石聰聰　萬(wàn)鼎銘　劉煒　王小穩(wěn)

【摘要】 目的 探討父供子的單倍體造血干細(xì)胞移植療效。方法 25例惡性血液病男性患者行父親為供者的單倍體造血干細(xì)胞移植， 觀察患者的造血重建時(shí)間、移植物抗宿主病（GVHD）的發(fā)生率、復(fù)發(fā)率、2年總生存率及2年無(wú)病生存率。結(jié)果 ①25例患者均獲得完全植入?；颊咧行粤＜?xì)胞≥0.5×109/L植入的中位時(shí)間為15 d（12～17 d）， 植入血小板≥20×109/L的中位時(shí)間為17 d（9～40 d）。②25例中有10例患者發(fā)生急性GVHD， 發(fā)生率40.0%， 其中2例患者Ⅲ度腸道、肝臟急性GVHD。移植后持續(xù)隨訪100 d， 慢性GVHD的患者7例， 發(fā)生率28.0%， 其中廣泛型3例。③隨訪至2014年6月， 父親供兒子移植組中原發(fā)病復(fù)發(fā)2例（8.0%）。父親供兒子移植組中16例無(wú)病存活， 9例死亡， 移植相關(guān)死亡率為28.0%?；颊?年總生存率為68.0%， 2年無(wú)病生存率為68.0%。結(jié)論 父親為供者的單倍體造血干細(xì)胞移植是一種安全、有效的移植方式。

【關(guān)鍵詞】 單倍體；造血干細(xì)胞移植；供者；父親

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.12.044

目前， 對(duì)于惡性血液系統(tǒng)疾病來(lái)說(shuō)， 造血干細(xì)胞移植成為一種有效的治療手段。由于我國(guó)獨(dú)生子女政策的實(shí)施， 部分患者不能獲得人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）全相合同胞作為供者[1-3]。近年來(lái)， 親緣間單倍體造血干細(xì)胞移植術(shù)的成功建立， 使得HLA不全相合的親屬例如患者的父母、子女、兄弟姐妹均可以成為供者， 從而解決了供者來(lái)源困難的局面。本文分析25例在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院造血干細(xì)胞移植中心實(shí)施父供子單倍體相合造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病的療效， 總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2008年8月～2013年6月期間， 25例接受父供子單倍體造血干細(xì)胞移植患者。受者年齡4～36歲， 中位年齡21歲。其中急性髓系白血?。ˋML）13例， 其中CR2期2例， CR3期1例；急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）11例， BCR/ABL基因陽(yáng)性2例， T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤性白血病1例。供者年齡28～55歲， 中位年齡40歲。HLA高分辨配型：8個(gè)點(diǎn)相合3例， 6個(gè)點(diǎn)相合3例， 5個(gè)點(diǎn)相合19例。

1. 2 移植方法

1. 2. 1 預(yù)處理方案 患者均采用“改良Bu/Cy+ATG”方案[4]， 阿糖胞苷針4 g/（m2·d）， （-9～-10 d）；白消安片4 mg/（kg·d）， （-6～-8 d）；環(huán)磷酰胺針1.8 g/（m2·d）， （-4～-5 d）；兔抗人胸腺T細(xì)胞免疫球蛋白2.5 mg/（kg·d）， （-2～-5 d）；卡莫司汀250 mg/（m2·d）， （-3 d）。

1. 2. 2 供者干細(xì)胞的動(dòng)員、采集 供者應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子150 μg/次， q 12 h， 連續(xù)5 d， 血細(xì)胞分離機(jī)采集外周血造血干細(xì)胞。

1. 2. 3 移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease ， GVHD）的預(yù)防[2] 聯(lián)合采用環(huán)孢素A 3 mg/（kg·d）+嗎替麥考酚酯15 mg/（kg·d）+短程甲氨蝶呤（15 mg/m2+1 d， 10 mg/m2+3 d、+6 d）。必要時(shí)聯(lián)合甲基潑尼強(qiáng)龍1～4 mg/（kg·d）、他克莫司等藥物。

1. 2. 4 其他 應(yīng)用脂質(zhì)體前列腺素E1（20 μg/d）聯(lián)合還原型谷胱甘肽門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸預(yù)防肝竇阻塞綜合征。自移植前14 d開(kāi)始口服復(fù)方磺胺甲噁唑、鹽酸小檗堿片、伊曲康唑膠囊進(jìn)行腸道消毒。

1. 2. 5 植活指標(biāo) 以持續(xù)3 d中性粒細(xì)胞≥0.5×109/L， 3 d內(nèi)不輸注血小板， 血小板≥20×109/L， 血型轉(zhuǎn)變、費(fèi)城染色體的消失、性染色體的轉(zhuǎn)化、微衛(wèi)星標(biāo)記轉(zhuǎn)為供者， 作為移植成活標(biāo)準(zhǔn)。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。生存分析采用Kaplan-Meier生存分析法。

2 結(jié)果

2. 1 移植物中細(xì)胞成分及植入情況 分析流式細(xì)胞儀結(jié)果顯示， 父供子組患者植入的單個(gè)核細(xì)胞、CD34+細(xì)胞中位數(shù)分別為5.3（3.0～11.4）×108/kg、6.4（1.8～12.8）×106/kg。25例患者均獲得完全植入?；颊咧行粤＜?xì)胞≥0.5×109/L植入的中位時(shí)間為15 d（12～17 d）， 植入血小板≥20×109/L的中位時(shí)間為17 d（9～40 d）。

3. 2 移植后GVHD的發(fā)生情況 25例中有10例患者發(fā)生急性GVHD， 發(fā)生率40.0%， 其中2例患者Ⅲ度腸道、肝臟急性GVHD。移植后持續(xù)隨訪100 d， 慢性GVHD的患者7例， 發(fā)生率28.0%， 其中廣泛型3例。

3. 3 移植后原發(fā)病復(fù)發(fā)情況 患者隨訪至2014年6月， 父親供兒子移植組中原發(fā)病復(fù)發(fā)2例（8.0%）， 1例為急性淋巴細(xì)胞白血病患者， 1例為急性髓系白血病復(fù)發(fā)患者， 后給予輸注供者干細(xì)胞、化療持續(xù)緩解18個(gè)月。

3. 4 移植后患者的生存情況 截止至2014年6月， 隨訪患者中位時(shí)間為15個(gè)月， 父親供兒子移植組中16例無(wú)病存活， 9例死亡， 5例死于重度感染， 2例為復(fù)發(fā)后死亡， 2例死于腸道、肝臟移植物抗宿主病， 移植相關(guān)死亡率28.0%?；颊?年總生存率為68.0%， 2年無(wú)病生存率為68.0%。

3 討論

異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)正越來(lái)越多的用來(lái)治療惡性血液系統(tǒng)疾病， HLA全相合供者的缺乏限制了其發(fā)展， 這類患者無(wú)充足的時(shí)間去尋找無(wú)關(guān)供者， 然而父母與子女存在至少5～10 HLA相合， 使得父母成為可靠的單倍體移植供者[5-7]。

目前在單倍體造血干細(xì)胞移植技術(shù)方面， 我國(guó)率先實(shí)施了非體外T細(xì)胞去除的移植方案。有研究表明[8， 9]采用的非體外TCD的GIAC方法進(jìn)行單倍體造血干細(xì)胞移植取得了良好的療效， 并發(fā)現(xiàn)GVHD的發(fā)生率與HLA位點(diǎn)不合的程度無(wú)相關(guān)性。這充分表明我們已突破了HLA基因的免疫屏障， 更多的人可能作為移植供者。

部分學(xué)者認(rèn)為， 供者性別因素和父系等位基因?qū)σ浦泊嬖谟绊?。女性供者有生育史時(shí)， 由于反應(yīng)性對(duì)抗H-Y次要組織相容性抗原的存在， 女供男移植過(guò)程中GVHD的發(fā)生率偏高[10-12]。Randolph等[13]發(fā)現(xiàn)， 男供女移植的Ⅲ～Ⅳ急性GVHD發(fā)生率升高， 總生存率明顯降低；供者與受者性別不同的移植中急性GVHD和慢性GVHD發(fā)生率明顯升高， 與供受者性別相合移植比較， 兩組總生存率有顯著差別。周玲等[14]研究18例母供子單倍體造血干細(xì)胞移植， 其中16例患者出現(xiàn)急性GVHD， 發(fā)生率88.9%， 4例發(fā)生移植相關(guān)死亡， 占22.2%。本組25例患者中僅10例發(fā)生急性GVHD， 發(fā)生率40.0%， 移植相關(guān)死亡率28.0%， 對(duì)比之下， 父供子移植組未出現(xiàn)急性GVHD、移植相關(guān)死亡明顯增加， 提示父親可作為造血干細(xì)胞移植來(lái)源。但考慮本文病例數(shù)較少， 且未考慮女性患者孕產(chǎn)次情況， 上述觀點(diǎn)有待大樣本的多中心研究。

綜上所述， 父親作為供者的單倍體造血干細(xì)胞移植是一種可靠、有效的移植方式， 為缺乏HLA全相合的移植患者提供了一種新的治療方案。

參考文獻(xiàn)

[1] 陶媛， 吳秉毅， 杜慶鋒， 等. 人類白細(xì)胞抗原單倍體相合造血干細(xì)胞移植治療非惡性血液病13例臨床研究. 中華內(nèi)科雜志， 2014， 53（6）：473-476.

[2] 張巧， 劉林， 廖明燕， 等. 配型相合同胞供者與單倍體相合造血干細(xì)胞移植治療惡性血液病的單中心臨床研究. 國(guó)際輸血及血液學(xué)雜志， 2016， 39（3）：191-199.

[3] 萬(wàn)鼎銘， 石聰聰， 謝新生， 等. 父母供子女單倍型造血干細(xì)胞移植治療惡性血液病. 中國(guó)組織工程研究， 2013， 17（10）：1753-1760.

[4] 萬(wàn)鼎銘， 邵運(yùn)麗， 秦童， 等. HLA單倍體與全相合異基因造血干細(xì)胞移植治療惡性血液病. 中國(guó)組織工程研究， 2012， 32（16）：6076-6080.

[5] Wang Y， Liu D， Xu L， et al. Superior graft-versus-leukemia effect associated with transplantation of haploidentical compared with HLA-identical sibling donor grafts for high-risk acute leukemia： an historic comparison. Biol Blood Marrow Transplantation， 2011， 17（6）：821-830.

[6] 王萌， 董玉君， 邱志祥， 等. 83例單倍體相合造血干細(xì)胞移植治療惡性血液病的臨床療效及預(yù)后分析. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志， 2016， 24（3）：833-839.

[7] 高峰， 常再娟， 馮術(shù)青， 等. 親緣間單倍體造血干細(xì)胞移植治療惡性血液病六例. 白血病：淋巴瘤， 2008（6）：459-460.

[8] Henslee-Downey PJ， Abhyankar SH， Parrish RS， et al. Use of partially mismatched related donors extends access to allogeneic marrow transplant. Blood， 1997， 89（10）：3864-3872.

[9] Lu DP. Conditioning including antithymocyte globulin followed by unmanipulated HLA-mismatched/haploidentical blood and marrow transplantation can achieve comparable outcomes with HLA-identical sibling transplantation. Blood， 2006， 107（8）：3065-3073.

[10] 鄭鵬. 親緣單倍型造血干細(xì)胞移植治療高危血液系統(tǒng)惡性疾病療效分析. 華中科技大學(xué)， 2014.

[11] 王順清. HLA單倍體相合造血干細(xì)胞移植研究進(jìn)展. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2016， 32（10）：1553-1555.

[12] 陶媛. HLA單倍體相合造血干細(xì)胞移植治療非惡性血液病的臨床初步研究. 南方醫(yī)科大學(xué)， 2014.

[13] Randolph S， Gooley T， Warren E， et al. Female donors contribute to a selective graft-versus-leukemia effect in male recipients of HLAmatched， related hematopoietic stem cell transplants. blood， 2004（103）：347-352.

[14] 周玲， 何廣勝， 吳德沛， 等. 母供子非去T細(xì)胞性單倍體異基因造血干細(xì)胞移植治療惡性血液病. 中華內(nèi)科雜志， 2006， 45（10）：851-853.

[收稿日期：2017-02-10]