辛景

摘要： 多西紫杉醇對多種癌癥具有較好臨床療效，但市售制劑溶劑引發(fā)的不良反應(yīng)使其臨床應(yīng)用受到一定的限制。為改善這一現(xiàn)狀，用聚合物膠束傳遞多西紫杉醇的研究得到廣泛關(guān)注。本文綜述了近年來多西紫杉醇聚合物膠束的研究進(jìn)展，以期為新型多西紫杉醇納米制劑的開發(fā)提供參考。

Abstract： Docetaxel has good clinical effect on many kinds of cancer. However， the adverse reaction caused by docetaxel and its solvent have overshadowed its clinical application. To solve this problem， this article studies on application of polymeric micelles for docetaxel delivery have been widely concerned. This article reviewed the research progress of polymeric micelles for docetaxel， providing reference for the development of novel nanoformulations for docetaxel.

關(guān)鍵詞： 多西紫杉醇；聚合物膠束；藥物傳遞系統(tǒng)

Key words： docetaxel；polymeric micelles；drug delivery systems

中圖分類號：R914 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-4311（2017）16-0206-02

0 引言

多西紫杉醇是紫杉醇結(jié)構(gòu)改造過程中合成出來的衍生物，能夠擾亂微管的解聚組裝，使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂期而抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，具有廣譜抗癌活性，已經(jīng)廣泛用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌等實(shí)體癌的治療[1]。然而，多西紫杉醇在水中溶解性極低。市售制劑采用的吐溫80增溶劑具有溶血性，容易讓患者出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，其臨床應(yīng)用受到了極大影響。近年來，為了降低毒副反應(yīng)，增強(qiáng)抗癌活性，納米載體的多西紫杉醇傳遞系統(tǒng)研究取得了較大進(jìn)展。常見的納米藥物載體包括脂質(zhì)體、聚合物納米粒、脂質(zhì)納米粒、聚合物膠束、納米乳、納米囊等。

聚合物膠束屬于納米藥物載體中的一類。達(dá)到臨界膠束濃度后，同時具有親水和憎水基團(tuán)的兩親性聚合物會在水中自組裝形成膠束，具有疏水性的內(nèi)核和親水性的外殼。與其它類型的納米載體相比較，膠束的疏水內(nèi)核可增溶難溶性藥物，具有良好載藥性能及藥物控釋能力；親水外殼則發(fā)揮提高載藥系統(tǒng)穩(wěn)定性的作用，改善所負(fù)載藥物的體內(nèi)藥動學(xué)行為。此外，膠束的納米級粒徑能實(shí)現(xiàn)對腫瘤組織的被動靶向作用。隨著高分子材料化學(xué)的逐步發(fā)展，聚合物膠束被越來越多地應(yīng)用于抗癌藥物傳遞系統(tǒng)。本文綜述了多西紫杉醇聚合物膠束的研究進(jìn)展，以期為新型納米制劑的開發(fā)應(yīng)用提供參考。

1 聚合物膠束制備方法

聚合物和藥物之間通過共價鍵、非共價鍵（包括靜電作用、氫鍵、疏水作用等）形成載藥膠束。根據(jù)兩者各自的理化性質(zhì)，可以采用物理包埋、化學(xué)結(jié)合及靜電作用等方法制備載藥聚合物膠束[2]。

物理包埋法的原理是利用聚合物疏水嵌段的結(jié)構(gòu)調(diào)整，以分子間作用力將藥物分子包封于膠束的疏水內(nèi)核。載藥膠束的制備常用透析法、直接溶解法、O/W乳化法、冷凍干燥法和溶劑蒸發(fā)法?；瘜W(xué)結(jié)合法則是利用藥物分子和聚合物之間共價鍵結(jié)合形成載藥膠束系統(tǒng)。此類載藥膠束中的藥物分子有兩種釋放途徑：聚合物膠束解體后，藥物和聚合物之間共價鍵斷裂，藥物隨即釋放；聚合物膠束結(jié)構(gòu)完整，內(nèi)部的藥物與聚合物間共價鍵斷裂，藥物從聚合物膠束里擴(kuò)散而出。靜電作用法是聚合物疏水區(qū)和藥物通過靜電作用緊密結(jié)合。例如，可以通過核酸類、肽類或者蛋白質(zhì)類藥物與帶相反電荷聚合物之間的靜電相互作用制備載藥聚合物膠束。

2 載藥聚合物膠束體系

許多聚合物膠束已用于負(fù)載多西紫杉醇，如維生素E聚乙二醇琥珀酸酯膠束、Pluronic膠束、聚乙二醇單甲醚-聚乳酸/Pluronic混合膠束、聚氧乙烯-聚己內(nèi)酯膠束、聚乙二醇-b-聚己內(nèi)酯膠束和聚乙二醇單甲醚-b-聚（L-乳酸）膠束[1]。這些報道的聚合物膠束能夠增溶多西紫杉醇，防止其過快降解，并有效提高其生物利用度和腫瘤治療效果。

2.1 聚乳酸膠束

聚乳酸在體內(nèi)的最終代謝產(chǎn)物僅僅是水和二氧化碳，中間的代謝產(chǎn)物（乳酸）也屬于體內(nèi)正常代謝產(chǎn)物且不會在體內(nèi)累積。聚乳酸的生物相容性很好，是一種可生物降解的高分子材料，目前已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。季冬英等[3]用開環(huán)反應(yīng)合成的聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物，采用溶劑蒸發(fā)-固體熔融分散法制得的膠束載體顯示出對多西紫杉醇優(yōu)秀的載藥性能。有一些聚乳酸膠束，在日本、歐洲、美國等地區(qū)已經(jīng)處于臨床評估或臨床使用階段。BIND-014就是基于聚乙二醇-聚乳酸或聚乙二醇-羥基乙酸-聚乳酸的多西紫杉醇膠束制劑，用于臨床治療轉(zhuǎn)移癌和晚期實(shí)體瘤。

2.2 聚己內(nèi)酯膠束

聚己內(nèi)酯屬于人工合成的聚酯類生物高分子材料，熱穩(wěn)定性好，降解后的產(chǎn)物為二氧化碳和水，生物相容性很好，對人體無毒，作為腫瘤治療藥物的載體材料表現(xiàn)出良好的透過性和相容性，并可獲得滿意的藥物釋放行為。聚己內(nèi)酯是美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于人體的高分子材料，與其他高分子的相容性較好，可以制備性能優(yōu)良的多種共聚物膠束。樸圣君等[4]探討多西紫杉醇-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯嵌段共聚物膠束治療裸鼠前列腺癌的作用，研究表明該膠束與單純多西紫杉醇相比，具有更好的體內(nèi)長循環(huán)靶向作用，能更有效地抑制裸鼠前列腺癌腫瘤的增長，為治療前列腺癌的有效新型制劑。張文君等[5]采用丙酮-納米沉淀法制備聚乙二醇單甲醚-聚己內(nèi)酯膠束，考察該載藥納米粒子的靶向抗腫瘤作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示多西紫杉醇納米粒子的抗腫瘤效果明顯優(yōu)于臨床上常用的泰素帝。

2.3 混合膠束

混合膠束指的是由兩種或兩種以上兩親性聚合物按一定比例混合得到的膠束體系，其穩(wěn)定性高于單組分膠束。選用天然的、低毒的聚合物制備成載藥混合膠束，可提高難溶性藥物的溶解度和穩(wěn)定性，并降低毒副作用。張偉等[6]實(shí)驗(yàn)制備了由Pluronic F127和Pluronic P123組成的混合膠束，并將其用作紫杉醇的納米載體，制劑的抗腫瘤活性比單一使用PluronicP123膠束系統(tǒng)更強(qiáng)。Pluronic F127是基于聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯的三嵌段共聚物，其安全性高、生物相容性好，被廣泛用作納米載體材料。吳文婷[7]等選用Pluronic F127和毒性低、增溶效果好的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯15為載體材料，多西紫杉醇為模型藥物，獲得新型載多西紫杉醇混合膠束系統(tǒng)，以期達(dá)到增溶、增效、降低毒副作用，便于臨床應(yīng)用的目的。

2.4 脂質(zhì)核膠束

脂質(zhì)核膠束是由脂質(zhì)嵌段作為膠束內(nèi)核的一種新型膠束，內(nèi)核的穩(wěn)定性好、疏水效果強(qiáng)，對親脂憎水性藥物的載藥量高，適用于靜脈給藥；臨界膠束濃度低，給藥后的體內(nèi)稀釋穩(wěn)定性好；制備材料簡單，易于大規(guī)模的商業(yè)性生產(chǎn)。胡凱莉等[8]通過薄膜水化法成功制備了二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇2000（PEG-2000DSPE）的載多西紫杉醇脂質(zhì)核膠束，PEG鏈可以保護(hù)膠束系統(tǒng)和其中的藥物被機(jī)體免疫系統(tǒng)識別，起到長循環(huán)的作用，而成核的DSPE，可以被哺乳動物分泌的磷脂酶A2降解，具有較好的生物可降解性。

2.5 復(fù)方制劑膠束

含兩種或兩種以上藥物成分的制劑，稱為復(fù)方制劑。郭雄等[9]將多西紫杉醇和白藜蘆醇組成復(fù)方制劑，降低多西紫杉醇的用量和毒性，同時借助于白藜蘆醇的抗腫瘤干細(xì)胞作用獲得更好的治療效果。采用薄膜分散法制備了同時包載白藜蘆醇和多西紫杉醇的單甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯共聚物膠束，提高了兩種藥物溶解度，采用Box-Behnken效應(yīng)面法優(yōu)化了載藥膠束的處方。邵鋮祎等[10]用聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物同時增溶紫杉醇和多西紫杉醇，得到的雙藥膠束穩(wěn)定性增強(qiáng)，并且對兩種藥物的載藥量都可以達(dá)到25%。雙藥膠束作為一種高載藥率和高穩(wěn)定性的載藥形式，是膠束設(shè)計(jì)的一個新的選擇。

3 結(jié)論和展望

大量研究證明，作為一種非常有應(yīng)用前景的藥物傳遞系統(tǒng)，聚合物膠束能夠?qū)崿F(xiàn)藥物增溶、減毒增效、腫瘤靶向等要求。隨著分子生物學(xué)、腫瘤學(xué)、藥劑學(xué)的融合快速發(fā)展，多西紫杉醇聚合物膠束在腫瘤診治上的研究也將不斷拓展。然而，多西紫杉醇聚合物膠束的物理化學(xué)穩(wěn)定性、制備質(zhì)量控制、貯存條件、體內(nèi)代謝和大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)等仍然有待深入研究。我們相信，隨著國內(nèi)外學(xué)者的不斷努力，多西紫杉醇聚合物膠束制劑會越來越多地服務(wù)于臨床治療。

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