楊東海

(邢臺醫(yī)學高等?？茖W校第二附屬醫(yī)院普外科，河北邢臺 054000)

晚期結直腸癌患者5-Fu AUC理想?yún)^(qū)間值的研究

楊東海

(邢臺醫(yī)學高等?？茖W校第二附屬醫(yī)院普外科，河北邢臺 054000)

目的 探討基于mFOLFOX6化療方案晚期結直腸癌(CRC)患者外周靜脈血5-氟尿嘧啶(5-Fu)血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)的理想?yún)^(qū)間值。方法 將接受mFOLFOX6化療方案治療的120例CRC患者按AUC計算結果分成兩組：AUC≤20 mg·h·L-1組與AUC>20 mg·h·L-1組，比較兩組療效及不良反應發(fā)生情況。結果 AUC>20 mg·h·L-1組的客觀緩解率為59.7%，顯著高于AUC≤20 mg·h·L-1組的31.3%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.349 3,P=0.003 8)；AUC>25 mg·h·L-1組患者其Ⅰ～Ⅱ度與Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率均顯著高于AUC≤25 mg·h·L-1組，同時Ⅲ～Ⅳ度腹瀉與Ⅲ～Ⅳ度口腔黏膜炎發(fā)生率也顯著高于AUC≤25 mg·h·L-1組，以上數(shù)據(jù)的組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結論 20～25 mg·h·L-1可能為接受mFOLFOX6化療方案治療晚期CRC患者外周靜脈血5-FU AUC的理想?yún)^(qū)間值。

結腸腫瘤；直腸腫瘤；化療

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是全球范圍內(nèi)的第2高發(fā)惡性腫瘤，其年均新增病例已超過100萬例，占全部惡性腫瘤的9.4%。最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，CRC在我國發(fā)病率的年遞增速度大概為2.4%，已上升至癌癥疾病譜第3位[1]。外科手術是臨床首選的CRC治療途徑，但有20%～30%的患者在初診時已為晚期，難以通過手術達到根治目的，對此類患者，化療則成為其主要治療手段[2]。雖然應用于晚期CRC化療的藥物種類在增多，但普遍認為氟尿嘧啶仍是此疾病領域的基石性藥物，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)應用于臨床已將近50年之久[3]。相關研究表明，目前臨床所應用的5-FU給藥劑量在很大部分患者中并不能實現(xiàn)理想的血藥濃度，其中偏低者達40%～60%，偏高者為10%～20%。而國外的新研究則初步揭示了5-FU藥物動力學參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度(concentration at steady state,Css)-時間曲線下面積(area under the curve,AUC)與臨床療效及不良反應之間的關系，并認為基于AUC檢測進行個體化5-FU劑量調(diào)整對提高藥物療效及控制不良反應有益[4]。為驗證上述結論，本研究對在本院接受mFOLFOX6化療方案治療的晚期CRC患者AUC與近期療效及不良反應的相關性進行了考察，并確定出AUC的理想?yún)^(qū)間值，繼而為規(guī)范臨床5-FU給藥劑量調(diào)整方案提供理論參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2011年10月至2016年3月在本院接受mFOLFOX6化療方案治療的晚期CRC患者120例作為研究對象，包括男73例，女47例；年齡23～81歲，平均(58.4±12.7)歲；參考美國腫瘤綜合協(xié)作網(wǎng)《臨床腫瘤治療指南》，Ⅲb期64例，Ⅳ期56例；其中有15例患者有既往化療史，但所有患者在本次治療前1個月內(nèi)均未接受過其他任何抗腫瘤藥物治療。本研究獲得本院倫理委員會批準且有獲得所有受試者知情并簽署知情同意書。納入標準：(1)經(jīng)病理檢查證實為晚期CRC者；(2)醫(yī)學影像檢查提示至少包含有1個可測量病灶，且發(fā)現(xiàn)有不可切除的轉(zhuǎn)移灶；(3)預計存活時間不低于3個月；(4)本次治療前經(jīng)實驗室檢查具備相對理想的骨髓功能、肝功能(總膽紅素1.5倍正常值上限，堿性磷酸酶3.0倍正常值上限，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶小于或等于3.0倍正常值上限)及腎功能(肌酐小于或等于135 μmol/L)；(5)WHO體能狀態(tài)評分小于或等于2分。排除標準：(1)已發(fā)生有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者；(2)合并有除CRC以外的其他原發(fā)性腫瘤者；(3)合并腸梗阻者。

1.2 方法

1.2.1 化療方法 120例患者全部接受mFOLFOX6化療方案治療，具體方法為：每個化療周期第1天，奧沙利鉑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20093487，規(guī)格50 mg/s)持續(xù)靜脈滴注，85 mg/m2，滴注時間2 h；亞葉酸鈣(國藥一心制藥有限公司，國藥準字H20053382，規(guī)格100 mg/s)持續(xù)靜脈滴注，400 mg/m2，滴注時間2 h；5-FU(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020593，規(guī)格10 mL：0.25 g)靜脈推注，400 mg/m2。在完成5-FU靜脈推注后再以2 400 mg/m2持續(xù)靜脈泵注，持續(xù)泵注時間(TCI)為46 h。既定每個化療周期的時間為2周。

1.2.2 5-FU血藥濃度檢測與AUC值計算 于第1個化療周期內(nèi)取5-FU靜脈泵注13～30 h時間段，采集每位患者外周靜脈血2 mL行15 cm半徑離心處理，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，10 min后將分離獲得的血漿放置到-20 ℃冰箱內(nèi)保存待檢。所有血漿樣本均在1周內(nèi)完成檢測。具體檢測方法采用董秋美等[5]與鄧楊林等[6]報道的高效液相色譜法進行，采用外標一點法通過峰面積計算Css值。5-FU AUC=Css×TCI。

1.2.3 分組 參考國外數(shù)篇臨床研究報道[5-8]，將5-FU最佳藥物暴露靶向范圍即5-FU AUC治療窗初步確定在20～30 mg·h·L-1，另結合臨床實際檢測結果，對不同AUC檢測計算結果進行兩個不同梯度值的分組對比考察，即分別考察AUC≤20 mg·h·L-1組與AUC>20 mg·h·L-1組的療效差異，以及AUC≤25 mg·h·L-1組與AUC>25 mg·h·L-1組的不良反應發(fā)生情況差異。

1.3 效果評價

1.3.1 療效標準 化療2個周期后參考WHO相關標準進行近期療效評價。完全緩解(CR)：所有病灶完全消失；部分緩解(PR)：病灶最大徑乘積之和較基線狀態(tài)縮小50%以上；無變化(NC)：各病灶最大徑乘積之和較基線狀態(tài)縮小不足50%，或增大不超過25%；疾病進展(PD)：各病灶最大徑乘積之和較基線狀態(tài)增大超過25%或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應 參考美國國立癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)通用不良反應分級標準(common terminology criteria for adverse events,CTCAE 3.0)對2個化療周期內(nèi)出現(xiàn)的不良反應進行評價，分為Ⅰ～Ⅳ度，為方便統(tǒng)計分析，本研究將不良反應分為Ⅰ～Ⅱ度與Ⅲ～Ⅳ度兩個梯度進行統(tǒng)計學分析。不良反應主要考察骨髓抑制、腹瀉、口腔黏膜炎、胃腸道反應以及手足綜合征等5項。

2 結 果

2.1 不同一般性臨床特征患者的Css水平比較 按性別、年齡、分期及既往化療史等一般性臨床特征因素進行分析，不同因素組別患者的Css水平組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 5-FU AUC值分布特點及不同梯度值分組下的臨床特征比較 120例患者的5-FU AUC值呈正態(tài)分布，不同5-FU AUC梯度值分組下的性別、年齡、分期及既往化療史等一般性臨床特征組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 AUC≤20 mg·h·L-1組與AUC>20 mg·h·L-1組的療效比較 AUC>20 mg·h·L-1組的ORR為59.7%，顯著高于AUC≤20 mg·h·L-1組的31.3%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.349 3,P=0.003 8)，見表3。

2.4 AUC≤25 mg·h·L-1組與AUC>25 mg·h·L-1組的不良反應發(fā)生情況比較 AUC>25 mg·h·L-1組患者其Ⅰ～Ⅱ度與Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率均顯著高于AUC≤25 mg·h·L-1組，同時Ⅲ～Ⅳ度腹瀉與Ⅲ～Ⅳ度口腔黏膜炎發(fā)生率也顯著高于AUC≤25 mg·h·L-1組，以上數(shù)據(jù)的組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表4。

表1 不同一般性臨床特征患者的Css水平比較

表2 5-FU AUC值分布特點及不同梯度值分組下的臨床特征比較

表3 AUC≤20 mg·h·L-1組與AUC>20 mg·h·L-1組的療效比較[n(%)]

表4 AUC≤25 mg·h·L-1組與AUC>25 mg·h·L-1組的不良反應發(fā)生情況比較

3 討 論

在大部分醫(yī)院中，現(xiàn)行采用的5-FU用藥劑量方案仍是基于傳統(tǒng)的體表面積計算方法，而關于體表面積是否與5-FU的藥代動力學存在一定關聯(lián)性，是目前頗受關注的一個學術問題。Milano等[7]研究發(fā)現(xiàn)，380例頭頸部腫瘤患者在接受順鉑聯(lián)合5-FU化療治療過程中，5-FU在給藥后的血漿清除率呈正態(tài)分布，不同患者個體的清除率差異最高可達100倍左右，且5-FU清除率與體表面具并無明顯相關性。有研究針對體表面積給藥方案選用了33個抗腫瘤藥物品種進行了更為廣譜化的研究，結果發(fā)現(xiàn)，基于體表面積給藥僅降低了5個藥物品種的個體差異，占總品種數(shù)的15.2%，同時清除率差異的降低程度大概為15～35%，該結果提示大概僅有1/3的差異可能為不同體表面積所致[8]。另外國內(nèi)學者宋衛(wèi)峰等[9]發(fā)現(xiàn)，5-FU給藥后的血藥濃度與基于體表面積的給藥劑量之間無明顯相關性(r=0.056,P=0.217)，同時與5-FU的實際持續(xù)輸注劑量也無相關性(r=0.066,P=0.146)。以上國內(nèi)外的相關研究結果均提示基于體表面積計算5-FU給藥劑量存在有明顯缺陷。

實則在Saam等[4]的研究之前，已有多位學者對5-FU給藥后的AUC值與其所表現(xiàn)出的生物學效應進行過嘗試性探索。如Capitain等[8]與Saif等[10]認為，晚期CRC患者在接受5-FU化療治療后的AUC值與ORR、無進展生存期及總生存率均存在有高度相關性；Ciccolini等[11]對AUC與5-FU給藥后不良反應發(fā)生情況之間的關系進行了研究，結果顯示AUC值與骨髓抑制、腹瀉及口腔黏膜炎等不良反應發(fā)生率均具相關性。在靜脈持續(xù)泵注的給藥模式中，5-FU的血藥濃度一般在2 h左右即可達到穩(wěn)態(tài)，故只需在此時間點之后的任何時間點進行Css檢測，為確保準確性可將血液樣本的采集時間較2 h適當延后，一般建議在12 h后進行[12]。本研究中患者的采血時間均在5-FU給藥后的18～30 h內(nèi)。在獲得Css后，AUC可通過關系公式進行計算。故理論上可以作如下推測：在獲取AUC值后，可分別通過適當增加或減少5-FU給藥劑量來對應提高AUC值偏低患者的療效，或降低AUC值偏高患者的不良反應，以此為接受5-FU化療治療患者提供一個更為理想的AUC區(qū)間值。5-FU在不同患者之間存在較大的藥代動力學差異[13]，但本研究結果顯示，按性別、年齡、分期以及既往化療史等一般性臨床特征因素進行分析，不同因素組別患者的Css水平組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與此同時，本研究參考國外數(shù)篇臨床研究報道并結合臨床實際檢測結果，對不同AUC檢測計算結果進行兩個不同梯度值的分組對比考察，即分別考察AUC≤20 mg·h·L-1組與AUC>20 mg·h·L-1組的療效差異及AUC≤25 mg·h·L-1組與AUC>25 mg·h·L-1組的不良反應發(fā)生情況差異。不同5-FU AUC梯度值分組下的一般臨床特征比較結果顯示：AUC≤20 mg·h·L-1組與AUC>20 mg·h·L-1組及AUC≤25 mg·h·L-1組與AUC>25 mg·h·L-1組的性別、年齡、分期以及既往化療史等一般臨床特征組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這也為本研究提供了必要的可比性基礎。

本研究結果顯示，AUC>20 mg·h·L-1可幫助患者獲得相對更為滿意的療效，在低于該水平值時則應考慮增加5-FU給藥劑量。就不良反應的發(fā)生情況來看，AUC>25 mg·h·L-1的情況下不良反應明顯加重，此時應考慮降低5-FU給藥劑量以減輕Ⅲ～Ⅳ度毒性反應，幫助患者提高治療耐受性。綜合上述結果筆者認為，與國外文獻的報道一致，20～25 mg·h·L-1可能即為5-FU AUC的理想?yún)^(qū)間值。

綜上所述，在國外研究成果的基礎上，本研究進一步驗證20～25 mg·h·L-1可能是接受mFOLFOX6化療方案治療晚期CRC患者外周靜脈血5-FU AUC的理想?yún)^(qū)間值。通過調(diào)整給藥劑量將5-FU AUC控制在該范圍內(nèi)，有望幫助此類患者獲得相對較好的近期療效，同時將不良反應程度控制到最低。但本臨床研究尚處在初級描述階段，仍有亟待完善之處，如該AUC區(qū)間值指導治療下的患者遠期生存情況還需進一步調(diào)查。筆者擬在后續(xù)研究中繼續(xù)求證。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.14.038

楊東海(1980-)， 主治醫(yī)師，碩士，主要從事胃腸腫瘤外科。

R735.3

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1671-8348(2017)14-1981-04

2016-12-22

2017-02-09)