諶琦，李月紅

(清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院腎內科，北京102218)

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是嚴重肝病后期出現(xiàn)的以進行性少尿或無尿、氮質血癥、稀釋性低鈉血癥及低尿鈉等為主要表現(xiàn)，腎臟病理無明顯器質性改變的腎功能不全，是肝硬化晚期的常見并發(fā)癥。

1 HRS的發(fā)病機制

由肝功能障礙和門靜脈高壓導致的內臟血管擴張是HRS的發(fā)病基礎，為第1次打擊。此時全身處于高動力循環(huán)狀態(tài)，心輸出量的增加及腎臟局部產生的擴血管因子使腎臟灌注及腎功能得以維持。隨著病情進展，機體發(fā)生如下變化:(1)擴血管因子產生增多、滅活及攝取減少，縮血管因子產生相對不足、敏感性下降，造成全身血管進一步廣泛擴張，高動力循環(huán)狀態(tài)不足以代償;(2)肝硬化心肌病使心輸出量受損;(3)腎臟自身調節(jié)紊亂，代償性分泌大量縮血管因子，腎臟內部擴血管因子和激肽釋放酶產量下降;(4)腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，抗利尿激素和各種血管活性因子釋放入血。以上改變最終導致腎血管收縮、腎臟灌注及腎小球濾過率下降。此時，引起有效血容量降低或腎血管收縮的因素(如大量放腹水、過度利尿、消化道出血和使用腎毒性藥物等)促進HRS的進一步發(fā)生，為第 2 次打擊［1，2］。

2 HRS的診斷、鑒別及分型

2007年國際腹水俱樂部(International Ascites Club，IAC)完善了HRS的診斷標準:(1)肝硬化合并腹水;(2)血肌酐 ＞133μmol/L(1．5 mg/dl);(3)停用利尿劑或白蛋白擴容治療2 d后血肌酐無改善(未降至≤133μmol/L)，白蛋白推薦治療劑量1 g/(kg·d)，最大量為100 g/d;(4)排除休克;(5)目前或近期無腎毒性藥物應用史;(6)排除腎實質性疾病如尿蛋白 ＞500 mg/d、尿紅細胞 ＞50個/高倍鏡和(或)超聲下腎實質病變。

HRS本質上是一種功能性腎功能不全，對其診斷只能是排除性診斷，當嚴重肝病患者出現(xiàn)血肌酐升高時，首先要排除血容量不足(嚴重吐瀉、過量使用利尿劑)、腎臟病變(慢性腎實質疾病等)、應用腎毒性藥物(非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類抗生素)等，并靜脈補充白蛋白排除低血容量所致腎功能改變，最后方能考慮HRS［3］，且需要將HRS與腎實質性損害進行鑒別，血管收縮劑可加重腎實質性損害時的腎功能不全［4］。近年通過研究急性腎損傷和肝硬化患者尿中的生物標志物，如中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL)，發(fā)現(xiàn)急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)患者尿中 NGAL水平明顯升高(417μg/L)，HRS患者為82μg/L，腎前性氮質血癥患者為 30 μg/L［5，6］，提示尿中 NGAL 的測定可能有助于鑒別HRS，HRS的診斷未來有可能不再是一種排除性診斷。1型HRS、腎前性氮質血癥和ATN間的鑒別詳見表1。

根據(jù)腎功能惡化的速度，HRS分為1型和2型兩種類型。1型:較嚴重，腎功能急劇惡化，2周內血肌酐超過原水平2倍或升至221μmol/L(2．5 mg/dl)以上［7］，常發(fā)生于大量利尿、消化道出血、大量放腹水(未補充白蛋白)、感染(尤其是自發(fā)性腹膜炎)后，也可發(fā)生于嚴重肝臟疾病患者，預后較差，病死率高［8］，死亡原因多為肝衰竭合并腎衰竭或肝衰竭合并內臟出血。2型:中等程度的腎功能損傷，進展較緩慢，血肌酐133～221 μmol/L(1．5 ～2．5 mg/dl)，當其出現(xiàn)感染時，易發(fā)展為1型。

3 HRS的治療進展

一項關于HRS的多中心研究顯示［9］，1/3有臨床癥狀但未達到診斷標準的患者，與完全符合HRS診斷標準患者的預后差異無統(tǒng)計學意義。Tsien等［10］對肝硬化失代償期并有急性腎衰的患者研究發(fā)現(xiàn)，肌酐輕度增高(≥26．4μmol/L)即可對預后產生嚴重不良影響，肝硬化晚期疑診HRS的患者在出現(xiàn)輕度腎功能不全時就可按HRS給予治療。HRS的一般治療包括低蛋白、高糖和高熱量飲食，使機體蛋白分解降至最低限度，降低血氨、減輕氮質血癥。肝性昏迷患者還應給予導瀉、清潔灌腸，以減少腸道內的含氮物質。另外，老年患者健存腎單位減少，腎皮質變薄，有局灶性腎小球硬化，在應激或不良藥物的作用下，極易發(fā)生腎功能不全［11］，要避免腎衰的誘因，如大量放腹水、過度利尿、使用肝腎毒性藥物(如慶大霉素、新霉素和非甾體類消炎藥)等。

HRS治療是通過治療原發(fā)肝病改善肝功能。有研究表明，己酮可可堿 400 mg，3次/d，短期(＜4周)服用可延緩HRS進展，長期服用可減少腎功能衰竭等并發(fā)癥［12］。重度酒精性肝硬化患者應戒酒，二甲基黃嘌呤雖能夠減少酒精性肝炎患者HRS的發(fā)生，但在改善HRS患者腎功能方面的作用尚未得到證實。對于乙型病毒性肝硬化失代償期合并腎功能不全的患者，推薦使用腺苷類似物恩替卡韋或替諾福韋艾拉酚胺進行抗病毒治療。替諾福韋艾拉酚胺不需要根據(jù)腎功能調整劑量，但肌酐清除率(creatinine clearance，CrCl)小于 15 ml/min時應避免使用。恩替卡韋可根據(jù)腎功能不全的程度調整劑量，推薦劑量如下:CrCl≥50 ml/min 時，0．5 mg/d;30 ml/min≤CrCl≤49 ml/min 時，0．25 mg/d 或0．5 mg/2 d;10 ml/min≤ CrCl≤ 29 ml/min 時，0．15 mg/d或0．5 mg/3 d;CrCl＜ 10 ml/min 需血液透析或持續(xù)性腹膜透析時，0．05 mg/d或0．5 mg/周。

血管收縮劑與白蛋白聯(lián)合使用是目前1型HRS的一線治療措施［7］?？s血管藥物包括:血管平滑肌細胞V1受體激動劑血管加壓素類似物(如特利加壓素)、α－腎上腺素能受體激動劑(如去甲腎上腺素、米多君)及生長抑素類似物(如奧曲肽)。特利加壓素目前應用最廣泛［13］，可以改善HRS患者的腎功能，主要作用為增加動脈壓、尿量和血鈉濃度。特利加壓素用法為起始劑量1 mg/4～6 h，治療3 d后如血肌酐相較基線水平下降不足25%可逐漸加量，最大用量為2 mg/4 h。近期研究表明［14］，持續(xù)靜脈泵入耐受性好、不良反應少。治療過程中每48 h評估腎功能，無效時逐步加量(增加2 mg/d)，最大用量為12 mg/d，若無腹痛、胸痛、心律失常等不良反應，應持續(xù)治療至血肌酐降至133μmol/L(1．5 mg/dL)以下。停藥后HRS復發(fā)并不常見，且復發(fā)后重新使用仍然有效［8］。若治療中血肌酐無明顯下降或持續(xù)未降至133μmol/L以下，使用14 d后應停止該治療。去甲腎上腺素與特利加壓素在治療效果及30 d存活率方面差異均無統(tǒng)計學意義［15］，且不良反應及花費均較少，常作為特利加壓素的替代治療，使用方法為稀釋后以0．5～3．0 mg/h的速度持續(xù)泵入，逐漸加量以達到升高動脈壓及改善腎功能的作用。米多君聯(lián)合奧曲肽治療，常用起始劑量為米多君2．5～7．5 mg/8 h口服、奧曲肽100μg/8 h皮下注射，若腎功能無明顯改善可分別增加至12．5 mg/8 h和200μg/8 h。特利加壓素降低血肌酐的效果要明顯優(yōu)于米多君和奧曲肽的聯(lián)合治療。血管收縮劑與白蛋白聯(lián)合應用對HRS的治療作用優(yōu)于單用血管收縮劑［16］，白蛋白首日劑量為1 g/(kg·d)靜脈輸注，以后20～50 g/d。血管收縮劑和白蛋白聯(lián)合治療以平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)升高 10 ～15 mmHg 為宜［17，18］。對于2型HRS患者使用特利加壓素或去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白治療的相關研究較少［19］。近年來對多巴胺和多巴胺受體激動劑、擴張血管的前列腺素類藥物、鈉尿肽、內皮素拮抗劑等治療2型HRS的研究尚未發(fā)現(xiàn)明顯療效［20］。

表1 HRS、腎前性氮質血癥和ATN的鑒別Table 1 Difference of HRS，prerenal failure and ATN

近期不能進行肝移植的HRS患者出現(xiàn)低鈉血癥時，并不主張積極的升鈉治療，除非血清鈉低于120 mmol/L或因低鈉血癥出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。主要治療措施是限制液體入量，使總入量少于尿量，入量限制在1000～1500 ml/d。抗利尿激素受體拮抗劑托伐普坦可提高血鈉濃度，利尿同時不降低血鈉。對于即將進行肝移植的 HRS患者，當血鈉 ＜130 mmol/L時，可使用高滲含鈉液治療，血鈉每天升高4～6 mmol/L為宜，但不應超過9 mmol/L。

門脈高壓是HRS的啟動因素之一，頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunts，TIPS)可起到分流減壓作用，是治療HRS的手段之一。TIPS適用于足以耐受手術、等待肝移植的患者，可改善HRS患者的腎功能，使其短期獲益，但長期并發(fā)癥較多，尤其是肝性腦病，且大多數(shù)HRS患者因存在禁忌證如國際標準化比值(international normalized ratio，INR) ＞2、血清膽紅素 ＞5 mg/dl或心肺疾病而不適合進行該治療［21］。

腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)并不能改善 HRS患者短期及長期的存活率［22，23］。間斷性血液透析對慢性肝病晚期的HRS效果較差，肝功能失代償?shù)幕颊咄ǔＱ鲃恿W不穩(wěn)定，多在治療期間出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥(動脈低血壓、凝血和胃腸出血等)而死亡。透析治療對急性肝功能衰竭所致的HRS或慢性肝病晚期HRS出現(xiàn)的嚴重并發(fā)癥，如高鉀血癥、嚴重酸中毒、尿毒癥或肺水腫等有一定療效。連續(xù)靜脈－靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)可通過調節(jié)和維持HRS患者機體內環(huán)境的穩(wěn)定，為手術治療創(chuàng)造有利條件，提高肝移植術的安全性。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecular absorbent recirculating system，MARS)應用白蛋白透析液循環(huán)和灌注，降低血清膽紅素和肌酐水平的同時去除血漿中參與HRS發(fā)生的擴血管物質，如一氧化氮、腫瘤壞死因子等，提高了HRS患者的短期生存率［24］。MARS作為肝移植前的過渡性支持治療，可改善肝腎功能，選擇性用于部分急性肝功能衰竭或慢性肝病并發(fā)HRS等待肝移植的患者。肝移植可糾正肝功能，消除門靜脈高壓，改善HRS患者的循環(huán)功能障礙，治愈肝病和與之相關的腎衰［25，26］，是 HRS 患者的最佳選擇［27］。大多數(shù)患者肝移植后腎功能可恢復［28］，對移植前已進行8～12周透析的患者需考慮肝腎聯(lián)合移植［29］。

總之，嚴重肝病后期一旦出現(xiàn)進行性少尿或無尿、氮質血癥、稀釋性低鈉血癥及低尿鈉等表現(xiàn)，應盡早開始治療，首選血管加壓素(尤其是特利加壓素)聯(lián)合白蛋白。肝移植是HRS患者的最佳選擇，移植前可行腎臟替代治療。對于需要長期進行腎臟替代治療的患者，可考慮行肝腎聯(lián)合移植。

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