王鵬飛+胡風(fēng)云

【摘要】 偏頭痛是臨床常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛類(lèi)型，近年來(lái)關(guān)于其與缺血性腦卒中關(guān)系的研究越來(lái)越多。研究表明偏頭痛與缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但二者相互關(guān)聯(lián)的可能發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，可能機(jī)制包括皮層擴(kuò)散抑制、卵圓孔未閉、高凝狀態(tài)及內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈夾層及遺傳因素等。

【關(guān)鍵詞】 偏頭痛； 缺血性腦卒中； 皮層擴(kuò)散抑制

【Abstract】 Migraine is a common type of primary headache，and more and more researches on the relationship between migraine and ischemic stroke have been reported in recent years.Studies shown that migraine is associated with an increased risk of ischemic stroke，there is a close relationship between them，but the correlative pathogenesis is still unknow.Possible mechanisms include cortical spreading depression，patent foramen ovale，hypercoagulability，endothelial dysfunction，artery dissection，genetic factors，etc.

【Key words】 Migraine； Ischemic stroke； Cortical spreading depression（CSD）

First-authors address：Shanxi Medical University，Taiyuan 030000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.13.039

偏頭痛（migraine）與缺血性腦卒中是臨床上兩種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，均可導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾及降低患者的生活質(zhì)量，給全球帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)生產(chǎn)力損失。2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示：偏頭痛1年患病率9.3%，排第3位，疾病所致殘傷年排第8位，女性患病風(fēng)險(xiǎn)是男性的2.25倍[1]。近年越來(lái)越多的研究證明偏頭痛與缺血性腦卒中之間存在復(fù)雜的相互關(guān)系，尤其先兆偏頭痛（Migraine with aura，MA）已被證實(shí)為缺血性腦卒中和腦白質(zhì)損害新的危險(xiǎn)因素，并且獨(dú)立于其他傳統(tǒng)的腦血管病危險(xiǎn)因素[2]。雖然對(duì)其發(fā)病機(jī)制已有很多了解，但二者之間的關(guān)系仍然是一個(gè)尚未充分明了的問(wèn)題，十分值得研究。本文就目前關(guān)于兩者之間相互關(guān)聯(lián)的可能發(fā)病機(jī)制的最新研究作一簡(jiǎn)要綜述。

1 流行病學(xué)研究

偏頭痛增加缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)已被許多臨床研究證實(shí)，特別是MA已被證明是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近的幾項(xiàng)Meta分析均顯示偏頭痛患者缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[3-5]。其中一項(xiàng)分析了25個(gè)科研機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)表明，偏頭痛明顯增加患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[RR=1.730，95%CI（1.310，2.290），P=0.040<0.05]，MA患者患缺血性腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）是2.16，年輕女性、吸煙、服用雌-孕激素避孕藥者罹患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加且存在疊加效應(yīng)。2014年AHA/ASA最新發(fā)布的腦卒中一級(jí)預(yù)防指南強(qiáng)烈建議女性先兆性偏頭痛患者應(yīng)戒煙并行口服雌激素避孕藥替代治療。

2 影像學(xué)研究

神經(jīng)影像學(xué)的飛速發(fā)展使得業(yè)內(nèi)對(duì)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)有進(jìn)一步的加深，越來(lái)越多研究證實(shí)偏頭痛患者存在腦血流動(dòng)力學(xué)改變及腦白質(zhì)病變（White matter lesions，WMLs）。Mourand等[6]采用磁共振灌注加權(quán)成像研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者發(fā)作期相應(yīng)腦半球區(qū)域呈現(xiàn)低灌注狀態(tài)。另有研究證實(shí)偏頭痛患者腦白質(zhì)損傷的風(fēng)險(xiǎn)是非偏頭痛人群的4倍，該風(fēng)險(xiǎn)在先兆性偏頭痛患者中更顯著[7]。Kruit等[8-9]學(xué)者通過(guò)多次的臨床橫斷面研究發(fā)現(xiàn)8%以上的有先兆偏頭痛患者存在亞臨床顱內(nèi)梗死灶，梗死灶主要位于小腦和腦干，而且腦白質(zhì)高信號(hào)的風(fēng)險(xiǎn)隨偏頭痛發(fā)作的頻率增加而增加，提示是劑量-反應(yīng)關(guān)系，且女性偏頭痛患者該風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高。

3 可能機(jī)制

3.1 皮層擴(kuò)散性抑制（cortical spreading depression，CSD） 偏頭痛神經(jīng)學(xué)說(shuō)認(rèn)為偏頭痛發(fā)作時(shí)神經(jīng)功能的變化是首要的，血流量的變化是繼發(fā)的，皮層擴(kuò)散抑制能很好地解釋偏頭痛先兆癥狀。CSD指的是刺激脊椎動(dòng)物大腦皮層后產(chǎn)生的膠質(zhì)細(xì)胞去極化及緊隨的超極化形成的擴(kuò)布性慢波，以2～5 mm/min的速率緩慢向鄰近皮層移動(dòng)，并伴隨局部皮質(zhì)出現(xiàn)擴(kuò)展性血量減少（spreading oligemia），其結(jié)果表現(xiàn)為持續(xù)數(shù)分鐘的彌漫性的皮質(zhì)充血，隨后是更持久和廣泛的低灌注[10]。研究表明CSD引起的低灌注可達(dá)數(shù)小時(shí)，局部腦血流量減少20%～30%，達(dá)到了腦缺血水平[11]。另有學(xué)者提出偏頭痛與無(wú)癥狀性梗死有關(guān)，這種關(guān)聯(lián)可能是由皮層擴(kuò)散抑制引起[12]?？傊瓹SD作為先兆偏頭痛發(fā)生發(fā)展中的一個(gè)重要機(jī)制，已被越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證明其為偏頭痛與缺血性腦卒中之間的關(guān)聯(lián)因素之一。

3.2 卵圓孔未閉 卵圓孔的形成在胚胎發(fā)育至第40天左右，是胎兒時(shí)期的血液的正常通道，一般在生后1年內(nèi)達(dá)到解剖上的閉合，若大于3歲的幼兒卵圓孔仍不閉合稱(chēng)卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）。卵圓孔未閉是目前成人中最為常見(jiàn)的先天性心臟異常，20%～25%的卵圓孔不完全閉合[13]。長(zhǎng)期以來(lái)人們認(rèn)為卵圓孔未閉一般不引起兩房間的分流，對(duì)心臟的血流動(dòng)力學(xué)并無(wú)影響，然而近年來(lái)的許多研究表明，PFO被認(rèn)為是中青年人不明原因卒中的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉與偏頭痛的發(fā)病有關(guān)[14-15]。有學(xué)者認(rèn)為PFO的存在使得心臟右向左分流（right-to-left shunt，RLS）的發(fā)生率增加，來(lái)自右心或靜脈系統(tǒng)的微栓子直接進(jìn)入動(dòng)脈系統(tǒng)形成反常栓塞（paradoxical embolism，PE）是其導(dǎo)致偏頭痛和缺血性卒中的可能機(jī)制[16]。Nozari等[17]向小鼠頸動(dòng)脈循環(huán)中注入特殊物質(zhì)或空氣栓子，發(fā)現(xiàn)微栓子可致局部腦皮質(zhì)血流低灌注誘發(fā)CSD和偏頭痛發(fā)作。雖然有實(shí)驗(yàn)證明PFO封堵術(shù)可以緩解偏頭痛癥狀及減少發(fā)作頻率，但最近的一項(xiàng)在107例伴先兆偏頭痛和卵圓孔未閉的患者中進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)表明，PFO封堵治療尚不能有效治愈偏頭痛[18]。另有學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)研究亦未能證實(shí)封堵術(shù)聯(lián)合抗血小板聚集治療在預(yù)防卒中方面具有優(yōu)越性[19]。AHA/ASA卒中一級(jí)預(yù)防指南也未推薦PFO封堵術(shù)用于偏頭痛患者腦卒中的預(yù)防手術(shù)，關(guān)于PFO與偏頭痛及缺血性腦卒中的關(guān)系還需進(jìn)行更大樣本量、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究。

3.3 凝血功能及內(nèi)皮功能異常 傳統(tǒng)血管學(xué)說(shuō)認(rèn)為偏頭痛是原發(fā)性血管疾病，而偏頭痛患者的血小板活化增強(qiáng)、高凝狀態(tài)及內(nèi)皮功能障礙在細(xì)胞水平上為偏頭痛與腦卒中之間提供了關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林對(duì)偏頭痛患者比健康志愿者有更高的血小板抑制性[20]。偏頭痛發(fā)作期間血漿D-二聚體和半乳糖凝集素3在偏頭痛組較健康對(duì)照組增高，這可能與偏頭痛患者存在血液高凝狀態(tài)和神經(jīng)源性炎癥相關(guān)[21]。最近的哈佛醫(yī)學(xué)院一項(xiàng)系統(tǒng)分析確定了38個(gè)新的偏頭痛易感性基因座，可以編碼血管和平滑肌肌肉組織，再次表明內(nèi)皮細(xì)胞在偏頭痛病理生理機(jī)制中起著非常重要的作用[22]。然而一項(xiàng)納入27個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)的研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)沒(méi)有得出凝血及內(nèi)皮功能障礙與偏頭痛關(guān)系的確切結(jié)論[23]。所以更大樣本量的、多中心的聯(lián)合研究相關(guān)標(biāo)志物的調(diào)查是必要的，以確切評(píng)價(jià)偏頭痛與凝血及內(nèi)皮功能異常之間的關(guān)系。

3.4 頸動(dòng)脈夾層 頸動(dòng)脈夾層（cervical artery dissection，CeAD）是隱源性卒中的另一個(gè)重要病因。近期的一項(xiàng)薈萃分析顯示，偏頭痛患者比普通人發(fā)生頸動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)增高1倍[OR=2.06，95%CI（1.33，3.19）]，肯定了偏頭痛更常見(jiàn)于頸動(dòng)脈夾層的患者[24]。一項(xiàng)納入1700例腦卒中患者研究表明，合并偏頭痛的腦卒中患者合并頸動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)更高，但其機(jī)制尚有待證明[25]。頸動(dòng)脈夾層患者血循環(huán)中存在的微栓子導(dǎo)致的動(dòng)脈栓塞或血流動(dòng)力改變可能是缺血性腦卒中與偏頭痛共同的發(fā)病機(jī)制。

3.5 遺傳因素 近年來(lái)，遺傳性因素在參與偏頭痛發(fā)病過(guò)程中所起的作用已成為研究熱點(diǎn)，如家族性偏癱型偏頭痛（familial hemiplegic migraine，F(xiàn)HM）、常染色體顯性遺傳病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL），其臨床特征常同時(shí)合并偏頭痛及腦卒中。FHM的致病基因有3個(gè)：CACNAlA、ATPlA2、SCNlA基因，這三個(gè)基因突變都可導(dǎo)致突觸間隙中離子環(huán)境紊亂，使神經(jīng)元過(guò)度放電伴隨皮層擴(kuò)散抑制的誘發(fā)。通過(guò)對(duì)攜帶有致病突變的人類(lèi)FHM1基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn)其更易表現(xiàn)出連續(xù)性缺血誘導(dǎo)的CSD，腦組織缺血易感性增加[26]。CADASIL是由位于19號(hào)染色體的NOTCH3基因突變致血管平滑肌細(xì)胞變性的小血管疾病，與FHM1小鼠相似，在攜帶有NOTCH3 R90C基因的小鼠中發(fā)現(xiàn)其大腦CSD閾值的降低增加對(duì)腦缺血的易感性[27]。一項(xiàng)Meta顯示，合并亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）C677T，TT型多態(tài)性與先兆偏頭痛明顯相關(guān)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE基因的DD型多態(tài)性與先兆偏頭痛有關(guān)聯(lián)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶在參與調(diào)節(jié)血壓和血管舒縮方面具有重要的作用[28]。

關(guān)于偏頭痛與缺血性腦卒中二者之間關(guān)聯(lián)的臨床研究越來(lái)越多，先兆性偏頭痛已被證實(shí)為缺血性腦卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前主要有以下幾種可能機(jī)制：（1）CSD作為偏頭痛的發(fā)病機(jī)制使腦組織缺血易感性增加；（2）偏頭痛與缺血性腦卒中存在共同的腦血管病危險(xiǎn)因素：PFO、高凝狀態(tài)及內(nèi)皮功能異常、頸動(dòng)脈夾層等；（3）偏頭痛與缺血性腦卒中可能存在共同的遺傳背景：FHM和CADASIL均有CSD易感性的增加，MTHFR及ACE基因多態(tài)性與MA相關(guān)等。總之，期待更多的大型臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步探索偏頭痛和腦卒中之間的發(fā)病機(jī)制。

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（收稿日期：2017-03-16） （本文編輯：周亞杰）