魏艷，陳英耀，郭祖德（復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院/衛(wèi)生部衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200032）

卡泊芬凈與伏立康唑在中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者中初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

魏艷＊，陳英耀#，郭祖德（復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院/衛(wèi)生部衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200032）

目的：對(duì)卡泊芬凈與伏立康唑在中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱（以下簡(jiǎn)稱“粒缺發(fā)熱”）患者中初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的方案進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。方法：基于兩項(xiàng)關(guān)于卡泊芬凈與伏立康唑初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療粒缺發(fā)熱的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床專家對(duì)疾病治療過(guò)程中藥物選擇方面的意見(jiàn)，構(gòu)建決策樹(shù)模型，運(yùn)用TreeAge Pro 2011軟件分析卡泊芬凈與伏立康唑作為初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌藥物分別治療10 d的成本效果。結(jié)果：卡泊芬凈組患者的直接醫(yī)療費(fèi)用低于伏立康唑組（52 826.71元vs.58 246.70元)，治療成功率和患者生存率均高于伏立康唑組（分別為33.95%vs.25.63%、92.36%vs.91.87%）。無(wú)論是以治療成功率還是以患者生存率為效果指標(biāo)，卡泊芬凈組的成本-效果比均小于伏立康唑組，且增量成本-效果比和敏感度分析結(jié)果均證實(shí)了此結(jié)果。結(jié)論：對(duì)粒缺發(fā)熱患者進(jìn)行初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，卡泊芬凈比伏立康唑更具有成本效果優(yōu)勢(shì)。

卡泊芬凈；伏立康唑；經(jīng)驗(yàn)性治療；抗真菌藥；中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱；成本-效果分析；決策樹(shù)模型；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

近年來(lái)，侵襲性真菌感染（Invasive fungal infections，IFI）的發(fā)病率持續(xù)上升，已經(jīng)成為引起中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱（以下簡(jiǎn)稱“粒缺發(fā)熱”）患者死亡的主要原因之一[1]。國(guó)外研究顯示，IFI的病死率為30%～55%[2]；國(guó)內(nèi)開(kāi)展的一項(xiàng)前瞻性研究也顯示，重癥監(jiān)護(hù)病房（Intensive care unit，ICU）患者侵襲性念珠菌感染的致死率為36.6%[3]，血液病/惡性腫瘤化療患者IFI的致死率是普通患者的9倍[4]。由于IFI臨床表現(xiàn)的多樣性和非特異性，以及微生物學(xué)診斷技術(shù)的問(wèn)題，目前很難在其早期確診并進(jìn)行針對(duì)性治療，因此經(jīng)驗(yàn)性治療往往成為IFI的主要治療選擇。但是，由于經(jīng)驗(yàn)性治療存在許多不確定因素，可能會(huì)加重患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[5]，故對(duì)其進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)就顯得尤為重要。

目前僅有少數(shù)幾種抗真菌藥物被證實(shí)對(duì)IFI的主要菌種——曲霉菌和念珠菌同時(shí)有效[6]，其中第三代唑類藥物伏立康唑和棘白菌素類藥物卡泊芬凈因療效較好、毒副反應(yīng)較小而被廣泛應(yīng)用于經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療中[7-8]。目前，對(duì)于這兩種經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療藥物的成本效果評(píng)價(jià)研究較少，僅有Al-Badriyeh D、Turner SJ等[9-10]分別基于Walsh TJ等在2002年[11]及2004年[12]的兩項(xiàng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)在澳大利亞及土耳其開(kāi)展的兩項(xiàng)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，而國(guó)內(nèi)對(duì)該兩種藥物在粒缺發(fā)熱患者中進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)仍屬空白。

本研究從全社會(huì)角度出發(fā)，基于國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，通過(guò)結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床專家對(duì)疾病治療過(guò)程中藥物選擇方面的意見(jiàn)，構(gòu)建決策樹(shù)模型，對(duì)卡泊芬凈與伏立康唑初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療粒缺發(fā)熱患者的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，從而為臨床決策及相關(guān)衛(wèi)生政策的制定提供參考。

1 資料與方法

本研究基于Walsh TJ等[11-12]發(fā)表的兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，本研究中初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的給藥時(shí)間、臨床結(jié)局及占比，以及治療失敗原因等內(nèi)容均來(lái)自這兩篇文獻(xiàn)。

1.1 研究角度

本研究立足于我國(guó)醫(yī)療服務(wù)現(xiàn)狀，從全社會(huì)的角度出發(fā)，以醫(yī)療服務(wù)費(fèi)用為主要成本基礎(chǔ)，進(jìn)行不同藥物方案的成本-效果分析。所涉及的成本包括抗真菌藥物費(fèi)用、合并治療藥物費(fèi)用、輔助檢查費(fèi)、住院費(fèi)、醫(yī)師診查費(fèi)、不良反應(yīng)檢查費(fèi)用及搶救費(fèi)等直接醫(yī)療費(fèi)用。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

基于兩項(xiàng)國(guó)際多中心試驗(yàn)[11-12]中的患者特征、治療方案和臨床結(jié)局，運(yùn)用TreeAge Pro 2011軟件構(gòu)建用粒缺發(fā)熱患者卡泊芬凈與伏立康唑初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的決策樹(shù)模型（簡(jiǎn)易模型見(jiàn)圖1）。模型中按照有無(wú)基線感染和是否治療成功，分為8種臨床結(jié)局?？ú捶覂艚M與伏立康唑組均根據(jù)是否有基線感染分成了兩條不同的路徑，其中無(wú)基線感染組經(jīng)初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療后，臨床結(jié)局為治療成功或失?。ㄋ劳觥⑼黄苹€感染、提前停藥、持續(xù)發(fā)熱）；基線感染組的臨床結(jié)局為治療成功或失敗（死亡、持續(xù)的基線感染）。根據(jù)兩項(xiàng)國(guó)際多中心試驗(yàn)[11-12]中給予的定義，基線感染是指在起始抗真菌治療后24～48 h內(nèi)確診為真菌感染。

圖1 卡泊芬凈與伏立康唑初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療粒缺發(fā)熱的決策樹(shù)模型Fig 1 Decision tree model of intial empirical antifungal therapy（voriconazole and caspofungin）for febrile neutropenia

經(jīng)規(guī)定時(shí)間的初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療后，存活但治療失?。ㄍ黄苹€感染、提前停藥、持續(xù)發(fā)熱）的患者，將換用其他抗真菌藥物進(jìn)行后續(xù)治療；后續(xù)治療方案根據(jù)專家咨詢的結(jié)果選擇，之后患者的臨床結(jié)局為治療成功或死亡。

1.3 模型輸入

模型中卡泊芬凈與伏立康唑成本-效果分析的臨床流程及在該流程中涉及的起始用藥和相應(yīng)的臨床結(jié)局占比均取自兩項(xiàng)國(guó)際多中心試驗(yàn)[11-12]，詳見(jiàn)表1。

表1 卡泊芬凈與伏立康唑初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的臨床結(jié)局及占比Tab 1 Clinical outcomes and proportion of initial empirical antifungal therapy of voriconazole and caspofungin

本研究通過(guò)咨詢具有豐富經(jīng)驗(yàn)的血液科專家（均為來(lái)自國(guó)內(nèi)“三甲”醫(yī)院具有高級(jí)職稱的醫(yī)師，共16位），確定研究中所用初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療藥物的用法用量、接受抗真菌治療患者的檢查項(xiàng)目及頻率、其他常規(guī)合并使用的藥物、經(jīng)驗(yàn)性治療失敗的挽救治療藥物等，結(jié)合2014年國(guó)家發(fā)改委頒布的藥品最高零售價(jià)及各省《醫(yī)療服務(wù)價(jià)格》的相應(yīng)費(fèi)用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算兩種方案的直接醫(yī)療費(fèi)用。

根據(jù)專家意見(jiàn)，兩種方案初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的用藥時(shí)間均定為10 d，其中卡泊芬凈為靜脈輸注，qd，第1天（起始）劑量為70 mg，之后每天為50 mg；伏立康唑?yàn)殪o脈輸注，bid，第1天（起始）劑量為每次6 mg/kg，第2天開(kāi)始每次為4 mg/kg。接受抗真菌治療患者的常規(guī)檢查項(xiàng)目包括血常規(guī)、真菌血培養(yǎng)、真菌抗原檢測(cè)、CT、支氣管鏡檢、電解質(zhì)、肝腎功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測(cè)、常規(guī)痰液檢查等?？拐婢委熯^(guò)程中合并使用的藥物包括亞胺培南西司他丁、萬(wàn)古霉素、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）等。兩項(xiàng)國(guó)際多中心試驗(yàn)[11-12]中，上述檢查和治療的種類及頻率在兩組中一致。為預(yù)防藥物性肝損害，使用伏立康唑的患者會(huì)給予谷胱甘肽靜脈輸注，每次300 mg，qd～bid。

初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療存活但治療失?。ㄍ黄苹€感染、提前停藥、持續(xù)發(fā)熱）的患者，其后續(xù)治療方案見(jiàn)表2（表中方案來(lái)自專家咨詢結(jié)果）。此外，根據(jù)專家咨詢結(jié)果，本研究成本-效果分析中的其他相關(guān)假定包括：（1）初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療失敗后，換用其他藥物治療，臨床結(jié)局為治療成功的比例為100%；（2）換藥后的抗真菌治療時(shí)間與初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療時(shí)間一致；（3）卡泊芬凈與伏立康唑的療效和費(fèi)用，以我國(guó)市場(chǎng)上的原研藥為基礎(chǔ)；（4）初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療死亡患者的起始治療時(shí)間為10 d；提前停藥患者的起始治療時(shí)間為5 d。

表2 初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療失敗后換藥方案Tab 2 Alternatives after initial empirical antifungal therapy failure

1.4 成本計(jì)算

本研究中的主要抗真菌藥物單價(jià)來(lái)自于國(guó)家發(fā)改委2014年最高零售價(jià)統(tǒng)計(jì)值（詳見(jiàn)表3）；其他抗真菌的合并用藥單價(jià)參考部分省份的最高零售價(jià)[13]——1 g規(guī)格的注射用亞胺培南西司他丁鈉單價(jià)為158.26元；1 g規(guī)格的注射用萬(wàn)古霉素單價(jià)為154.32元；100 μg規(guī)格的注射用G-CSF單價(jià)為80元；0.6 g規(guī)格的注射用谷胱甘肽單價(jià)為18元。此外，系統(tǒng)收集了國(guó)內(nèi)34個(gè)省、自治區(qū)、直轄市2014年《醫(yī)療服務(wù)價(jià)格》，普通病房住院平均費(fèi)用為26.75元/d，醫(yī)師平均診查費(fèi)用為5元/d，平均搶救費(fèi)用為90元/d。

表3 主要抗真菌藥物的價(jià)格及用法用量統(tǒng)計(jì)Tab3Price，usageandamountof mainantifungal agents

2 結(jié)果

2.1 成本

本研究治療成本涉及兩部分，分別為初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療費(fèi)用及初始經(jīng)驗(yàn)性治療失?。ǔニ劳觯Q藥后的抗真菌治療費(fèi)用，兩種不同治療結(jié)局的費(fèi)用合計(jì)見(jiàn)表4。由表4可知，在初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療成功組與失敗組，伏立康唑方案的費(fèi)用均高于卡泊芬凈方案。

表4 兩種不同治療結(jié)局的單例患者費(fèi)用（元）Tab 4 Cost per patient of 2 therapy outcomes（yuan）

2.2 成本-效果分析

用決策樹(shù)模型進(jìn)行成本-效果分析。在粒缺發(fā)熱患者中，用卡泊芬凈初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的成功率高于伏立康唑組，二者分別為33.95%與25.63%；卡泊芬凈組患者的生存率也高于伏立康唑組，二者分別為92.36%與91.87%；卡泊芬凈組患者的平均直接醫(yī)療費(fèi)用低于伏立康唑組，二者分別為52 826.71元與58 246.70元。由此可見(jiàn)，二者相比較，卡泊芬凈屬于成本較低且效果較好的初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療方案。在成本-效果比（C/E）方面，不管以治療成功率還是患者生存率作為效果指標(biāo)，卡泊芬凈組的C/E均小于伏立康唑組，說(shuō)明卡泊芬凈方案較伏立康唑方案更具有成本效果優(yōu)勢(shì)，且增量成本-效果比結(jié)果也說(shuō)明了這點(diǎn)，詳見(jiàn)表5。

2.3 敏感度分析

在兩項(xiàng)國(guó)際多中心試驗(yàn)[11-12]中分別采用7 d和10 d作為初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的時(shí)間，但大多數(shù)專家推薦用藥時(shí)間為14 d，因此本研究將初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療時(shí)間設(shè)為7～14 d進(jìn)行單因素敏感度分析。結(jié)果顯示，卡泊芬凈組患者的直接醫(yī)療費(fèi)用始終低于伏立康唑組，且治療時(shí)間越長(zhǎng)，費(fèi)用差別越明顯；不論以治療成功率還是患者生存率作為效果指標(biāo)，卡泊芬凈組的C/E始終小于伏立康唑組，卡泊芬凈方案較伏立康唑方案更具有成本效果優(yōu)勢(shì)。

表5 成本-效果分析結(jié)果Tab 5 Results of cost-effectiveness analysis

由于注射用伏立康唑目前在國(guó)內(nèi)除原研藥（威凡?）外，存在多種國(guó)產(chǎn)仿制藥，200 mg包裝規(guī)格在國(guó)內(nèi)各省的最高零售單價(jià)為480.13～1 221.00元不等，故本研究又以480.13～1 221.00元單價(jià)變化進(jìn)行敏感度分析。結(jié)果顯示：（1）以治療成功率為效果指標(biāo)時(shí)，在伏立康唑的整個(gè)價(jià)格變化區(qū)間，卡泊芬凈組的C/E均小于伏立康唑組。（2）以患者生存率為效果指標(biāo)時(shí)，伏立康唑單價(jià)在572元以上時(shí)，卡泊芬凈組患者的直接醫(yī)療費(fèi)用均低于伏立康唑組，且隨著伏立康唑價(jià)格的上升，卡泊芬凈的成本效果優(yōu)勢(shì)越來(lái)越明顯；但在伏立康唑的單價(jià)低于572元時(shí)，伏立康唑組患者的直接醫(yī)療費(fèi)用低于卡泊芬凈組，伏立康唑單價(jià)為480.13～572.00元時(shí)，兩組患者直接醫(yī)療費(fèi)用的差額為2.85～770.49元，卡泊芬凈每減少1例患者死亡所增加的費(fèi)用為577.27～135 938.00元。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[14]，以3倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）作為決策閾值進(jìn)行分析，2014年我國(guó)人均GDP為46 531元，卡泊芬凈每減少1例患者死亡所增加的費(fèi)用低于3倍人均GDP（139 593元），因此認(rèn)為卡泊芬凈方案仍具有成本效果優(yōu)勢(shì)。

3 討論

本研究為國(guó)內(nèi)首次對(duì)粒缺發(fā)熱患者初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療藥物進(jìn)行成本-效果分析。結(jié)果顯示，采用卡泊芬凈方案的治療成功率高、患者死亡率低，且治療總費(fèi)用更低，具有較好的成本效果。

本研究基于澳大利亞和土耳其兩項(xiàng)卡泊芬凈與伏立康唑在粒缺發(fā)熱患者中初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究，結(jié)合權(quán)威專家意見(jiàn)，以10 d作為研究周期，對(duì)兩種藥物治療方案的成本效果進(jìn)行分析，其中成本指標(biāo)涉及抗真菌藥物費(fèi)用、住院費(fèi)、輔助檢查費(fèi)、醫(yī)師診查費(fèi)、抗細(xì)菌藥物費(fèi)用、輔助用藥費(fèi)、不良反應(yīng)檢測(cè)費(fèi)用及搶救費(fèi)等，所納入的指標(biāo)較為全面，并考慮到初始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療失敗之后的換藥等后續(xù)治療方案，研究設(shè)計(jì)較為合理，結(jié)果較為可信。

但由于本研究相關(guān)效果指標(biāo)借鑒了國(guó)外多中心隨機(jī)試驗(yàn)，一方面，相關(guān)臨床結(jié)局來(lái)自于兩項(xiàng)試驗(yàn)，雖患者類型基本一致，但所納入患者并非同批人群，因此相關(guān)比較并非直接“頭對(duì)頭”的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較；另一方面，本研究并未能獲取基于我國(guó)患者的相關(guān)效果指標(biāo)；此外，缺乏對(duì)納入患者長(zhǎng)期生存質(zhì)量指標(biāo)的考察，這些都有待在以后的研究中進(jìn)一步改進(jìn)與完善。

[1]董衛(wèi)華，唐軍杰，謝嫻婷，等.某“三甲”醫(yī)院2013－2014年血液病患者抗真菌藥物使用分析[J].中國(guó)藥房，2016，27（5）：587-590.

[2]Nivoix Y，Velten M，Letscher-Bru V，et al.Factors associated with overall and attributable mortality in invasive aspergillosis[J].Clin Infect Dis，2008，47（9）：1176-1184.

[3]Guo F，Yang Y，Kang Y，et al.Invasive candidiasis in intensive care units in China：a multicentre prospective observational study[J].J Antimicrob Chemother，2013，68（7）：1660-1668.

[4]Sun YQ，Huang H，Chen J，et al.Invasive fungal infection in patients receiving chemotherapy for hematological malignancy：a multicenter，prospective，observational study in China[J].Tumour Biol，2015，36（2）：757-767.

[5]劉正印.侵襲性真菌感染的經(jīng)驗(yàn)性和搶先治療[J].上海醫(yī)藥，2014，35（9）：8-10.

[6]Herbrecht R，Nivoix Y，F(xiàn)ohrer C，et al.Management of systemic fungal infections：alternatives to itraconazole[J]. J Antimicrob Chemother，2005，56（Suppl 1）：i39-i48.

[7]Marchetti O，Cordonnier C，Calandra T.Empirical antifungal therapy in neutropaenic cancer patients with persistent fever[J].EJC Supplements，2007，5（2）：32-42.

[8]Potter M.Strategies for managing systemic fungal infection and the place of itraconazole[J].J Antimicrob Chemother，2005，56（Suppl 1）：i49-i54.

[9]Al-Badriyeh D，Liew D，Stewart K，et al.Pharmacoeconomic analysis of voriconazole vs.caspofungin in the empirical antifungal therapy of febrile neutropenia in Australia[J].Mycoses，2012，55（3）：244-256.

[10]Turner SJ，Senol E，Kara A，et al.Cost effectiveness of caspofungin vs.voriconazole for empiric therapy in Turkey[J].Mycoses，2014，57（8）：489-496.

[11]Walsh TJ，Pappas P，Winston DJ，et al.Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever[J].N Engl J Med，2002，346（4）：225-234.

[12]Walsh TJ，Teppler H，Donowitz GR，et al.Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia [J].N Engl J Med，2004，351（14）：1391-1402.

[13]藥價(jià)查詢網(wǎng)[EB/OL].[2016-04-12].http：//www.china-yao.com.

[14]增量成本效果比（ICER）與凈收益（Net Benefit）[EB/OL].（2012-05-08）[2016-04-12].http：//blog.sina.com.cn/ s/blog_5c88b5cf01012hih.html.

（編輯：胡曉霖）

Economic Evaluation of Caspofungin vs.Voriconazole in Initial Empirical Antifungal Therapy of Febrile Neutropenia

WEI Yan，CHEN Yingyao，GUO Zude（School of Public Health，F(xiàn)udan University/Key Lab of Health Technology Evaluation，Ministry of Public Health，Shanghai 200032，China）

OBJECTIVE：To evaluate the economics of caspofungin vs.voriconazole in initial empirical antifungal therapy of febrile neutropenia（FN）.METHODS：Based on two international multiple center clinical trials about caspofungin vs.voriconazole in initial empirical antifungal therapy of FN，combined with domestic clinical experts’opinions about drug selection，a decision tree model was developed.TreeAge Pro 2011 software was used to analyze the cost and effectiveness of 10-day therapy of caspofungin or voriconazole as initial empirical antifungal therapy.RESULTS：The direct medical cost of caspofungin group was lower than that of voriconazole group（52 826.71 yuan vs.58 246.70 yuan）.The success rate and survival rate were higher than voriconazole group（33.95%vs.25.63%、92.36%vs.91.87%）.Whether the success rate or the survival rate of patients as the effect indicators，cost-effectiveness ratio of caspofungin group was lower than that of voriconazole group.Moreover，incremental cost effectiveness ratio and sensitivity analysis confirmed this conclusion.CONCLUSIONS：Caspofungin has more advantages than voriconazole in cost and effectiveness as initial empirical antifungal therapy in patients with FN.

Caspofungin；Voriconazole；Empirical therapy；Antifungal agent；Febrile neutropenia；Cost-effectiveness analysis；Decision tree model；Pharmacoeconomic

R956

A文章編號(hào)1001-0408（2017）14-1888-04

2016-06-07

2016-10-17）

＊博士研究生。研究方向：衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估。電話：021-33565183。E-mail：yesterday1221@163.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估。電話：021-33565183。E-mail：yychen@shmu.edu.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.05