杜月嬌

“先做人，后做事，對祖國一腔熱誠，對理想堅定不移，對工作嚴謹要求，對生活淡泊名利。”說出這番話的并不是某位老一輩科學家，而是北京大學物理學院青年“千人計劃”特聘研究員毛有東。作為新一代科學家，他既有著“嚴、慎、細、實”的科研態(tài)度，又傳承了深厚源長的北大精神以及我國科學家濃郁沉淀的家國情懷。

十余年來，毛有東的足跡從國內走到國外，又從國外返回祖國。輾轉中，始終不變的是他學成報國的初心與追尋科學真理的志趣。飽含熱情，執(zhí)著夢想

“我從小就喜歡科學，所以我選擇了物理專業(yè)。”當被問到為何選擇物理為專業(yè)的時候，毛有東篤定地說。出生在湖北荊州的他，從小就品學兼優(yōu)。高中畢業(yè)后，毛有東被免試保送武漢大學物理學基地班（試驗班），之后到北京大學凝聚態(tài)物理專業(yè)繼續(xù)深造，并取得了博士學位。

隨后，毛有東在國家納米科學中心就職，短時間內就發(fā)表了非常有影響力的文章：憑借過硬的專業(yè)知識，2003年他創(chuàng)建了自己的軟件公司，從零開始，在沒有任何投資的情況下，短短3年時間就營利幾百萬元。然而，鐘情科學研究，一心想為科學事業(yè)貢獻力量的他，看到了冷凍電鏡的發(fā)展前景和研究價值，以及冷凍電鏡對人類發(fā)展的影響，兩年后毅然離開了公司，開啟了漫漫科研征途。

其實早在出國之前，毛有東在國內的科研已經卓有成就。

通過實驗與非平衡統(tǒng)計物理理論計算相結合，毛有東首次研究了DNA分子軟通道內納米流體一通道相互作用的動力學行為。從朗之萬方程和?？艘黄仗m克方程（Fokker-PIank equatlon）等非平衡統(tǒng)計物理學原理出發(fā)，以描述納米軟通道和輸運粒子相互作用為切入點，構造了一套理論模型，提出并解決了DNA納米軟通道和輸運粒子耦合動力學行為。重點分析了DNA分子軟通道的門禁開關行為的溫度可控性或可編程性。所建立的開關理論模型計算，在無自由參數的情況下定量地解釋了一系列實驗測量。相關的結果發(fā)表在《自然一納米技術》（第一作者）上。

此外，毛有東還發(fā)展了活體實時原子力顯微成像技術，用于對活大老鼠主動脈的內壁細胞蛋白纖維網絡結構的成像及其實時納米機械性質的藥物響應測量：綜合多種生物物理和生物化學分析技術，系統(tǒng)研究了DNA分子燈塔、DNA分子馬達二維陣列的界面開關行為及其潛在的基因檢測的技術應用。

2005年，毛有東心懷夢想來到美國，就職于哈佛大學Dana-Farber癌癥研究所，成為一名物理科學家。在哈佛期間，他建立了一套完整的膜蛋白質粒表達、純化、高分辨電子成像和并行數據處理的系統(tǒng)。對于膜蛋白在人類細胞中的表達和優(yōu)質純化、單分子膜蛋白電子顯微成像、高分辨三維結構重建等方法均有所發(fā)展，并處于國際領先的地位。在哈佛的合作導師和同事對他的工作和研究能力給出了高度的評價和認可，并認為他的研究成果對于當代生物物理和分子醫(yī)學具有廣泛的推動作用，有可能觸動新一輪的分子醫(yī)學革命。

在哈佛擔任PrincipalInvestigator期間，毛有東展現出卓越的科研組織領導能力。他獨立獲取了大筆的科研經費支持，在Dana-Farber癌癥研究所成功創(chuàng)辦了Intel并行計算結構生物學中心，并和Intel建立了長期的研究合作關系：同時，他還在哈佛大學納米系統(tǒng)中心成功建立了一套高度自動化高通量的冷凍電子顯微鏡成像平臺：并積極推動北大和哈佛的合作研究。

在美國的事業(yè)風生水起，一路坦途，毛有東不禁感慨：“我可能天生就是要做科研的。”

但這不足以讓他滿足，為了自己鐘愛的科學事業(yè)更好地發(fā)展，毛有東涉獵廣泛。套用他的話說：“因為我喜歡科學，所以自學的東西特別多，從數學到醫(yī)學，從理論到軟件、計算，什么都要懂?！痹诠?，他做過分子克隆，所以做實驗也很順手。不僅如此，他常常陶醉在科研之中，幾乎所有時間都在做科研。曾經，他為了盡快把一個數據分析出來，經常和學生一起徹夜不眠。這樣的畫面是毛有東在美國生活的一個縮影。

在外人看來，這樣的生活似乎太單調，但對醉心于科研事業(yè)的毛有東來說卻算不了什么，因為科研足以讓他無比幸福。專注科研，成績斐然

在美期間，毛有東的研究涉獵很廣，包括膜蛋白復合體的亞穩(wěn)態(tài)折疊架構、生物大分子折疊的系統(tǒng)動力學、軟通道納流的門禁開關效應、石墨稀的埃米折皺現象等。

利用單分子電子顯微鏡技術和超級計算技術，毛有東分析了人類免疫缺陷病毒（HIV）外衣膜糖蛋白復合體（envelope glycoprotein complex）的分子結構，并以此進一步分析了病毒入侵過程中脂膜融合（membrane fusion）的分子結構機理。該系列研究對于人類免疫缺陷病毒的疫苗免疫原的反向設計具有重要的參考價值。相關結果以多篇長論文形式發(fā)表在《自然一結構和分子生物學》和《美國國家科學院院刊》，并申請美國國家發(fā)明專利1項。

以四鏈DNA線性馬達分子的二維陣列為模型實驗系統(tǒng)，結合實時原子力顯微鏡技術和理論計算模擬，毛有東首次研究了復雜相互作用下生物大分子折疊的系統(tǒng)動力學行為。在該研究中提出了描述復雜相互作用下，分子折疊動力學的元胞自動機網絡的非平衡統(tǒng)計物理模型?；谠撃Ｐ偷挠嬎隳M高度，再現了對模型實驗系統(tǒng)的實時原子力顯微成像的動力學觀測，并深入刻畫了復雜相互作用下分子折疊的熱力學競爭機理和遠離平衡態(tài)相變的時空白組織行為。相關結果以長論文形式發(fā)表在《美國化學會志》。

利用球面像差矯正、單色儀矯正的亞埃分辨率電子顯微鏡技術，毛有東首次發(fā)現了石墨稀的超微3.6埃和6.4埃波長的二維原子晶體折皺行為。這一結果代表世界上已觀測的最小的二維有序折皺。利用歐拉折皺不穩(wěn)定性經典理論和密度函數理論，計算分析了該實驗觀察的物理起源機理及其對石墨稀的電子結構各向異性的影響。相關結果以長論文形式發(fā)表在ACS Nano。該實驗觀察被隨后發(fā)表在《納米快報》上的Ising model理論論文進一步引用證實。

而最值得稱道的是他為之心系的冷凍電鏡技術在炎癥復合體中的應用。

如今，冷凍電鏡已經成為了一項應用越來越廣泛的生物物理學技術。特別是近些年來，由于最新的信號探測器的應用，以及單顆粒三維重建算法的革新和不斷改進，冷凍電鏡技術取得了飛躍式的發(fā)展。通過這項技術解析得到的生物大分子結構，可以在單分子條件下達到近原子分辨率（<4埃）水平。隨著越來越多具有重要生物醫(yī)學功能的蛋白質及其復合體的高分辨結構被解析出來，冷凍電鏡技術正在逐漸引發(fā)一場結構生物學革命，并引起全世界的關注。近年來，毛有東將冷凍電鏡用于炎癥復合體的結構的解析，取得了卓著的成果。

先天免疫是人類免疫系統(tǒng)的重要組成部分，炎癥復合體在觸發(fā)先天免疫響應的過程中起到了關鍵信號轉導的效應器作用，從而啟動細胞凋亡等免疫應答和炎癥反應。炎癥復合體是胞漿內一組復雜的多蛋白復合體，是胱天蛋白酶活化所必需的反應平臺，其復合物單體由多個結構域構成，并在上游蛋白的激活下誘導組裝形成環(huán)狀復合物。炎癥復合體的結構對于認識先天免疫的信號轉導過程、免疫調控和病原誘導活化等免疫響應機理具有關鍵的核心價值，因而成為國內外一流結構生物學和免疫學實驗室追捧的研究對象。

多年來，毛有東利用冷凍電子顯微鏡技術解析了近原子分辨率的炎癥復合體的三維結構，還與北京大學物理學院/定量生物學中心歐陽頎院士、哈佛醫(yī)學院吳皓教授合作利用冷凍電子顯微鏡技術，解析了近原子分辨率的炎癥復合體的三維結構，首次闡釋了其復合物在免疫信號轉導過程中的單向多聚活化的分子結構機理，該研究工作還以“CryoEM Structure Of the Activated NAIP2/NLRC4 Inflammasome Reveals NucleatedPolymerization”為題于2015年10月8日在線發(fā)表在國際期刊Science上。

憑借對科研的熱情與勤奮，毛有東為自己在美國的科研交上了一張成績斐然的答卷。回國后，毛有東依舊保持著這份對科研的熱誠，課題組在《美國科學院院刊》發(fā)表的人源蛋白酶體的冷凍電鏡結構成果便是最好的證明。

大量的研究表明，蛋白酶體是一個復雜的分子機器，其降解蛋白是一個高度動態(tài)的復雜過程。天然的蛋白酶體的構象存在大量的亞穩(wěn)定態(tài)，使冷凍電子顯微鏡技術成為解析其結構的唯一手段。毛有東課題組利用他們發(fā)展的冷凍電鏡數據分析的新算法，通過并行統(tǒng)計機器學習，實現了在超級計算機中對這些細微動態(tài)構象的深度分類，最終得到了人源蛋白酶體36～4埃的基態(tài)高分辨結構和其他三個亞穩(wěn)態(tài)結構，并首次觀察到核心復合物（20s）的底物通道自發(fā)從關閉到打開這一動態(tài)過程的結構變化，詳細分析了蛋白酶體的功能活化的結構機理，為蛋白酶體功能的動力學調控提供了重要的結構基礎，得到了同行專家的高度評價。燕園情深，學術志長

在專業(yè)領域勤奮耕耘的毛有東喜獲碩果，他的科研成果被學界高度評價，他在美國收入頗豐，生活優(yōu)裕，但這并不是他的終極目標。2015年1月，毛有東毅然回到了心心念念的祖國，回到了魂牽夢繞的北大，因為他說：“我當初走之前就跟我的導師——歐陽頎老師說過，如果我做得好，我還是會回來的。正好北大需要建立電鏡平臺，有這個機會我當然要回來，做些事情。”

而這次回來，毛有東不僅將滿腹學識帶了回來，更為北大和哈佛之間架起了一座橋梁。在美國十年，毛有東不僅做出了很多成果，還一手搭建了哈佛的自動化冷凍電鏡平臺。如今，他仍是哈佛的客座教授，與哈佛的多個實驗室保持著緊密的合作關系，為北大學生去哈佛學習交流提供了寶貴的機會。

十余年來，導師歐陽頎教授一直是毛有東科研的燈塔。如今重返燕園，毛有東也已為人師，當初對于老師的感念如今也化作了行動。因講課條理清晰、循循善誘，使毛有東十分受到學生們的歡迎。熟悉他的人都知道“科研上嚴謹，教學中嚴格，生活上周到”是其一貫的作風。

毛有東對學生要求非常嚴格，同時卻也非常包容他們。他說：“我們所從事的方向既有實驗又有理論，跨學科綜合性非常強，所以我對他們的基本要求是，既要‘專，又要有‘面?！泵袞|的學生對此印象深刻，他們常說，做毛老師的學生會吃點兒苦頭，但是吃這些苦頭兒非常值得。引導學生明確學習目的，端正專業(yè)思想和學習態(tài)度。本著一顆教書育人的心，毛有東像曾教育過他的老師一樣，在教書育人的崗位上默默奉獻著。

“既然選擇了遠方，就不顧風雨兼程：既然樹立了目標，就全力以赴向它奔去”。這就是生命最美的姿態(tài)，也是科研成功的最大奧秘。采訪的最后，當問及今后的打算時，毛有東說：“我想先和幾位老師一起，盡自己最大的努力把北大的冷凍電鏡平臺做得更好，做成世界一流的平臺，產生重要、甚至重大的成果：我還想盡自己最大的努力促進北大和哈佛的全面交流與合作，希望能通過冷凍電鏡平臺的發(fā)展促進兩邊的綜合性合作，如讓生命科學、物理、化學等的交流更上一層?！?/p>

在看似枯燥的科學研究中捕獲著屬于自己的快樂與價值，在慢慢前行的輕盈步履中發(fā)現生命的奧秘。將根遷回祖國的毛有東剛剛開始他新的科研征途，這一次，他走得更加篤定、更加自信。