彭雨， 李海濤， 楊文麗， 王智輝， 吳庭安， 林大任

作者單位： 529000 廣東 江門(mén)，江門(mén)市中心醫(yī)院 腫瘤二區(qū)(彭雨，王智輝，吳庭安，林大任)；檢驗(yàn)科(李海濤)；病理科(楊文麗)

負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉與常規(guī)劑量唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效比較

彭雨， 李海濤， 楊文麗， 王智輝， 吳庭安， 林大任

作者單位： 529000 廣東 江門(mén)，江門(mén)市中心醫(yī)院 腫瘤二區(qū)(彭雨，王智輝，吳庭安，林大任)；檢驗(yàn)科(李海濤)；病理科(楊文麗)

目的 對(duì)比分析負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉與常規(guī)劑量唑來(lái)膦酸在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中的療效和安全性。方法 將江門(mén)市中心醫(yī)院2015年6月至2016年9月收治的70例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者按隨機(jī)抽簽法平均分為伊班膦酸鈉組(伊班膦酸鈉首劑6 mg/d，連續(xù)3 d，隨后6 mg/4周)和唑來(lái)膦酸組(唑來(lái)膦酸4 mg/4周)，4周為1周期，兩組均治療4周期(16周)，評(píng)價(jià)鎮(zhèn)痛有效率、骨相關(guān)事件及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 負(fù)荷劑量伊班磷酸鈉組與常規(guī)劑量唑來(lái)膦酸組相比，起效更快[(23.4±2.5)h比(67.1±5.3)h](P<0.05)，鎮(zhèn)痛有效率更高(89.0%比66.6%)(P<0.05)，骨相關(guān)事件累計(jì)發(fā)生率較低(10.9%比24.3%)(P<0.05)；兩組均無(wú)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，但伊班膦酸鈉的腎毒性更低。結(jié)論 負(fù)荷劑量伊班磷酸鈉對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效更好。

癌； 預(yù)后； 藥物毒性； 骨轉(zhuǎn)移； 伊班膦酸鈉； 唑來(lái)膦酸

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者容易出現(xiàn)骨痛、高鈣血癥、病理性骨折甚至脊髓壓迫等骨相關(guān)事件，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。放療是骨轉(zhuǎn)移患者的主要治療手段之一，同時(shí)，聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物的抗溶骨治療也顯示出更好的應(yīng)用性。伊班膦酸鈉、唑來(lái)膦酸為第3代雙膦酸鹽類藥物，憑借高效、低毒和使用方便等優(yōu)點(diǎn)受到臨床醫(yī)師青睞。既往研究顯示，負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉對(duì)于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移療效好，唑來(lái)膦酸也可改善骨轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，然而兩者治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的比較性研究報(bào)道較少。鑒于此,我們作了前瞻性研究,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2015年6月至2016年9月江門(mén)市中心醫(yī)院收治的經(jīng)組織病理或組織細(xì)胞學(xué)證實(shí)的70例惡性腫瘤(肺癌23例，乳腺癌24例，前列腺癌、肝癌、腸癌、食管癌共23例)患者為研究對(duì)象，影像學(xué)檢查證實(shí)為骨轉(zhuǎn)移?；颊咧形荒挲g60歲(40～70歲)。按抽簽法隨機(jī)分為伊班膦酸鈉組及唑來(lái)膦酸組，每組35例。兩組患者在性別、年齡、病種、骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目、疼痛強(qiáng)度及體能狀態(tài)評(píng)分等方面比較(表1)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組患者治療期間血常規(guī)、肝腎功能基本正常，體能狀態(tài)評(píng)分≥60分，無(wú)嚴(yán)重骨髓抑制反應(yīng)。本研究通過(guò)江門(mén)市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

表1 伊班膦酸鈉組和唑來(lái)膦酸組患者臨床資料比較

1.2 治療方法 伊班膦酸鈉組：應(yīng)用伊班膦酸鈉注射液(商品名艾默坤，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123095，成都苑東藥業(yè)有限公司，每支6 mg)治療，6 mg，加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中，滴注時(shí)間>15 min，連用3 d，隨后1次/4周，共16周(4個(gè)周期)。唑來(lái)膦酸組：應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液(商品名天晴依泰，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041346，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，每支4 mg)治療，4 mg加入100 ml 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注，1次/4周，共16周。70例患者均為首次使用雙磷酸鹽類藥物，兩組在治療過(guò)程中繼續(xù)原有的鎮(zhèn)痛藥物治療及放化療。

1.3 療效觀察 觀察并記錄患者用藥后止痛起效時(shí)間、疼痛評(píng)分、體能狀態(tài)評(píng)分、嗎啡類藥物日消耗量，檢測(cè)血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)、堿性磷酸酶、谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、血鈣水平等指標(biāo)。于每周期治療結(jié)束時(shí)觀察患者疼痛改善情況、骨相關(guān)事件(骨痛加劇、病理性骨折、高鈣血癥等)發(fā)生率，以及藥物不良反應(yīng)。

1.4 鎮(zhèn)痛效果判定標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR)：治療后疼痛完全消失；部分緩解(PR)：疼痛較前明顯減輕，睡眠不受干擾，且能正常起居；輕度緩解(NC)：疼痛雖有所緩解，但夜間睡眠受干擾，需加強(qiáng)止痛；無(wú)效(PD)：與治療前相比疼痛無(wú)減輕。前三者皆判為有效。

1.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(第2版)進(jìn)行評(píng)估，觀察患者有無(wú)發(fā)熱、肌痛，以及血常規(guī)、血液生化指標(biāo)的變化。

2 結(jié)果

因鎮(zhèn)痛的有效率差異及患者的依從性問(wèn)題，出現(xiàn)了部分病例不能完成治療。伊班膦酸鈉組每月持續(xù)治療病例數(shù)依次為35、34、33、30例，唑來(lái)膦酸組依次為35、35、35、33例。未完成病例視為治療無(wú)效。2.1 鎮(zhèn)痛有效率比較 伊班膦酸鈉組起效時(shí)間為(23.4±2.5) h，唑來(lái)膦酸組起效時(shí)間為(67.1±5.3) h，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=28.54,P<0.05)。在每周期治療結(jié)束時(shí)，伊班膦酸鈉組的鎮(zhèn)痛有效率均高于唑來(lái)膦酸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 伊班膦酸鈉組和唑來(lái)膦酸組患者鎮(zhèn)痛有效率比較

2.2 骨相關(guān)事件累計(jì)發(fā)生率比較 2個(gè)周期治療結(jié)束后，伊班膦酸鈉組的骨相關(guān)事件累計(jì)發(fā)生率明顯低于唑來(lái)膦酸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 伊班膦酸鈉組和唑來(lái)膦酸組患者骨相關(guān)事件累計(jì)發(fā)生率比較

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者主要不良反應(yīng)以發(fā)熱為主, 伊班膦酸鈉組發(fā)生率為2.5%,唑來(lái)膦酸組為7.1%。治療4周期后，伊班膦酸鈉組和唑來(lái)膦酸組血鈣水平分別為(1.55±0.13) mmol /L和(2.11±0.14) mmol /L ，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組的血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。肌酐水平僅在第3周期結(jié)束后顯示有差異，伊班膦酸鈉組肌酐無(wú)明顯異常，唑來(lái)膦酸組有1例患者肌酐升至150 μmol/L(正常參考值：50～110 μmol/L)，但無(wú)需調(diào)整劑量。伊班膦酸鈉組使用嗎啡類藥物量更少，生活質(zhì)量更高。

3 討論

骨轉(zhuǎn)移瘤患者最常見(jiàn)的癥狀是骨痛。隨著腫瘤增大，骨髓腔內(nèi)壓力>6.67 kPa時(shí)，患者將出現(xiàn)骨痛，且隨病情惡化而加重。腫瘤細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素(IL)2、前列腺素、腫瘤壞死因子(TNF)等一系列疼痛介質(zhì)以及腫瘤侵犯神經(jīng)、骨膜、軟組織均可導(dǎo)致劇烈疼痛。約1/3的惡性腫瘤患者以骨轉(zhuǎn)移為起始癥狀而無(wú)原發(fā)腫瘤的表現(xiàn)[2]。骨放射性核素掃描ECT是骨轉(zhuǎn)移的初篩手段，X線、CT、MR為主要診斷方法。

抗溶骨治療越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的重視，然而目前尚無(wú)充分的證據(jù)證實(shí)各種抗溶骨治療藥物之間究竟誰(shuí)更勝一籌[3]。伊班膦酸鈉、唑來(lái)膦酸作為第3代雙膦酸鹽,均可預(yù)防和治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛。伊班膦酸鈉是目前最新一代安全、高效、低毒的雙膦酸鹽類藥物，主要通過(guò)有效抑制骨轉(zhuǎn)移所致的溶骨吸收來(lái)緩解骨痛，還能抑制疼痛介質(zhì)如前列腺素E2、IL1～6的合成，其負(fù)荷劑量的療效較常規(guī)劑量更好而受到重視[4-5]。目前研究顯示，伊班膦酸鈉還有高效修復(fù)已經(jīng)發(fā)生溶骨的病灶及防止新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶的特點(diǎn)。與唑來(lái)膦酸相比更安全高效，不良反應(yīng)少，尤其是腎毒性低。

Ren等[6]報(bào)道，經(jīng)過(guò)負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉治療后，25例患者的疼痛緩解,緩解率86.2%，平均緩解時(shí)間(2.9±0.8) d，平均疼痛評(píng)分減少(3.7±1.1)分，治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。負(fù)荷量給藥止痛起效快、作用強(qiáng) 。有學(xué)者單用負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉治療骨轉(zhuǎn)移灶3 d后，觀察到疼痛改善評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分較治療前明顯改善[7]。全球多中心試驗(yàn)(MF4265)已證實(shí)，伊班膦酸鈉能有效降低骨相關(guān)事件發(fā)生率，全面改善患者的生活質(zhì)量，且在腎臟不良事件發(fā)生率方面與安慰劑組表現(xiàn)基本一致。我國(guó)也有研究顯示，骨轉(zhuǎn)移患者在使用雙磷酸鹽超過(guò)2年，仍可減少骨相關(guān)事件的發(fā)生，安全性較高[8]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，96周治療結(jié)束后，62例患者繼續(xù)接受了近2年的伊班膦酸鈉治療，無(wú)嚴(yán)重腎臟不良事件發(fā)生，患者血清肌酐水平無(wú)顯著改變[9]。Pendharkar等[10]研究證實(shí)，伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量治療可在使用的第2天即獲得明顯的鎮(zhèn)痛效果，且更安全。雙磷酸鹽有時(shí)可成為晚期骨轉(zhuǎn)移患者唯一保留的全身用藥[11]。從上述研究結(jié)果可以看出，負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉對(duì)腎功能無(wú)明顯影響，可與放化療、內(nèi)分泌治療、止痛藥物聯(lián)用。國(guó)內(nèi)也有研究顯示,骨轉(zhuǎn)移灶應(yīng)用放療聯(lián)合伊班膦酸鈉較單用放療療效更好[12]。此外有文獻(xiàn)報(bào)道，少數(shù)患者長(zhǎng)期使用雙磷酸鹽有出現(xiàn)下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在使用期間應(yīng)盡量減少拔牙等有創(chuàng)性治療，注意口腔衛(wèi)生。

本研究中，伊班膦酸鈉起效更快，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。每周期治療結(jié)束時(shí)評(píng)估鎮(zhèn)痛有效率，伊班膦酸鈉組均高于唑來(lái)膦酸組(P<0.05)，提示伊班膦酸鈉鎮(zhèn)痛效果更好。4周期療程結(jié)束后，伊班膦酸鈉組的骨相關(guān)事件累計(jì)發(fā)生率也低于唑來(lái)膦酸組(P<0.05)，提示伊班膦酸鈉更安全。治療結(jié)束后，兩組血鈣水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。血清肌酐水平在治療3個(gè)周期后才顯示差異，伊班膦酸鈉組更優(yōu)，提示伊班膦酸鈉不良反應(yīng)發(fā)生率更低，且無(wú)明顯腎功能損傷表現(xiàn)。但因伊班膦酸鈉的價(jià)格較貴，未完成治療的病例數(shù)略高于唑來(lái)膦酸組；另由于本文病例數(shù)較少，仍需大樣本臨床數(shù)據(jù)支持。

[1] 王永剛，王義才.短程唑來(lái)膦酸聯(lián)合放療治療骨轉(zhuǎn)移癌[J].中國(guó)腫瘤外科雜志,2009,1(4):241-243.

[2] Xiao JD, Yan DW. Practical osteoporosis[M]. Peking: Science Press, 2012.

[3] Van Poznak CH, Temin S, Yee GC,et al. American Society of Clinical Oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol,2011, 29(9):1221-1227.

[4] Body JJ, Diel IJ,Tripathy D，et al. Intravenous ibandronate does not affect time to renal function deterioration in patients with skeletalmetastases from breast cancer: phase Ⅲ trial results[J]. Eur J Cancer Care, 2006,15 (3):299-302.

[5] 邢鐠元, 馮奉儀. 伊班膦酸鈉治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床評(píng)價(jià)[J]. 癌癥進(jìn)展雜志, 2008,6(1): 12-15.

[6] Ren SX, Zhang L, Zhou CC,et al. The efficiency and safety analysis of ibandronate at the initial loading dose for meta static bone pain induced by non small cell lung cancer[J].Tumor, 2008，28(4)：31.

[7] 湯虹,王啟鳴,趙紅星,等.負(fù)荷量伊班膦酸鈉治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效[J].中國(guó)老年學(xué)雜志, 2014，36(20)：5671-5672.

[8] Ding X,Fan Y,Ma F,et al.Prolonged administration of bisphosphonates is well-tolerated and effective for skeletal-related events in Chinese breast cancer patients with bone metastasis[J].Breast,2012,21(4):544-549.

[9] Pecherstorfer M, Rivkin S, Body JJ, et al. Long-term safety of intravenous ibandronic acid for up to 4 years in metastatic breast cancer: an open-label trial[J]. Clin Drug Investig，2006,26(6): 315-322.

[10] Pendharkar D, Goyal H.Loading dose ibandronate in rapid pain management of metastatic bone disease (MBD)[J]. Clin Oncol, 2006, 24(18S): 18580.

[11] 江澤飛,陳佳藝,牛曉輝,等.乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)(2014版)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2015,95(4):241-247.

[12] 李四新,易建莉,李尚富,等.放療聯(lián)合伊班磷酸鈉治療骨轉(zhuǎn)移癌62 例的對(duì)照研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2010,10(13):2552-2560.

彭雨，Email：912360707@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.02.015

1674-4136(2017)02-0120-03

2016-10-18][本文編輯：欽嫣]