沈惠明+陳伯文+湯振東+尚爾寧

【摘要】 本研究考察制劑室尿素乳膏生產工藝的可靠性， 采用同步驗證， 對尿素乳膏生產工藝進行連續(xù)三批生產的再驗證， 確認了所生產尿素乳膏符合醫(yī)院制劑再注冊中的各項標準。說明按生產工藝規(guī)程及崗位標準操作規(guī)程， 尿素乳膏的處方、質量標準的適應性、工藝參數是有效且可重現的， 確定了工藝規(guī)程可行性和穩(wěn)定性。

【關鍵詞】 制劑； 尿素乳膏； 生產工藝；再驗證

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.36.096

2010版《藥品生產質量管理規(guī)范》第十條中規(guī)定：生產工藝及其重大變更均經過驗證[1， 2]。本院自制制劑尿素乳膏因包裝有原塑料盒改為塑料軟管實施了生產工藝的驗證， 并于2010年通過省藥監(jiān)局醫(yī)院制劑再注冊。制劑室于2013實施了改擴建， 引進了新的乳膏全自動灌裝設備， 本制劑室對尿素乳膏的生產工藝再驗證， 采用同步驗證方法， 對該產品生產工藝進行連續(xù)三批生產的再驗證， 并對其生產過程進行全面監(jiān)控[3]。確認所生產尿素乳膏符合醫(yī)院制劑再注冊中的各項標準， 并對該制劑的生產工藝規(guī)程及崗位操作規(guī)程的關鍵技術參數等方面進行修訂完善。現報告如下。

1 生產工藝

1. 1 產品處方 尿素 150 g， 硬脂酸 120 g， 白凡士林 40 g， 液狀石蠟 80 ml， 甘油 200 g， 三乙醇胺 14.4 ml， 羥苯乙酯 0.4 g， 純化水 395 ml， 制成 1000 g。

1. 2 生產工藝描述 潔凈條件下， 取硬脂酸、白凡士林、液狀石蠟加熱熔化， 保溫于70～80℃（油相）， 另將尿素、三乙醇胺、羥苯乙酯、甘油溶解于熱純化水中， 亦保溫于70～80℃（水相）。將油相逐漸加入至水相中， 邊加邊同一方向攪拌， 攪勻， 放冷；取中間品質量檢驗， 合格后分裝， 包裝， 即得。

2 驗證前確認

2. 1 對驗證輔助項目的再確認

2. 1. 1 空氣凈化系統(tǒng)驗證效期及運行情況的確認 該系統(tǒng)風速、風量、溫度、濕度、壓差、塵埃粒子、微生物數等指標符合十萬級潔凈區(qū)空氣潔凈度標準。

2. 1. 2 工藝用水系統(tǒng)驗證效期及運行情況的確認 工藝用水系統(tǒng)的儲罐、總進水口、總送水口、總回水口、各使用點水質符合《中國藥典》2010年版二部純化水標準要求[4， 5]。

2. 1. 3 主要生產設備驗證效期及運行情況的確認 主要生產設備已驗證， 性能情況符合要求。

2. 2 主要檢驗儀器、計量器具驗證效期及運行情況的確認 主要檢驗儀器、計量器具每年校準1次， 檢驗試劑質量符合要求。

2. 3 物料質量情況及供應商資質評估情況的確認 各供應商資質及供應產品符合要求。

2. 4 對驗證所依據的主要文件的確認 所有相關文件均為已批準的現行版本， 生產工藝包含產品生產的所有階段。

3 生產工藝的驗證

3. 1 尿素乳膏關鍵工序的驗證

3. 1. 1 稱量、配制工序 環(huán)境要求：潔凈級別為10萬級；溫度18～26℃；相對濕度為45%～65%。本工序主要控制參數： ①油相溶化后保溫（70～80℃）；②水相溶解后保溫（70～80℃）；③附攪拌時間（45 min）。取樣規(guī)程及檢查：① 生產過程中， 由配制人員對硬脂酸、白凡士林、液狀石蠟、尿素、三乙醇胺、羥苯乙酯、甘油的投料量進行確認；對附攪拌時間進行再確認。每批按生產批記錄確認， 共檢查連續(xù)生產的3個批次。② 配制操作結束后， 由檢驗人員從乳膏配制罐取樣40～50 g， 進行性狀、含量檢查。每批檢查按醫(yī)院制劑注冊證標準檢驗， 共檢查連續(xù)生產的3個批次。中間品檢驗合格后進入下一道工序[6-8]。

3. 1. 2 灌裝工序 環(huán)境要求：潔凈級別為10萬級；溫度18～26℃；相對濕度為45%～65%。本工序主要控制參數有：①灌裝量40～42 g；②壓縮空氣壓力≥0.4 MPa。取樣規(guī)程及檢查：①開啟灌封機， 隨機抽檢3支進行灌封期間裝量檢查。灌封開始抽檢1次， 灌封期間每隔15 min抽檢1次， 每批取樣4次， 共取連續(xù)生產的3個批次。②生產過程中， 由質檢員檢查壓縮空氣表壓， 每隔15 min檢查1次。每批檢查4次， 共檢查連續(xù)生產的3批。

3. 1. 3 包裝工序 環(huán)境要求：一般生產區(qū)。本工序主要檢查項目：①打印字內容檢查；②裝箱檢查；③取樣檢驗。監(jiān)控規(guī)程：由質檢員對每個驗證生產批次在線抽檢3次， 每次抽檢2箱。共抽檢連續(xù)生產的3個批次。

3. 2 成品綜合質量分析

3. 2. 1 成品綜合質量分析驗證的主要項目 ①檢驗項目：性狀， 鑒別， 檢查（微生物限度、粒度、裝量等）[9]， 含量測定。②物料平衡及成品收率數據。

3. 2. 2 取樣規(guī)程、檢驗規(guī)程及可接受的驗證認可標準 ①由檢驗人員按成品取樣規(guī)程進行取樣。②可接受的驗證認可標準：醫(yī)院制劑注冊證。③詳細檢驗及操作詳見尿素乳膏檢驗操作規(guī)程[10， 11]。

4 驗證結果分析及偏差處理、評價及建議

通過對尿素乳膏3個批次的各工序工藝確認， 各個工序的工藝過程參數結果均與該制劑的工藝規(guī)程相符合， 無偏差。為了保證驗證狀態(tài)能得到維持， 在生產過程中應嚴格按驗證的參數、批量、設備、材料進行生產。

5 小結

依據《尿素乳膏工藝驗證方案》[12]， 對3批尿素乳膏生產過程實施驗證， 確認按生產工藝規(guī)程及崗位標準操作規(guī)程， 按批生產指令規(guī)定的要求， 用尿素乳膏生產線各設備生產的尿素乳膏， 其處方、質量標準的適應性、工藝參數是有效且可重現的， 確定了工藝規(guī)程可行性和穩(wěn)定性。

參考文獻

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