陳慶賢，陳海，劉麗霞，沈芝君，林紅滿

(海南西部中心醫(yī)院，海南儋州571700)

左乙拉西坦與拉莫三嗪治療丙戊酸無效型成人難治性癲癇部分性發(fā)作的效果比較

陳慶賢，陳海，劉麗霞，沈芝君，林紅滿

(海南西部中心醫(yī)院，海南儋州571700)

目的 比較左乙拉西坦、拉莫三嗪治療丙戊酸無效型成人難治性癲癇部分性發(fā)作的臨床效果。方法 選取丙戊酸無效型成人難治性癲癇部分性發(fā)作患者120例，隨機(jī)分為左乙拉西坦組55例與拉莫三嗪組65例。兩組均維持原有丙戊酸治療方案，左乙拉西坦組加用左乙拉西坦、拉莫三嗪組加用拉莫三嗪，均連續(xù)治療6個(gè)月。比較兩組治療效果；治療前后進(jìn)行腦電圖檢查，計(jì)數(shù)20 min內(nèi)清醒期腦電圖癇樣放電(IEA)次數(shù)，統(tǒng)計(jì)與治療前比較IEA消失、減少≥50%、減少<50%、無變化、增加的患者比例，計(jì)算α節(jié)律及δ、θ、α、β各頻段功率；統(tǒng)計(jì)持續(xù)用藥3、6個(gè)月用藥保留率；記錄兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 拉莫三嗪組總有效率80.00%(52/65)，左乙拉西坦組為69.09%(38/55)，兩組比較P>0.05。持續(xù)用藥6個(gè)月結(jié)束時(shí)，兩組IEA消失、減少≥50%、減少<50%的患者比例比較P均>0.05；拉莫三嗪組IEA無變化及增加的患者比例均大于左乙拉西坦組(P均<0.05)。兩組治療前后α節(jié)律及δ、θ、α、β頻段功率均無明顯變化，組間及組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。左乙拉西坦組、拉莫三嗪組用藥3個(gè)月時(shí)用藥保留率均為100%；用藥6個(gè)月時(shí)分別為60.00%(33/55)、76.92%(50/65)，組間比較P<0.05。治療期間，左乙拉西坦組不良反應(yīng)以嗜睡多見，拉莫三嗪組以皮疹多見，但兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論 左乙拉西坦與拉莫三嗪對丙戊酸無效型難治性癲癇部分性發(fā)作的治療效果相當(dāng)。

難治性癲癇；丙戊酸無效型癲癇；左乙拉西坦；拉莫三嗪；腦電圖；成年人

癲癇是由多種原因引起的慢性腦部疾病，表現(xiàn)為神經(jīng)元過度同步放電，以反復(fù)發(fā)作性、短暫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為特點(diǎn)[1，2]。目前，臨床對1～2種抗癲癇藥物治療失敗的難治性癲癇患者建議添加第三種新型抗癲癇藥物進(jìn)行干預(yù)，但對抗癲癇藥物的選擇尚存在爭議。左乙拉西坦、拉莫三嗪均為臨床常用新型抗癲癇藥物，前者為吡拉西坦類似物，具有廣譜抗癲癇活性，且起效速度快、安全性高、患者耐受性佳[3]；后者為弱葉酸拮抗劑，屬三氮雜苯類化合物，可通過阻滯鈉通道，穩(wěn)定細(xì)胞膜，阻止興奮神經(jīng)介質(zhì)釋放，對部分性發(fā)作癲癇療效較好[4]。本研究比較左乙拉西坦、拉莫三嗪治療丙戊酸無效型成人難治性癲癇部分性發(fā)作的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年4月～2015年3月海南西部中心醫(yī)院收治的丙戍酸無效型成人難治性癲癇部分性發(fā)作患者120例，男60例、女60例，年齡19～65(32.6±8.9)歲，病程1～10(5.5±3.7)年，癲癇發(fā)作頻率>4次/月，持續(xù)時(shí)間<1 min/次，有癲癇家族史12例，頭顱影像學(xué)異常62例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床及腦電圖檢查確診為癲癇，并符合國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇部分性發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡>18歲；予大劑量丙戊酸治療超過3個(gè)月仍無效；接受左乙拉西坦或拉莫三嗪添加治療；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重軀體疾??；繼發(fā)全身性發(fā)作；顱內(nèi)占位性病變；嚴(yán)重心、肝、腎、肺疾病；血管畸形；嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變；惡性腫瘤；過敏體質(zhì)；妊娠及哺乳期女性；服藥依從性差；既往已服用左乙拉西坦或拉莫三嗪。將患者隨機(jī)分為左乙拉西坦組55例和拉莫三嗪組65例，兩組基線資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均維持原有丙戊酸治療方案(丙戊酸鈉起始劑量10 mg/kg，1次/d，保證血藥濃度為50～100 μg/mL)不變。左乙拉西坦組加用左乙拉西坦，初始劑量250 mg/次、2次/d，服藥2周增量至500 mg/次、2次/d，再過2周增量至1 000 mg/次、2次/d，再過2周增量至2 000 mg/d、2次/d，維持2 000 mg/d、2次/d穩(wěn)定服用12周；隨后逐漸減量至500 mg/次、1次/d，服藥2周減量至250 mg/次、2次/d，維持250 mg/次、2次/d連續(xù)治療6個(gè)月。拉莫三嗪組加用拉莫三嗪，初始劑量50 mg、1次/d，服藥2周增量至50 mg/次、2次/d，此后1～2周增量100 mg，維持200～400 mg/d(2次/d)，療程為6個(gè)月。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 ①臨床療效：參照治療周期內(nèi)每周癲癇部分性發(fā)作次數(shù)評定治療效果?？刂疲簾o癲癇部分性發(fā)作；顯效：癲癇發(fā)作頻率減少≥75%；好轉(zhuǎn)：癲癇發(fā)作頻率減少50%～<75%；無效：癲癇發(fā)作頻率減少<50%；加重：癲癇發(fā)作頻率增加>25%?？傆行?(控制+顯效+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。②腦電圖相關(guān)指標(biāo)：治療前、治療6個(gè)月結(jié)束時(shí)均采用美國Nicolet system 32導(dǎo)視頻腦電系統(tǒng)進(jìn)行腦電圖檢查，計(jì)數(shù)20 min內(nèi)清醒期腦電圖癇樣放電(IEA)次數(shù)，統(tǒng)計(jì)與治療前比較IEA消失、減少≥50%、減少<50%、無變化、增加的患者比例。腦電圖頻域?yàn)?.5～30 Hz，包括δ(0.5～3.8 Hz)、θ(4～7.8 Hz)、α(8～12.8 Hz)、β(13～30 Hz)頻段，計(jì)算α節(jié)律及各頻段功率[6]。③用藥保留率：統(tǒng)計(jì)兩組持續(xù)用藥3、6個(gè)月患者所占比例，即用藥保留率。④不良反應(yīng)：記錄兩組用藥期間不良反應(yīng)情況，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 拉莫三嗪組控制36例、顯效9例、好轉(zhuǎn)7例、無效8例、加重5例，總有效率80.00%(52/65)；左乙拉西坦組控制21例、顯效9例、好轉(zhuǎn)10例、無效8例、加重9例，總有效率69.09%(38/55)；兩組總有效率比較P>0.05。

2.2 兩組腦電圖相關(guān)指標(biāo)比較 持續(xù)用藥6個(gè)月結(jié)束時(shí)，兩組IEA消失、減少≥50%、減少<50%的患者比例比較P均>0.05；拉莫三嗪組IEA無變化及增加的患者比例均大于左乙拉西坦組(P均<0.05)；見表1。兩組治療前后α節(jié)律及δ、θ、α、β頻段功率均無明顯變化，組間及組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；見表2。

表1 兩組持續(xù)治療6個(gè)月時(shí)IEA變化比較[例(%)]

注：與拉莫三嗪組比較，*P<0.05。

表2 兩組治療前后α節(jié)律、腦電圖頻段功率(個(gè)

2.3 兩組用藥保留率比較 左乙拉西坦組、拉莫三嗪組用藥3個(gè)月時(shí)用藥保留率均為100%；用藥6個(gè)月時(shí)分別為60.00%(33/55)、76.92%(50/65)，組間比較P<0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間，左乙拉西坦組不良反應(yīng)以嗜睡多見，拉莫三嗪組以皮疹多見，但兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

3 討論

癲癇為神經(jīng)科常見病，我國每年新發(fā)癲癇病例達(dá)40萬，以部分性發(fā)作癲癇常見，患者首發(fā)癥狀及腦電圖變化多局限于單側(cè)大腦半球，此部位神經(jīng)元過度興奮，出現(xiàn)快速放電，導(dǎo)致興奮灶快速擴(kuò)散至附近正常腦組織，引起局灶性或繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作。目前認(rèn)為癲癇的發(fā)生與過度驚嚇、腦外傷、腦炎、先天性腦部發(fā)育不良、腦腫瘤等有關(guān)[7]。對癲癇患者的治療主要以抗癲癇藥物為主，丙戊酸、苯妥英鈉、卡馬西平均為臨床常用的傳統(tǒng)抗癲癇藥物。丙戊酸為不含氟廣譜抗癲癇藥物，對各類癲癇均有較好的干預(yù)效果，且口服吸收快，是原發(fā)性大發(fā)作及失神小發(fā)作的首選藥物，但其對簡單部分性發(fā)作或復(fù)雜部分性發(fā)作癲癇患者的療效有限[8]。

近年有研究認(rèn)為，對難治性癲癇患者可通過使用大劑量抗癲癇藥物或聯(lián)合用藥的方式來提升治療效果，以改善患者預(yù)后[9]。Kanemura等[10]認(rèn)為，對給予恰當(dāng)、足量抗癲癇藥物(單藥)治療無效的難治性癲癇患者可通過添加使用第二種抗癲癇藥物進(jìn)行干預(yù)，以控制癲癇發(fā)作頻率。左乙拉西坦、拉莫三嗪均為新型抗癲癇藥物，對難治性癲癇療效顯著，且安全性較高[11]。左乙拉西坦為吡咯烷酮衍生物，類似吡拉西坦，抗癲癇活性高，藥代動(dòng)力學(xué)理想，且耐受性、安全性均較高。左乙拉西坦具有全新的抗癲癇機(jī)制，其作用靶點(diǎn)為中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白2(SV2)。SV2蛋白是參與細(xì)胞信息傳遞的關(guān)鍵蛋白，可通過促進(jìn)分泌性囊泡釋放來促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的正常傳遞[12]。SV2包括A、B、C三個(gè)亞型，其中SV2A在癲癇發(fā)作中具有關(guān)鍵性作用。左乙拉西坦可與SV2A結(jié)合，發(fā)揮抗癲癇作用，且其口服生物利用度可達(dá)100%，不受藥物相互作用的影響，起效速度快。研究發(fā)現(xiàn)，左乙拉西坦可快速透過血腦屏障，其腦脊液濃度及血藥濃度呈劑量依賴性，部分經(jīng)由腎臟排出，部分則通過非活性水解產(chǎn)物消除，患者耐受性較高[13]。拉莫三嗪為鈉通道高能阻滯劑，屬葉酸拮抗劑，為苯三嗪衍生物，主要通過阻斷電壓依賴性鈉離子通道，穩(wěn)定興奮性突觸前膜，阻斷大腦皮層神經(jīng)元鈣離子通道，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，減少異常放電，尤其對天冬氨酸與谷氨酸釋放的控制效果好，在難治性癲癇患者應(yīng)用相對廣泛。拉莫三嗪對人體肝、腎功能影響小，具有廣譜、高效及安全性高的優(yōu)勢。但目前對左乙拉西坦、拉莫三嗪在難治性癲癇部分性發(fā)作患者中的用藥效果尚存在爭議。

本研究結(jié)果顯示，拉莫三嗪組總有效率略高于左乙拉西坦組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Mohamed等[14]研究結(jié)論相近。腦電圖檢測發(fā)現(xiàn)，左乙拉西坦、拉莫三嗪組癲癇發(fā)作期間IEA均被顯著抑制，但拉莫三嗪組IEA無變化及增加的患者比例均明顯高于左乙拉西坦組，提示左乙拉西坦對難治性癲癇部分性發(fā)作患者發(fā)作期間癲癇波的抑制效果更佳，分析原因主要與左乙拉西坦能夠使β相對功率下降、δ頻帶相對功率增加有關(guān)，與夏敏等[7]研究結(jié)果相似。但兩者對α節(jié)律及各頻段功率均無明顯影響，表明左乙拉西坦、拉莫三嗪對難治性癲癇部分性發(fā)作患者腦電圖影響相似；藥物保留率比較結(jié)果顯示，拉莫三嗪組用藥6個(gè)月用藥保留率高于左乙拉西坦，可能與拉莫三嗪用藥耐受性較高有關(guān)。此外，兩組用藥期間各不良反應(yīng)發(fā)生率均相近，左乙拉西坦組以嗜睡多見，拉莫三嗪組則以皮疹多見，提示兩藥安全性均較好。

綜上所述，對丙戊酸無效型難治性癲癇部分性發(fā)作患者加用左乙拉西坦、拉莫三嗪均可獲得較好的治療效果，安全性較高。

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