蔣富貴，郭輝，王宗嶺，嚴(yán)國(guó)建，付葉水，黃立志，周郎斌，蒲麗，荊鵬飛，屈良娟,曹悅圣，趙米娜,任玲,張靜

（1.成都市第四人民醫(yī)院，成都市610031；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院,青島市266071；3.四川大學(xué)華西第四醫(yī)院，成都市610041）

長(zhǎng)期吸食冰毒對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響

蔣富貴1，郭輝2，王宗嶺2，嚴(yán)國(guó)建1，付葉水1，黃立志1，周郎斌1，蒲麗1，荊鵬飛1，屈良娟1,曹悅圣1，趙米娜1,任玲1,張靜3*

（1.成都市第四人民醫(yī)院，成都市610031；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院,青島市266071；3.四川大學(xué)華西第四醫(yī)院，成都市610041）

目的：長(zhǎng)期吸食冰毒對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響。方法： 采集51例長(zhǎng)期吸食冰毒患者的血樣，檢測(cè)其促甲狀腺激素（TSH）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、甲狀腺素（T4）、游離甲狀腺素（FT4），卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、垂體泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（PROG）、睪酮（TESTO），促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（ACTH）、皮質(zhì)醇（PTC），并與53例健康體檢者( 正常對(duì)照組) 進(jìn)行比較。結(jié)果：HPT軸三碘甲狀腺原氨酸（T3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、甲狀腺素（T4）、游離甲狀腺素（FT4）較正常對(duì)照組明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），甲基苯丙胺組促甲狀腺激素（TSH）較對(duì)照組降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。HPG軸甲基苯丙胺組的卵泡生成素（FSH）、孕酮（PROG）、睪酮（TESTO）較正常對(duì)照組明顯降低，兩組之間促黃體生成素（LH）、垂體泌乳素（PRL）無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。甲基苯丙胺組雌二醇（E2）較健康正常組有升高的趨勢(shì)，但差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HPA軸兩組之間促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（ACTH）、皮質(zhì)醇（PTC）均較正常對(duì)照組增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：長(zhǎng)期濫用冰毒對(duì)HPA軸、HPG軸、HPT軸均有不同程度的影響。

甲基苯丙胺；神經(jīng)內(nèi)分泌；毒品

苯丙胺類興奮劑引起強(qiáng)烈的精神依賴，直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生強(qiáng)烈的興奮或抑制作用，長(zhǎng)期反復(fù)濫用可使學(xué)習(xí)記憶運(yùn)動(dòng)功能受損并產(chǎn)生依賴［1］。在我國(guó)，以甲基苯丙胺( methamphetamine，MA)為代表的苯丙胺類興奮劑濫用形勢(shì)尤為嚴(yán)峻。根據(jù)《2015年中國(guó)禁毒報(bào)告》，我國(guó)登記在冊(cè)的濫用以ATS為代表的合成毒品的人數(shù)首次超過了濫用海洛因的人數(shù)，達(dá)到145.9萬(wàn)，并以每年40%的速度遞增［2］；據(jù)估計(jì)合成毒品實(shí)際濫用人數(shù)可能超過700萬(wàn)。而在濫用合成毒品人員中，甲基苯丙胺濫用占81.6%［2］。

甲基苯丙胺類物質(zhì)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，具有強(qiáng)烈的中樞神經(jīng)興奮和欣快作用，過量使用會(huì)造成中毒。在正常的生理情況下，胞質(zhì)內(nèi)合成的多巴胺（DA）在多巴胺能神經(jīng)元末梢的囊泡儲(chǔ)存，多巴胺能神經(jīng)元末梢突觸前釋放和重?cái)z取DA處于一個(gè)平衡狀態(tài)，從而產(chǎn)生生理效應(yīng)［3］。而甲基苯丙胺作為“偽”遞質(zhì)，對(duì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體( DA transporter，DAT)具有高親和力，通過DAT進(jìn)入神經(jīng)元和神經(jīng)末梢，一方面可促使突觸前DA加快釋放，增加突觸間隙DA的濃度，使高于生理水平的DA作用于相應(yīng)多巴胺受體，產(chǎn)生神經(jīng)適應(yīng)性和成癮依賴行為。另一方面，取代細(xì)胞內(nèi)和囊泡內(nèi)的內(nèi)源性DA 結(jié)合于單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，消耗囊泡內(nèi)儲(chǔ)存的DA通過DAT逆向轉(zhuǎn)運(yùn)DA，抑制DA的重?cái)z取，最終導(dǎo)致神經(jīng)元末梢DA 的耗竭，導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)毒性作用，甚至出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀［4］，機(jī)體內(nèi)存在神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，內(nèi)分泌系統(tǒng)是機(jī)體的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，它與神經(jīng)系統(tǒng)相輔相成，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育和各種代謝，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并影響行為和控制生殖等，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂可能導(dǎo)致內(nèi)分泌出現(xiàn)異常。目前，濫用ATS對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，國(guó)內(nèi)尚無(wú)該方面研究報(bào)道，國(guó)外雖有少量關(guān)于ATS濫用后內(nèi)分泌激素水平變化的研究，但較為零散，主要為個(gè)別激素的研究，如睪酮促腎上腺皮質(zhì)激素以及皮質(zhì)醇等，且以動(dòng)物研究為主［5］。為系統(tǒng)全面地了解ATS濫用后的行為特征及內(nèi)分泌激素變化情況，本課題研究長(zhǎng)期吸食冰毒對(duì)下丘腦－垂體－性腺軸( hypothalamic－pituitarygonadal axis，HPG) 、下丘腦－垂體－腎上腺軸( hypothalamic－pituitary－adrenal，HPA) 和下丘腦－垂體－甲狀腺軸( hypothalamus－pituitarythyroid，HPT) 為主的內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 甲基苯丙胺組

2015 年8 月－ 2016年8月在成都市第四人民醫(yī)院住院治療的甲基苯丙胺濫用者，納入標(biāo)準(zhǔn):（1）符合CCMD－3( 中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3 版)精神活性物質(zhì)所致精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，毒物篩查結(jié)果為甲基安非他明陽(yáng)性；（2）年齡在16 -65歲之間；（3）使用新型毒品的種類為“冰毒”；（4）吸食冰毒2年以上。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）患有感染性疾病患者；（2）有HIV 感染史，重度營(yíng)養(yǎng)不良者；（3）濫用傳統(tǒng)毒品，如海洛因、鴉片、嗎啡等；（4）既往有嚴(yán)重神經(jīng)、精神疾病史者；（5）有自身免疫疾病病史。

1.1.2 正常對(duì)照組

四川大學(xué)華西第四醫(yī)院的日常健康體檢人員53例，其中男33 例，女20 例，年齡:17－49( 31.3 ± 10.1) a，無(wú)酒精及藥物濫用病史。排除有嚴(yán)重感染性疾病，神經(jīng)、精神疾病病史，有明顯的心、腦、肝、腎等器質(zhì)性疾病史及自身免疫疾病、高血壓、高血脂、糖尿病、腫瘤等疾病史者。

1.2 方法

所有研究對(duì)象均清晨空腹抽取靜脈血，檢測(cè)促甲狀腺激素（TSH）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、甲狀腺素（T4）、游離甲狀腺素（FT4），卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、垂體泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（PROG）、睪酮（TESTO），促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（ACTH）、皮質(zhì)醇（PTC）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有資料采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理，試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，所有數(shù)據(jù)進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，甲基苯丙胺組與正常對(duì)照組之間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)p＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 下丘腦－垂體－性腺軸( hypothalamicpituitary-gonadal axis，HPG)

甲基苯丙胺組的卵泡生成素（FSH）、孕酮（PROG）、睪酮（TESTO）較正常對(duì)照組明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組之間促黃體生成素（LH）、垂體泌乳素（PRL）無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。甲基苯丙胺組雌二醇（E2）較健康正常組有升高的趨勢(shì)，但差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 甲基苯丙胺組與正常健康組下丘腦－垂體－性腺軸激素比較

2.2 下丘腦－垂體－腎上腺軸( hypothalamicpituitary－adrenal，HPA)

兩組之間促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（ACTH）、皮質(zhì)醇（PTC）均較正常對(duì)照組增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 甲基苯丙胺組與正常健康組下丘腦－垂體－腎上腺軸激素比較

2.3 下丘腦－垂體－甲狀腺軸( hypothalamuspituitary－thyroid，HPT)

甲基苯丙胺組的三碘甲狀腺原氨酸（T3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、甲狀腺素（T4）、游離甲狀腺素（FT4）較正常對(duì)照組明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.001），甲基苯丙胺組促甲狀腺激素（TSH）較對(duì)照組降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

表3 甲基苯丙胺組與正常健康組下丘腦－垂體－甲狀腺軸激素比較

3 討論

甲基苯丙胺對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)不同程度的損傷，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞不可逆的凋亡，大腦本身就是一個(gè)內(nèi)分泌器官，其旁神經(jīng)元細(xì)胞含有神經(jīng)內(nèi)分泌或囊泡樣顆粒，一旦受到某種刺激時(shí)可釋放神經(jīng)遞質(zhì)或激素樣物質(zhì)到突觸間隙，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)短距離移動(dòng)后作用于靶細(xì)胞或通過血液輸送到較遠(yuǎn)的作用靶細(xì)胞或通過血液被輸送到較遠(yuǎn)的作用位點(diǎn)而產(chǎn)生作用。行為與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)之間的關(guān)系，人們把神經(jīng)內(nèi)分泌的改變作為認(rèn)識(shí)大腦功能的窗口［6］。

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是機(jī)體的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，它與神經(jīng)系統(tǒng)相輔相成，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育和各種代謝，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并影響行為和控制生殖等。本研究結(jié)果提示甲基苯丙胺組的卵泡生成素（FSH）、孕酮（PROG）、睪酮（TESTO）較正常對(duì)照組明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與吸食冰毒后性行為增加、性伙伴選擇性降低有關(guān)，這國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果一致［7－8］。長(zhǎng)期使用甲級(jí)苯丙胺可能通過興奮多巴胺系統(tǒng)，直接或間接的途徑抑制垂體功能，引起垂體性腺激素如卵泡生成素水平的降低，卵泡生成素對(duì)男女性功能及生殖功能具有至關(guān)重要的作用［9］。

HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要部分，參與控制應(yīng)激的反應(yīng)，并調(diào)節(jié)機(jī)體活動(dòng)，下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin－releasing hormone，CRH)。CRH作用于垂體前葉，促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素( adrenocorticotropic hormone，ACTH) 的釋放 ACTH進(jìn)而作用于腎上腺皮質(zhì)合成皮質(zhì)醇( cortisol，CORT)，本研究結(jié)果提示長(zhǎng)期吸食冰毒促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（ACTH）、皮質(zhì)醇（PTC）均較正常對(duì)照組增高，甲基苯丙胺可能通過單胺能通路和腎上腺功能的作用導(dǎo)致HPA軸活性增強(qiáng)，促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（ACTH）、皮質(zhì)醇的釋放，導(dǎo)致行為抑制能力降低［10，11］。

下丘腦垂體和甲狀腺三者共同構(gòu)成了HPT軸，主要調(diào)節(jié)甲狀腺激素在體內(nèi)的平衡。甲狀腺激素包括三碘甲狀腺原氨酸( triiodothyronine，T3) 和甲狀腺素( thyroxin，T4)，其主要生物學(xué)作用是促進(jìn)物質(zhì)和能量代謝以及機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育等 甲狀腺激素受下丘腦和垂體的調(diào)節(jié) 下丘腦會(huì)分泌促甲狀腺激素釋放激素( thyrotrophic－releasing hormone，TRH) ，促進(jìn)垂體分泌促甲狀腺激 素( thyroid stimulating hormone，TSH) 進(jìn)而促進(jìn)甲狀腺分泌T3和T4。本研究結(jié)果提示甲基苯丙胺組的三碘甲狀腺原氨酸（T3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、甲狀腺素（T4）、游離甲狀腺素（FT4）較正常對(duì)照組明顯升高，甲基苯丙胺組促甲狀腺激素（TSH）較對(duì)照組降低，甲基苯丙胺對(duì)HPT軸的影響廣泛而嚴(yán)重，這與既往研究有些差異，可能的原因是本研究入院的病例吸毒時(shí)間長(zhǎng)，多數(shù)都有沖動(dòng)攻擊行為，具有沖動(dòng)攻擊行為的甲基苯丙胺濫用者TSH水平顯著低于對(duì)照組［12］。

4 結(jié)論

長(zhǎng)期濫用冰毒對(duì)HPA軸、HPG軸、HPT軸均有不同程度的影響，停止吸食冰毒后神經(jīng)內(nèi)分泌激素是否會(huì)逐漸恢復(fù)正常有待于進(jìn)一步隨訪觀察。

5 研究局限性

本研究未考慮到煙草對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌激素的影響，年齡、性別可能也會(huì)影響研究結(jié)果，本研究樣本量小，未來(lái)可考慮增加樣本量，繼續(xù)隨訪觀察甲基苯丙胺對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響，以進(jìn)一步明確甲基苯丙胺對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌激素的影響。

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The infl uence of neuroendocrine in long-term methamphetamine addicts

JIANG Fu-gui1, GUO Hui2, WANG Zong-ling2, YAN Guo-jian1, FU Ye-shui1, HUANG Li-zhi1, ZHOU Lang-bin1, PU Li1, JING Peng-fei1, QU Liang-juan1, CAO Yue-sheng1, ZHAO Mi-na1, REN Ling1, ZHANG Jing3*

(1.The Fourth People 's Hospital Of Chengdu, Chengdu, 610031; 2.The Aff i liated Hospital Of Qingdao University,Qingdao, 266071; 3.NO.4 west china teaching hospital sichuan university,Chengdu,610041)

Objective: To investigate the influence of methamphetamine on neuroendocrine in abusers.Methods: The data of 51 cases of methamphetamine abusers and 53 controls were collected, The TSH,T3 ,FT3 ,T4,FT4,FSH,LH,PRL,E2,PROG,TESTO,AC TH,PTC were detected.Results: The levels of triiodothyronine (T3), free triiodothyronine (FT3), thyroxine (T4) and free thyroxine (FT4) in HPT axis were significantly higher than those in normal control group (P (P <0.001).The TSH of the methamphetamine group was lower than that of the control group (P <0.001).(FSH), progesterone (PROG) and testosterone (TESTO) in the methamphetamine group were significantly lower than those in the normal control group.There were no significant differences between the two groups in luteinizing hormone (LH), prolactin (PRL).The estradiol (E2) in the methamphetamine group was higher than that in the normal group, but the difference was not statistically significant.The adrenocorticotropic hormone-releasing hormone (ACTH), cortisol (PTC) were higher than the normal control group in HPA axis, the difference was statistically significant.Conclusion: There are significant differences of influences in HPA axis, HPG axis, HPG axis in methamphetamine abusers.

methamphetamine; neuroendocrine; drug

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.03.006

2017-02-28；

2017-03-12）

蔣富貴（1987.05-），男，漢族，碩士研究生學(xué)歷，醫(yī)師。主要研究方向：心身醫(yī)學(xué)，物質(zhì)依賴。E-mail: jiangfuguijfg@163.com.