張艷霞， 鄭 儀， 黃 朔， 岑雨櫻， 劉靜怡， 文婷婷， 梁俐玲， 董 銘， 馬滌輝

短篇與個案報告

遺傳性痙攣性截癱合并胼胝體發(fā)育不良伴SPG11基因突變1例報道并文獻復(fù)習(xí)

張艷霞， 鄭 儀， 黃 朔， 岑雨櫻， 劉靜怡， 文婷婷， 梁俐玲， 董 銘， 馬滌輝

遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia，HSP)是一組具有高度臨床特征和遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]，分為單純型及復(fù)雜型。遺傳性痙攣性截癱伴胼胝體發(fā)育不良(hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum，HSP-TCC)屬于復(fù)雜型HSP，在臨床上極為罕見，至今國內(nèi)外只報道了20余個家系[2]。現(xiàn)將1例遺傳性痙攣性截癱合并胼胝體發(fā)育不良伴SPG11c. 5687-5691del/c. 751C>T突變病例報道如下。

1 臨床資料

患者，男，24歲，因進行性走路不穩(wěn)4年余，于2016年9月17日入院。入院前4年余無明顯誘因出現(xiàn)走路不穩(wěn)，跑步時偶有絆倒，癥狀進行性加重，伴進行性言語含糊不清，語速減慢，偶有飲水嗆咳、吞咽困難。既往：幼年學(xué)習(xí)成績欠佳，耐力活動欠佳，未婚，否認(rèn)父母近親結(jié)婚史，否認(rèn)家族中有類似病變。入院查體：神清，構(gòu)音障礙，計算力、定向力稍差；雙側(cè)眼球各方向活動靈活，向左凝視時偶可見水平眼震，雙側(cè)咽反射減弱；走路不穩(wěn)，剪刀步態(tài)，雙上肢肌力5級，肌張力正常，腱反射活躍，Hoffmann征(-)，雙手大小魚際未見萎縮；雙下肢肌力4級，近端較遠(yuǎn)端差，輕度肌肉萎縮，未見肌束顫動；雙下肢肌張力增高，腱反射亢進，踝陣攣()，雙側(cè)Babinski征陽性。痛覺檢查正常，左側(cè)音叉振動覺稍減退；雙側(cè)指鼻試驗穩(wěn)準(zhǔn)；雙側(cè)跟膝脛試驗不能配合，昂伯氏征(-)；無項強。輔助檢查：肌酸激酶：450.7 U/L，肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶等未見異常；頭部MRI：雙側(cè)側(cè)腦室周圍白質(zhì)改變，考慮脫髓鞘，胼胝體細(xì)小及腦溝、腦裂、透明隔增寬(見圖1)；肌電圖：上下肢神經(jīng)源性損害；脊柱MRI：胸髓變細(xì)(見圖2)；記憶量表：MMSE：總分28分；(≥27分正常)；MoCA：總分23分(≥26分正常)；CDR：0分，正常。綜上，患者高級智能輕度異常；送檢基因檢測(父親車禍去世，母親身體不好，故抽取患者及爺爺血液)結(jié)果回報：患者SPG11基因c. 5687-5691del的雜合核苷酸變異，該改變導(dǎo)致第1896號氨基酸Arg開始的氨基酸合成發(fā)生改變，并在改變后的第8個氨基酸終止，為移碼突變；c. 751C>T(編碼區(qū)第751號核苷酸由C轉(zhuǎn)變成T)的雜合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致編譯第251號氨基酸Gln的密碼子轉(zhuǎn)變?yōu)榻K止密碼子(p. Gln251Ter)，從而使肽鏈合成提前終止，為無義變異(見圖3)?；颊郀敔斏鲜鑫稽c均未見異常。

圖1 頭部MRI(冠狀位T2WI/軸位T1WI)：雙側(cè)側(cè)腦室周圍白質(zhì)改變，考慮脫髓鞘，胼胝體細(xì)小及腦溝、腦裂、透明隔增寬

圖2 脊柱MRI(矢狀位T1WI)：胸髓變細(xì)

圖3 基因檢測發(fā)現(xiàn)SPG11基因突變位點

2 討 論

HSP是一組具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]，以緩慢進展的雙下肢痙攣性截癱和無力為主要臨床特點，病理特點為皮質(zhì)脊髓束及后索的軸突纖維退行性變。國外流行病學(xué)調(diào)查估計患病率為2～9.6/10萬[3]。我國目前尚無流行病學(xué)調(diào)查。根據(jù)遺傳方式不同，HSP可分為常染色體顯性(autosomal dominant，AD)遺傳、常染色體隱性(autosomalrecessive，AR)遺傳、X連鎖隱性(X-linked recessive，XR)遺傳；根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，HSP可分為單純型和復(fù)雜型；單純型表現(xiàn)為逐漸發(fā)展的雙下肢痙攣性截癱和無力，伴有膀胱功能障礙及輕度下肢震動覺減退；復(fù)雜型除了上述表現(xiàn)外還伴有其他系統(tǒng)的損害，如癲癇、智力損害、癡呆、肌萎縮、共濟失調(diào)、視網(wǎng)膜色素變性、錐體外系損害、周圍神經(jīng)病變等。

HSP-TCC屬于復(fù)雜型HSP的一種，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)遺傳方式符合常染色體隱性遺傳；(2)臨床表現(xiàn)緩慢進展的痙攣性截癱和智能低下；(3)頭部MRI顯示胼胝體變?。?4)脊髓、大腦MRI和實驗室檢查排除其它疾病[2]。2015年Li等研究[4]提示SPG11是中國HSP-TCC的主要原因，但仍尚需進一步研究調(diào)查HSP的遺傳致病機制；SPG11基因突變占常染色體隱性遺傳HSP-TCC的41%～77%，自SPG11致病基因的識別以來，已經(jīng)有超過120種描述HSP的不同基因突變，轉(zhuǎn)移或無義突變是SPG11中最常見的類型。因此，尚沒有發(fā)現(xiàn)突變熱點[5]。根據(jù)以往研究，HSP SPG11突變引起的早期發(fā)病的特點是進行性痙攣步態(tài)，認(rèn)知障礙和胼胝體發(fā)育不良。

根據(jù)病史調(diào)查，該患雙親排除了近親婚配，具體遺傳史不詳(因父親已逝，母親不配合，無法確認(rèn)基因表型)，基因檢測結(jié)果回報SPG11基因存在基因突變，包括無義突變及移位突變。根據(jù)患者病史、病情及輔助檢查，考慮其為常染色體隱性遺傳的SPG11型遺傳性痙攣性截癱合并胼胝體營養(yǎng)不良患者。

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的SPGll基因多態(tài)約300余個，推測已發(fā)現(xiàn)的致病性SPG11基因位點突變的機制為突變導(dǎo)致產(chǎn)生了截短的pataesin蛋白，導(dǎo)致了spatacsin蛋白的生理功能喪失[6]。本病例中SPG11基因c. 5687-5691del的雜合核苷酸變異，為移碼突變；c. 751C>T(編碼區(qū)第751號核苷酸由C轉(zhuǎn)變成T)的雜合核苷酸變異，為無義變異。上述改變均可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受到影響。SPG11基因很大及其頻譜很寬[7，8]，包括40個外顯子和跨越101個堿基突變[7]。突變的形式分布于整個SPG11基因，且只有少數(shù)的基因突變報告了不止一次[4]。本報道中的基因變異位點及致病性均未見文獻報道。

2015年 Li等研究[4]提示即使患者沒有家族史，也可以因基因突變出現(xiàn)典型的進行性下肢截癱、認(rèn)知障礙及其他復(fù)雜功能受損的癥狀。HSP屬遺傳異質(zhì)性疾病，很難根據(jù)臨床癥狀來明確哪些基因位點突變所導(dǎo)致的上述臨床癥狀及該患是否與基因位點改變相關(guān)[4]。目前HSP的發(fā)病機制仍不清楚。國內(nèi)外通過對遺傳性痙攣性截癱家系的研究來發(fā)現(xiàn)新的基因和新的突變，進而研究致病基因與蛋白質(zhì)的功能，以便進一步闡明遺傳性痙攣性截癱的致病機制，從而為此類疾病的防治奠定基礎(chǔ)。本報道中SPG11的基因突變位點及致病性尚無報道，特報道該病例。

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2017-01-30；

2017-03-20 作者單位：(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長春 130021)

馬滌輝，E-mail：dihuima@126.com；董 銘，E-mail：neuromdong@163.com