陳福生，謝啟應(yīng)

(1株洲愷德心血管病醫(yī)院心內(nèi)科，株洲412007;2中南大學湘雅醫(yī)院心內(nèi)科，長沙410008)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)簡稱心衰，盡管死亡率有所降低，但其預(yù)后較差，目前仍受廣泛關(guān)注［1］。CHF是各種心臟疾病的終末階段，也是心臟疾病患者死亡的主要原因之一。研究表明，心肌標志物在CHF預(yù)后評價和危險分層中起重要作用，有助于心臟疾病的診斷及預(yù)后判斷［2］。心肌型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type fatty acid binding protein，H-FABP)是判斷心肌損傷或心力衰竭預(yù)后的一個新標志物［3］。研究表明H-FABP水平升高在CHF發(fā)病中起至關(guān)重要的作用［4］。而腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)主要由左心室細胞分泌，是診斷CHF的“金標準”，也是出院后死亡或再入院的有效預(yù)測指標［5］。H-FABP和BNP水平增高可損傷內(nèi)皮細胞，降解細胞外基質(zhì)，誘發(fā)CHF。本研究探討了氯沙坦使用前后老年CHF患者H-FABP和BNP的水平變化以及其對心室重構(gòu)的作用。

1 對象與方法

1．1 研究對象

入選2016年1月至2016年10月株洲愷德心血管病醫(yī)院心內(nèi)科左室射血分數(shù)降低的心力衰竭(heart failure with left ventricular reduced ejection fraction，HFrEF)患者129例，其中男性66例，女性63例，年齡(71.69±8.62)歲。根據(jù)服用氯沙坦劑量的不同分為高劑量組和低劑量組。均符合歐洲心臟病學會 (Europe Society Cardiology，ESC)于2016年發(fā)布的急慢性心力衰竭診斷與治療指南［6］。納入標準:(1)年齡60～82歲;(2)臨床表現(xiàn)為乏力、胸悶、氣促、水腫;(3)超聲心動圖證實左心室結(jié)構(gòu)特征性改變。排除標準:(1)CHF伴有心包炎、心肌炎或肺源性心臟病等其他心臟疾病;(2)6個月內(nèi)有急性心肌梗死發(fā)病史;(3)心臟開放性手術(shù)史;(4)嚴重的心臟瓣膜疾病;(5)惡性腫瘤史;(6)先天性心臟疾病史。本次研究經(jīng)我院倫理委員會審批并經(jīng)嚴格答辯審核(株洲愷德心血管病醫(yī)院人體試驗批準文號:20160016)，所有受試患者入選前均已簽署知情同意書或授權(quán)家屬簽署，獲取知情同意書的過程均符合臨床研究的質(zhì)量管理規(guī)范要求。

1．2 服藥方法

兩組患者均常規(guī)抗CHF治療，包括使用洋地黃類、抗凝藥物、抗血小板藥物、硝酸酯類、利尿劑和β受體拮抗劑等。高劑量組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予氯沙坦(杭州默沙東制藥有限公司)口服，開始應(yīng)用50 mg/d，用藥觀察3 d后，若無低血壓反應(yīng)，增加為100 mg/d，連續(xù)用藥6個月。低劑量組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予氯沙坦25 mg/d，連續(xù)用藥6個月。

1．3 H-FABP和BNP的檢測

1．3．1 H-FABP的檢測 分別于治療前、治療3個月、治療6個月，測定心功能后，迅速從股靜脈取血2 ml，注入含有2μl抑肽酶的試管中，充分混勻后全血離心(3000轉(zhuǎn)/min，15 min)，離心后分離血漿置于－20℃低溫冰箱中保存待測。按照美國ADL公司H-FABP試劑盒說明書操作，用酶聯(lián)免疫吸附法測定H-FABP含量。正常值小于＜6．5 ng/ml。

1．3．2 BNP的檢測 分別于治療前、治療3個月、治療6個月，測定心功能后，迅速從股靜脈取血2 ml，注入含有30μl 10%乙二胺四乙酸二鈉(ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt，EDTA-Na2)和40μl抑肽酶的試管中，充分混勻后全血離心(3000轉(zhuǎn)/min，15 min)，離心后分離血漿置于－20℃低溫冰箱中保存待測。按照美國ADL公司BNP試劑盒說明書操作，用酶聯(lián)免疫吸附法測定BNP含量。正常值小于＜100 pg/ml。

1．4 常規(guī)和心臟超聲檢查

所有患者入院后均由心內(nèi)科醫(yī)師詳細詢問病史及體格檢查，入院常規(guī)檢測血脂、空腹血糖、肝功、腎功、心肌酶、電解質(zhì)、心電圖、胸部X線片。并于治療前、治療3個月及治療6個月，通過Vivid7型心臟彩色多普勒超聲儀(GE公司，美國)，采用辛普森法(患者取左側(cè)平臥位，取兩腔心臟切面，分別于二尖瓣水平、乳頭肌水平)測定左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)和左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)，超聲探頭頻率為 2．5 ～ 4．0 MHz。采用雙平面Simpson法計算左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)和左室收縮末期 容積 (left ventricular end-systolic volume，LVESV)。

1．5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17．0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用均數(shù)±標準差(±s)表示，兩組比較采用t檢驗，多組比較采用單因素方差分析。計數(shù)資料用百分率表示，組間比較用χ2檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組患者基線資料比較

兩組患者在年齡、性別、紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級、CHF心臟病類別、異?？崭寡?impaired fasting glucose，IFG)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、肌酸肌酶同工酶 －MB(creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB)等方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05;表1)。

2．2 兩組患者治療前后H-FABP、BNP水平比較

相比治療前，兩組患者治療后3個月與6個月H-FABP和BNP水平均下降，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)。相比低劑量組，高劑量組患者治療3個月與6個月的H-FABP和BNP水平均下降明顯，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0．05;表2)。

2．3 治療前后左心室結(jié)構(gòu)及心功能比較

相比治療前，兩組患者治療后3個月與6個月LVEF升高，LVEDV和LVESV減少，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0．05);相比低劑量組，高劑量組患者治療3個月與6個月的LVEDV和LVESV減少明顯，LVEF升高明顯，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0．05;表3)。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups

表2 兩組患者治療前后BNP和H-FABP比較Table 2 Comparison of BNP and H-FABP before and after treatment between two groups(±s)

表2 兩組患者治療前后BNP和H-FABP比較Table 2 Comparison of BNP and H-FABP before and after treatment between two groups(±s)

H-FABP:heart type fatty acid binding protein;BNP:brain natriuretic peptide．Compared with before treatment，*P ＜ 0．05;compared with low-dose group，#P ＜0．05

Low-dose group(n=64)High-dose group(n=65)Item Before treatment 3 months after treatment 6 months after 6 months after treatment Before treatment 3 months after treatment treatment H-FABP(ng/ml) 62．58 ±22．20 43．22 ±11．08* 23．86 ±9．06* 63．36 ±21．30 34．26 ±10．98*# 4．66 ±3．28*#BNP(pg/ml) 838．6 ±212．6 566．8 ±154．8* 288．6 ±96．8* 837．9 ±210．6 358．8 ±139．6*# 98．6 ±68．6*#

表3 兩組患者治療前后左心室結(jié)構(gòu)和功能比較Table 3 Comparison of left ventricle structure and function before and after treatment between two groups(±s)

表3 兩組患者治療前后左心室結(jié)構(gòu)和功能比較Table 3 Comparison of left ventricle structure and function before and after treatment between two groups(±s)

LVEF:left ventricular ejection fraction;LVEDV:left ventricular end-diastolic volume;LVESV:left ventricular end-systolic volume．Compared with before treatment，*P ＜0．05;compared with low-dose group，#P ＜0．05

Low-dose group(n=64)High-dose group(n=65)Item Before treatment 3 months after treatment 6 months after 6 months after treatment Before treatment 3 months after treatment treatment LVEF(%) 32．1 ±8．2 35．6 ±8．5* 39．6 ±8．3* 31．6 ±7．5 42．5 ±7．8*# 48．3 ±9．5*#LVEDV(ml) 168．0 ±34．3 150．6 ±32．5* 133．8 ±33．6* 171．2 ±33．2 131．7 ±33．6*# 89．6 ±34．8*#LVESV(ml) 114．1 ±38．6 97．1 ±29．5* 80．8 ±35．6* 117．1 ±39．3 75．7 ±29．6*# 46．3 ±34．5*#

2．4 兩組患者不良反應(yīng)比較

無患者因不良反應(yīng)停藥。高劑量組3例患者服藥后感輕微頭暈、惡心，心率、血壓正常，繼續(xù)應(yīng)用1周后逐漸消失。低劑量組患者1例服藥后輕微惡心，心率、血壓正常，繼續(xù)應(yīng)用3 d后逐漸消失。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0．05)。

3 討論

老年CHF是一個復(fù)雜的病理生理過程，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活與過代償以及細胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)紊亂共同促進其進展。神經(jīng)內(nèi)分泌－細胞因子系統(tǒng)的激活起觸發(fā)作用，心肌損傷的加重反過來可進一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌－細胞因子系統(tǒng)，形成惡性循環(huán)。H-FABP是一種存在于心肌細胞胞質(zhì)的低分子量蛋白，分子量約為15 ku，具有較高的組織特異性，心室細胞含量較多，心房細胞含量相對較少，肝臟、脂肪組織中則無 H-FABP。當心肌損傷或 CHF時H-FABP迅速釋放到血液中而導致其水平升高，是判斷心肌損傷或心力衰竭預(yù)后的一個新的血清標志物［3］。H-FABP與心功能級別呈正相關(guān)，反映不同心功能級別心肌損傷的程度，心功能級別越高，心肌損傷越明顯，受損的心肌細胞釋放的H-FABP就越多，其機制可能是CHF時心肌細胞缺血、缺氧，造成心肌損傷，從而導致 H-FABP釋放增加。近年H-FABP已成為早期診斷CHF及評價心功能嚴重程度的指標，對CHF的診斷及療效評估具有較高的特異性和敏感性［7］。Niizeki等［8］檢測了 90 例老年CHF患者(年齡70～92歲)的血清H-FABP值，隨訪患者2年，多變量分析結(jié)果表明H-FABP是唯一可獨立預(yù)測心臟事件的因素，Kaplan-Meier分析表明H-FABP可用于老年CHF患者的危險性分級。Jeong等［9］聯(lián)合檢測H-FABP和BNP用于對CHF患者進行危險分層，結(jié)果表明H-FABP與BNP有等同的作用。Niizeki等［10］觀察了186例 CHF患者，發(fā)現(xiàn)其H-FABP和BNP水平明顯增高，并且H-FABP濃度與心功能級別呈正相關(guān)，即心功能越差，H-FABP升高的比率越高，該研究還表明聯(lián)合應(yīng)用H-FABP與BNP評估CHF患者病情及預(yù)后更可靠。

研究表明，腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)在 CHF的發(fā)展中起著重要作用，RAAS激活致血管收縮，心肌細胞增生，水鈉潴留和交感神經(jīng)興奮增加等，從而加重CHF而造成惡性循環(huán)［11］。其中，血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)是RAAS中主要的活性物質(zhì)，也是引起CHF患者病情惡化的重要物質(zhì)。近年來，其抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性、阻斷AngⅠ和AngⅡ，逐漸受到臨床研究人員的重視，已用于CHF的治療并取得了較顯著的臨床療效［12］。

氯沙坦是新一代聯(lián)苯四唑類血管緊張素Ⅱ受體1(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)拮抗藥，能選擇性地與AT1R結(jié)合，阻斷各種途徑生成的AngⅡ作用于AT1R，抑制AngⅡ，起到收縮血管及促醛固酮分泌作用。通過對RAAS的抑制，可擴張血管，抑制交感神經(jīng)興奮;同時又抑制心臟組織中的RAAS，從而改善并延緩心室重構(gòu)［13，14］。本研究分析了兩種劑量氯沙坦對老年CHF患者LVEDV、LVESV及LVEF的影響，結(jié)果表明兩組治療3個月和6個月后，高劑量組相比低劑量組，LVEDV及LVESV明顯減少，LVEF明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)，說明氯沙坦有良好的抗心室重構(gòu)作用。其機制可能與顯著降低患者RAAS系統(tǒng)激活有關(guān)［14］。

綜上所述，氯沙坦能明顯降低BNP和H-FABP水平，有效阻斷AngⅡ的作用，延緩心室重構(gòu)，對改善老年CHF患者預(yù)后有良好的療效。

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