(jù)估計(jì)，全世界65歲以上的老年人中，約有1%～2%的人患有帕金森病。而“關(guān)閉”期是指患者服用的藥物療效不佳，使帕金森癥狀加重，如震顫或行走困難。相對(duì)應(yīng)的“開啟”期是指癥狀減輕，沒(méi)有運(yùn)動(dòng)功能障礙。Xadago屬于可逆的單胺氧化酶B（MAO-B）和多巴胺再攝取抑制劑，正是一款能應(yīng)對(duì)關(guān)閉期的藥物，能選擇性地抑制MAO-B。MAO-B會(huì)降解多巴胺，而多巴胺能夠在腦區(qū)傳遞信號(hào)，對(duì)于流暢的自主運(yùn)動(dòng)非常重要。

在兩項(xiàng)分別有645名和549名帕金森病患者參與的臨床試驗(yàn)中，Xadago的療效得到了證實(shí)。與服用安慰劑的患者相比，服用Xadago的患者，開啟期得到顯著延長(zhǎng)，關(guān)閉期則有所縮短。此外在開啟期，患者們的運(yùn)動(dòng)能力評(píng)分也更高，并沒(méi)有出現(xiàn)不受控制的運(yùn)動(dòng)。嚴(yán)重肝病患者以及服用了右美沙芬來(lái)治療感冒和咳嗽的患者不應(yīng)服用Xadago。在服用單胺氧化酶抑制劑的患者也不能服用Xadago，會(huì)有導(dǎo)致血壓急劇升高的風(fēng)險(xiǎn)。此外，服用阿片類藥物貫葉連翹、某些抗抑郁藥物（如5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類和四環(huán)類藥物）或環(huán)苯扎林的患者也不能使用Xadago，因?yàn)樗赡苷T發(fā)危及生命的5-羥色胺綜合征。

3 Symproic（naldemedine）

Symproic被批準(zhǔn)用于治療成人慢性非癌性疼痛患者阿片類藥物引起的便秘（opioid-induced constipation， OIC）。便秘是阿片類藥物的最常見(jiàn)副作用之一。當(dāng)阿片類藥物與胃腸道中的阿片受體結(jié)合時(shí)，可能會(huì)誘發(fā)便秘。在慢性非癌性疼痛患者中，便秘患病率為40%～50%。

Symproic是外周作用μ阿片受體拮抗劑，其上市批準(zhǔn)是基于Compose臨床項(xiàng)目，該項(xiàng)目屬于在慢性非癌性疼痛患者以及阿片類藥物引起的便秘患者中開展的全球綜合性的臨床開發(fā)研究。研究人員對(duì)受試者進(jìn)行了2～4周的篩查，然后隨機(jī)分配參與者接受安慰劑或0.2 mg Symproic，1次/d，共12周。研究人員對(duì)參與者進(jìn)行了為期4周的隨訪，并在16周后進(jìn)行了額外的評(píng)估，以首次劑量后4～24 h內(nèi)自發(fā)排便（SBM）或完全SBM（CSBM）的患者比例和首劑量后開始SBM或CSBM的時(shí)間為探索性療效終點(diǎn)分析，研究者定義積極應(yīng)答為在1周內(nèi)有3次或以上的SBM。Compose I中使用Symproic治療的患者中47.6%有應(yīng)答，安慰劑組為34.6%；Compose II使用Symproic治療的患者有52.5%應(yīng)答，安慰劑組為33.6%。Symproic組首次開始SBM或CSBM的時(shí)間比安慰劑組短，并且Symproic的效果在整個(gè)12周的治療期間是持續(xù)的，使用Symproic治療的患者中首次劑量后24 h內(nèi)有1次或多次SBM的患者比例明顯高于安慰劑組，CSBM率也同樣高于安慰劑組，而不良事件率相似。

4 Zejula（尼拉帕尼）

Zejula獲“孤兒藥”和“突破性治療藥物”指定以及“優(yōu)先審評(píng)”地位，通過(guò)快速審批程序批準(zhǔn)用于接受鉑類藥物治療后完全應(yīng)答或部分應(yīng)答但又疾病復(fù)發(fā)的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的維持治療，延緩腫瘤生長(zhǎng)。卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)覆膜癌都是覆蓋在卵巢組織或者輸卵管內(nèi)膜或腹壁的一種癌。卵巢癌是全球女性第5大易患的癌癥，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所估計(jì)每年有約22 000名女性經(jīng)診斷患有卵巢癌，超過(guò)14 000將死于這些疾病。由于卵巢癌早期并無(wú)明顯癥狀，有將近80%的患者在確診時(shí)，病情已經(jīng)發(fā)展到了晚期，給治療帶來(lái)了極大難度。目前以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療是治療卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但經(jīng)治療后，有90%的患者會(huì)在2年內(nèi)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。Zejula是一種多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑，主要針對(duì)的是BRCA1/2基因突變的癌癥，PARP是一種涉及修復(fù)受損的DNA酶。Zejula通過(guò)阻斷此酶，在癌細(xì)胞中的DNA便被更少地修復(fù)，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，進(jìn)而可能減緩或者停止腫瘤的發(fā)展。

Zejula的批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)553名患者的隨機(jī)試驗(yàn)中確定了安全性和有效性，結(jié)果顯示在生殖細(xì)胞系BRCA突變的患者中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（治療后腫瘤不生長(zhǎng)所持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)度，PFS）為21個(gè)月，而安慰劑組為5.5個(gè)月；而無(wú)BRCA突變的患者，Zejula組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為9.3個(gè)月，安慰劑組為3.9個(gè)月。

5 Bavencio（avelumab）

Bavencio獲“孤兒藥”和“突破性治療藥物”指定以及“優(yōu)先審評(píng)”地位，授權(quán)加快批準(zhǔn)用于12歲以上青少年及成人轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌（Merkel cell carcinoma， MCC）患者的治療。Bavencio是全球第4個(gè)上市的PD-1/PD-L1類藥物，也是第1個(gè)獲批治療這種轉(zhuǎn)移性Merkel細(xì)胞癌患者的藥物。轉(zhuǎn)移性MCC是一種罕見(jiàn)的侵襲性皮膚腫瘤，確診后1年生存率低于50%，5年生存率低于20%。按照美國(guó)癌癥研究所，在美國(guó)每年約1 600人被診斷有MCC。而患者的大多數(shù)存在有可用手術(shù)切除的局部化腫瘤，約半數(shù)將會(huì)復(fù)發(fā)，超過(guò)30%最終將發(fā)生轉(zhuǎn)移疾病。Bavencio靶向PD-1/PD-L1途徑，通過(guò)阻斷這些相互作用，Bavencio可能幫助機(jī)體免疫系統(tǒng)襲擊癌癥細(xì)胞。

Bavencio的批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)88例有轉(zhuǎn)移MCC患者的單臂試驗(yàn)，患者以前曾用至少1種化療方案治療過(guò)。試驗(yàn)測(cè)量他們的腫瘤經(jīng)歷完全或部分縮小患者的百分率（總應(yīng)答率）和腫瘤被控制的時(shí)間長(zhǎng)度（應(yīng)答持續(xù)期），結(jié)果顯示總應(yīng)答率為33%，其中11%為完全緩解，22%為部分緩解。產(chǎn)生應(yīng)答的患者中，有86%可持續(xù)6個(gè)月以上，45%可持續(xù)12個(gè)月以上，應(yīng)答持續(xù)期為2.8～23.3個(gè)月。

6 Ocrevus（ocrelizumab）

Ocrevus獲“突破性治療藥物”指定和“優(yōu)先審評(píng)”地位，通過(guò)快速審批程序批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（relapsing multiple sclerosis， RMS）和原發(fā)進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥（primary progressive multiple sclerosis， PPMS）的成年患者，這是第一個(gè)FDA批準(zhǔn)治療PPMS的藥物。多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis， MS）是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可引起各種癥狀，包括感覺(jué)改變、視覺(jué)障礙、肌肉無(wú)力、精神憂郁等，但現(xiàn)有的治療方案只能阻止該疾病的復(fù)發(fā)，而無(wú)法逆轉(zhuǎn)其病理狀況。MS主要分為復(fù)發(fā)緩解性MS（RRMS）、繼發(fā)進(jìn)展型MS（SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型MS（PPMS）、復(fù)發(fā)進(jìn)展性MS（PRMS）四種類型，其中，PPMS臨床沒(méi)有緩解復(fù)發(fā)過(guò)程，疾病呈緩慢進(jìn)行性加重。該病發(fā)病率多為青、中年，女性較男性多見(jiàn)。Ocrevus是一款人源化單克隆抗體，被設(shè)計(jì)用于選擇性靶向CD20陽(yáng)性B細(xì)胞，這一特定類型的免疫細(xì)胞被認(rèn)為是造成有支持神經(jīng)細(xì)胞功能的髓磷脂和軸突（神經(jīng)細(xì)胞）損傷的關(guān)鍵性因素；而這類神經(jīng)細(xì)胞損傷可導(dǎo)致MS患者的殘疾。Ocrevus結(jié)合到某些表達(dá)CD20表面蛋白的B細(xì)胞上，但不結(jié)合干細(xì)胞或漿細(xì)胞，因此也保護(hù)了免疫系統(tǒng)的重要功能。

Ocrevus治療RMS的療效基于涉及1 600多名患者兩項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)96周的3期臨床試驗(yàn)。Ocrevus均表現(xiàn)出較好的療效。而在有732名患者參加的PPMS研究中，受試者進(jìn)行了至少120周的用藥，與安慰劑相比，接受Ocrevus的患者顯著延長(zhǎng)了殘疾惡化的時(shí)間。Ocrevus是目前為止最長(zhǎng)效的MS治療藥物。

7 Dupixent（dupilumab）

Dupixent獲“突破性治療藥物”指定和“優(yōu)先審評(píng)”地位，被批準(zhǔn)用于外用處方藥無(wú)法充分控制病情或不適合這些藥物治療的中度至重度特應(yīng)性皮炎成人患者的治療。特應(yīng)性皮炎是一種嚴(yán)重的慢性炎癥性皮膚病，往往被稱為“濕疹”，主要表現(xiàn)為劇烈的瘙癢、明顯的濕疹樣變和皮膚干燥、鱗片化導(dǎo)致皮膚的變粗糙和增厚。特應(yīng)性皮炎常常自嬰幼兒發(fā)病，部分患者延續(xù)終生。特應(yīng)性皮炎影響1 800萬(wàn)～2 500萬(wàn)美國(guó)人，其中嬰兒和兒童占8%～18%，大約30萬(wàn)成人亟需創(chuàng)新治療方案。Dupixent是一種人源化的單克隆抗體，被設(shè)計(jì)用于特異性抑制白細(xì)胞介素-4（IL-4）和白細(xì)胞介素-13（IL-13）的過(guò)度信號(hào)傳導(dǎo)，這兩種關(guān)鍵性蛋白分子被認(rèn)為是特應(yīng)性皮炎病理中持續(xù)性炎癥的主要驅(qū)動(dòng)因素。

Dupixent的安全性和有效性在3項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，有總共2 119名外用藥物無(wú)法有效控制病情的中度至重度特應(yīng)性皮炎成年患者參加試驗(yàn)，參加者接受Dupixent有更顯著的療效反應(yīng)，治療16 周后瘙癢減輕、皮膚癥狀清除或幾乎清除。Dupixent的劑型為注射液，預(yù)裝于注射器中，皮下注射，其推薦劑量是一個(gè)初始劑量600 mg，在不同注射部位2次300 mg注射，接著每隔1周皮下注射300 mg/次，可自行注射和單獨(dú)使用，也可與外用皮質(zhì)甾體藥物聯(lián)合使用。

（張建忠）