董 琳 王 麗 許 詣 沈文婷

地西他濱聯(lián)合參麥注射液治療兒童急性髓系白血病的臨床研究

董 琳 王 麗 許 詣 沈文婷

目的 探討地西他濱聯(lián)合參麥注射液治療兒童急性髓系白血病的療效、安全性。方法 將急性髓系白血病患兒80例隨機分為對照組40例和治療組40例。對照組給予地西他濱和減量FLAG聯(lián)合方案。治療組在對照組基礎(chǔ)上予參麥注射液20 mL，1次/天，連續(xù)21 d。比較2組中醫(yī)證候積分、不良反應(yīng)情況、臨床療效及死亡率等。結(jié)果 治療后，治療組患兒的發(fā)熱、口干和乏力積分明顯少于對照組(P<0.01)。治療組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率均少于對照組，其中中性粒細胞減少和肝損傷明顯少于對照組(P<0.05)。治療組的總有效率為77.5%，顯著高于對照組為55.0%(P<0.05)。治療組患兒的復發(fā)率和死亡率分別為22.5%和17.5%，均明顯少于對照組的47.5%和40.0%(P<0.01)。結(jié)論 地西他濱聯(lián)合參麥注射液治療兒童急性髓系白血病具有增效減毒的作用，且可降低死亡率，值得臨床借鑒。

地西他濱；急性髓系白血病；參麥注射液；兒童

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:656～658)

兒童急性髓系白血病占兒童白血病的15%～20%，存在明顯異質(zhì)性，該病的發(fā)生發(fā)展累及髓系細胞的多基因病理過程，臨床預后受多種因素影響[1]。文獻報道稱近年兒童急性髓系白血病的生存率已得到顯著提高，其5年生存率已逐漸上升到了55%～65%，然而其長期治療仍存在較多不良反應(yīng)、較高復發(fā)率及相關(guān)死亡風險等臨床事件[2]。地西他濱是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，通過共價結(jié)合DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，達到治療腫瘤的效果，目前地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案對復發(fā)難治型急性髓系白血病的療效確切[3]。研究表明，中藥對白血病發(fā)揮了多途徑、多靶點的治療優(yōu)勢。對急性髓系白血病患者采取的中西醫(yī)結(jié)合療法是當前的研究熱點[4]。本研究依據(jù)兒童急性髓系白血病的病癥特點，在地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案基礎(chǔ)上給予參麥注射液，收效明顯，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年3月至2014年3月間在我院就診的急性髓性白血病患兒80例隨機分為對照組40例和治療組40例。對照組：男性24例，女性16例；年齡4～13歲，平均(9.03±1.77)歲；按FAB分型：M219例，M32例，M41例，M518例。治療組：男性25例，女性15例；年齡4～14歲，平均(8.92±1.91)歲；按FAB分型：M221例，M31例，M42例，M516例。2組患兒間的基本臨床資料比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會同意。診斷標準：急性髓系白血病及其相關(guān)診斷參見《血液病診斷及療效標準》[5]擬定：①采取經(jīng)典方案化療2個療程未得到完全緩解。②在第1次完全緩解后6個月內(nèi)復發(fā)。③合并2次及以上復發(fā)者。納入標準：①具備復發(fā)難治型急性髓系白血病標準的患兒。②年齡4～14歲。③復發(fā)難治型患兒。④預計生存期>3個月患兒。⑤患兒家屬知情，且簽署同意書。排除標準：①伴心、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重功能障礙患兒。②精神病患兒。③嚴重感染者。④早產(chǎn)兒。⑤體質(zhì)過敏患兒。

1.2 治療方法

對照組：給予地西他濱和減量FLAG聯(lián)合方案：靜脈滴注地西他濱(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20120068)15 mg/m2，1次/天，連續(xù)5 d；氟達拉濱(axter Oncology GmbH，國藥準字110020J50B)25 mg/m2，靜脈滴注，1次/天，連續(xù)滴注5 d；靜脈滴注阿糖胞苷(Actavis Italy SpA，批準文號0014905H2) 1 g/m2，氟達拉濱滴注后3 h給予，1次/天，連續(xù)5 d；粒細胞集落刺激因子(G-CSF)(協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社，國藥準字S200100631)200 μg，皮下注射，1次/天，第1～14天。治療組：在對照組基礎(chǔ)上予參麥注射液(河北神威藥業(yè)有限公司，國藥準字Z13020888)20 mL，1次/天，用5%葡萄糖注射液250 mL稀釋后靜脈滴注，連續(xù)21 d。所有患兒輔以輸血及其他對癥療法，治療過程中定期復查血常規(guī)、肝、腎等。

1.3 觀察指標

①2組中醫(yī)證候積分：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]標準對患兒的常見癥狀進行4級計分，無癥狀0分，輕度1分，中度2分，重度3分。②監(jiān)測并記錄所有患兒治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，參見《現(xiàn)代腫瘤學診療手冊》[7]對不良反應(yīng)進行分級評價。③對患兒治療后定期隨訪至2016年5月，記錄隨訪期間復發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)。

1.4 療效判定

參見《血液病診斷及療效標準》標準擬定[5]，并結(jié)合患兒治療前后的遺傳學、免疫分型及分子生物學檢測對療效評判：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，治療失敗(NR)。總有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 2組中醫(yī)癥狀積分比較

治療后，對照組患兒的發(fā)熱、骨痛積分明顯下降，治療組各項癥狀指標均明顯下降(P<0.01)。治療組治療后患兒的發(fā)熱、口干和乏力積分明顯少于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 2組中醫(yī)臨床癥狀積分比較±s，分)

注：a為與本組治療前相比，P<0.01；b為與對照組治療后相比，P<0.01。

2.2 2組不良反應(yīng)比較

治療組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率均少于對照組，其中中性粒細胞減少和肝損傷明顯少于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組不良反應(yīng)比較/例

注：a為與對照組相比，P<0.05。

2.3 2組臨床療效比較

治療組CR 21例、PR 10例、SD 9例，總有效率為77.5%；對照組CR 15例、PR 7例、SD 18例，總有效率為55.0%，顯著低于治療組(P<0.05)。

2.4 2組復發(fā)率和死亡率比較

治療組患兒的復發(fā)率和死亡率分別為22.5%(9/40)和17.5%(7/40)，均明顯少于對照組的47.5%(19/40)和40.0%(16/40)(P<0.01)。

3 討論

臨床資料顯示，難治復發(fā)型急性髓系白血病患者的臨床緩解率較低，是當前困擾血液科醫(yī)生的醫(yī)學難題。近年臨床運用大劑量阿糖胞苷、CAG等療法可提高患者的預后，但對難治復發(fā)急性髓系白血病患者大多數(shù)藥物完全緩解率也僅為29%～44%[8]。FLAG方案對難治復發(fā)兒童急性髓系白血病療效確切，同時對化療獲得緩解的患者進一步采用其它方案加以鞏固化療效果以延長患者的生存期已獲得認可[3]。

FLAG方案是指氟達拉濱、阿糖胞苷和 G-CSF合用治療，是治療復雜難治性急性髓系白血病的經(jīng)典方案，其中氟達拉濱能有效抑制白血病細胞的RNA、DNA及蛋白質(zhì)的合成，增強阿糖胞苷殺傷白血病細胞效應(yīng)，粒細胞刺激因子促進白血病細胞進入細胞周期，從而被化療藥物殺滅[9]。地西他濱為DNA甲基化抑制劑，能抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，激活白血病細胞中靜止的腫瘤抑制基因，誘導白血病細胞分化和凋亡[10]。目前，對復發(fā)難治型急性髓系白血病患者臨床推薦減量FLAG方案聯(lián)合地西他濱方案[3]。本研究表明地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案治療，在改善患兒癥狀、積極療效及安全性等方面與以往文獻報道基本一致[3]。

急性髓系白血病在祖國醫(yī)學屬“虛勞”、“血證”等范疇，其發(fā)生發(fā)展是邪盛正衰的過程，與人體正氣不足、易感外邪聯(lián)系密切，一般認為其發(fā)病機制與虛、熱有關(guān)，臨床多表現(xiàn)為氣陰兩虛、溫熱之象，因此氣陰兩虛、熱毒內(nèi)蘊為其基本病機[4]。此外，化療藥物干預會攻邪傷正，引起正氣虛損，對急性髓系白血病的療效起著重要作用，“虛則補之”、“損則益之”，故臨床治療以益氣養(yǎng)陰清熱為治則[11]。參麥注射液為中藥成方制劑，由紅參、麥冬的提取物人參皂苷、微量人參多糖、麥皂苷、麥冬黃酮及麥冬多糖加工而成，其中人參可補氣益血、健脾生津；麥冬養(yǎng)陰清熱；兩藥合用發(fā)揮補氣益血、養(yǎng)陰生津之效。現(xiàn)代藥理學研究證實，參麥注射液可改善骨髓造血功能和抑制白細胞減少，增強化療敏感性、減緩化療藥物的毒副作用、增強中性粒細胞的作用[12]。研究表明[13]，參麥注射液聯(lián)合CAG方案對急性髓系白血病可緩解骨髓抑制，減輕不良反應(yīng)。

本研究在地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案基礎(chǔ)上給予參麥注射液治療，收效明顯，結(jié)果顯示：治療組治療后患兒的發(fā)熱、口干和乏力積分明顯少于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率均少于對照組，其中中性粒細胞減少和肝損傷明顯少于對照組；治療組的總有效率為77.5%，顯著高于對照組；同時治療組患兒的復發(fā)率和死亡率分別為22.5%和17.5%，明顯少于對照組為47.5%和40.0%。提示了參麥注射液輔助地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案對兒童急性髓系白血病，可顯著緩解急性髓系白血病患兒的病情，降低化療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)及死亡率，值得在臨床推廣。

綜上，在地西他濱聯(lián)合減量FLAG方案基礎(chǔ)上給予參麥注射液治療兒童急性髓系白血病，可顯著改善癥狀和提高療效，降低不良反應(yīng)和死亡率。

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(編輯：甘 艷)

Clinical Research of Decitabine Combinated with Shenmai Injection for Children withAcute Myeloid Leukemia

DONGLin，WANGLi，XUYi，etal.

HuanggangCenterHospital，Huanggang，438000

Objective To observe the efficacy and safety of decitabine combined with Shenmai injection for children with acute myeloid leukemia.Methods 80 children with acute myeloid leukemia were randomly divided into the control group(40 group) and the treatment group(40 group).The control group was treated with decitabine combined reduction FLAG regimen.Based on the control group，the treatment group was given with Shenmai injection 20 mL，qd for 21 ds.Scores of symptoms of traditional chinese medicine，untoward effect，efficacy，and death rate were compared between the 2 groups.Results After treatment，scores of fever，dry，weak in children were obviously lower than the control group(P<0.01).Rate of untoward effect of treatment group was lower than the control group，among which neutropenia and liver injury were evidently lower(P<0.05).Total efficacy of the treatment group was 77.5%，which was higher than the control group，55.0%(P<0.05).Recurrence rate and death rate of the treatment group were 22.5% and 17.5% respectively，which were remarkably lower than the control group，47.5% and 40.0%(P<0.05).Conclusion Decitabine combined with Shenmai injection for children with acute myeloid leukemia is efficacy-enhancing and toxicity-reducing，it can decrease death rate，and it is worthy of clinical application.

Decitabine；Acute myeloid leukemia；Shenmai injection；Children

438000 湖北省黃岡市中心醫(yī)院(董 琳)；430000 湖北省婦幼保健院(王 麗)；430023 湖北省襄陽市中心醫(yī)院(許 詣，沈文婷)

沈文婷

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.04.040

R733.71

A

1001-5930(2017)04-0656-03

2016-12-12

2017-03-09)