賈明月 李寧 張紓難

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·COPD研究專題·

慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者中藥治療規(guī)律的聚類分析

賈明月 李寧 張紓難

目的 使用數(shù)據(jù)挖掘的方法，對慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)中藥用藥規(guī)律進行分析，為臨床組方用藥提供啟發(fā)和思路。方法 選擇211例于2012年1月至2015年12月北京中日友好醫(yī)院中醫(yī)肺病科住院的AECOPD患者，其中男性133例，女性78例，年齡最小48歲，最大96歲，平均年齡(74.18±10.46)歲。收集患者中藥方劑信息，對數(shù)據(jù)標準化后進行二次錄入。運用系統(tǒng)聚類分析方法對中藥應(yīng)用情況進行分析。結(jié)果 188味中藥在總共211個方劑中出現(xiàn)，使用頻次共計3261次。使用頻次在20次以上的共計41味中藥，對41味藥物使用系統(tǒng)聚類方法進行聚類分析，得出常用藥對12對，3味藥組合5個，多味藥組合2個。結(jié)論 AECOPD患者中藥應(yīng)用以清熱、滌痰、化濕、宣肺、平喘等藥物為主，同時兼與健脾益氣、調(diào)補肺腎中藥并用。

聚類分析； 用藥規(guī)律； 慢性阻塞性肺疾病急性加重期

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD )簡稱慢阻肺，是一種可以預(yù)防和治療的常見疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進行性發(fā)展，多與氣道和肺對煙草煙霧等氣體或有害顆粒所致的慢性炎癥反應(yīng)性增強有關(guān)。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指一種急性起病的過程，其特征是患者呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，超出日常的變異，影響患者整體疾病的嚴重程度。AECOPD的治療目標是減少當前急性加重的臨床癥狀和預(yù)防以后急性加重的發(fā)生[1]中醫(yī)藥在治療AECOPD方面具有一定療效[2-3]。鑒于此，通過對本科既往AECOPD住院患者所應(yīng)用的中藥方劑進行分析，總結(jié)中藥應(yīng)用規(guī)律，為臨床中醫(yī)藥治療此病提供一定參考。

1 對象與方法

1.1 對象

211例患者均為2012年1月至2015年12月在北京中日友好醫(yī)院中醫(yī)肺病科住院的AECOPD患者，且均接受口服中藥湯劑治療。其中男性133例，占比63.03%，女性78例，占比36.97%。年齡最小48歲，最大96歲，平均年齡(74.18±10.46)歲。收集患者中醫(yī)辨證及方藥治療信息。

1.2 診斷標準

COPD的診斷參考中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組于2011年制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[4]；AECOPD的診斷參考慢性阻塞性肺疾病急性加重診治專家組于2014年制定的慢性阻塞性肺疾病急性加重診治專家共識中制定的標準[5]。

1.3 數(shù)據(jù)錄入和標準化

收集患者年齡、性別等一般信息。收集患者住院中藥方劑使用信息，參照高等院校七版統(tǒng)編教材《中藥學(xué)》[6]對方劑中藥名稱予以規(guī)范，以“1”代表使用某種中藥，以“0”代表無。上述信息均利用Excel表格進行數(shù)據(jù)錄入，所有數(shù)據(jù)均進行二次錄入。對兩次錄入的數(shù)據(jù)利用Excel表格的條件格式功能建立函數(shù)，將兩次錄入數(shù)據(jù)中不一致的內(nèi)容進行標記，并翻閱原始病歷核對，將最終完成錄入的數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS軟件。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 藥物頻數(shù)分析

211個中藥方劑共使用藥物188味，共計使用3261次。使用頻數(shù)在20次以上的藥物共計41味，累積使用2242次，占藥物總使用頻次的68.75%，具體藥物見表1。

2.2 藥物聚類分析

對41味藥物使用系統(tǒng)聚類方法進行聚類分析，得出樹狀圖(見圖1)。根據(jù)樹狀圖結(jié)果，每個分叉表示分類的等級關(guān)系，當以橫軸的10作為分類標準時，除單味藥外，藥對及多味藥組合可分為9類，具體包括：第一類：雞內(nèi)金、丹參、山藥、神曲、萊菔子、橘紅、百部、當歸、白芍；第二類：陳皮、枳實、石膏；第三類：麥冬、太子參、五味子、山茱萸；第四類：地龍、蟬蛻；第五類：枇杷葉、白茅根；第六類：款冬花、桔梗；第七類紫菀、前胡、紫蘇葉；第八類：浙貝母、蘆根、生薏苡仁；第九類：白術(shù)、黃芪。上述9類中，包括藥對4個(第四、五、六、九類)，3味藥組合3個(第二、七、八類)，多味藥組合2個(第一、三類)。

對3味藥組合以及多味藥組合的進一步分類，可進一步得到藥對8個，具體包括雞內(nèi)金與丹參、萊菔子與橘紅、當歸與白芍、陳皮與枳實、麥冬與太子參、五味子與山茱萸、紫菀與前胡、浙貝母與蘆根。對多味藥組合進一步分類可得到3味藥組合2個，具體包括雞內(nèi)金、丹參與山藥；萊菔子、橘紅與百部。

最終可得出常用藥對12對，3味藥組合5個，多味藥組合2個，具體藥物情況及藥物功效見表2～4。

表1 AECOPD患者高頻次中藥使用情況

圖1 聚類分析樹狀圖

表2 AECOPD患者中藥藥對組合聚類結(jié)果

表3 AECOPD患者中藥3味藥組合聚類結(jié)果

表4 AECOPD患者中藥多味藥組合聚類結(jié)果

3 討論

COPD是一種嚴重的危害人類健康的多發(fā)病，目前居全球死亡原因的第4位，據(jù)世界銀行/世界衛(wèi)生組織預(yù)計，至2020年COPD將位居世界疾病經(jīng)濟負擔(dān)的第5位。AECOPD是COPD患者死亡的重要危險因素，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，加重社會負擔(dān)。在西醫(yī)抗感染、抗炎基礎(chǔ)上配合中藥治療，可改善AECOPD癥狀，延緩疾病進展，避免有創(chuàng)通氣治療。中醫(yī)將COPD歸為“肺脹”范疇，肺脹病名首見于《內(nèi)經(jīng)》，如《靈樞·脹論》“肺脹者，虛滿而喘咳”，該條文闡釋了慢阻肺“本虛標實”的病機特點。COPD穩(wěn)定期、病機以氣(陽)虛、氣陰兩虛為主，常兼痰瘀，一般認為AECOPD以實為主，病機為痰(痰熱、痰濁)阻或痰瘀互阻，常兼氣虛或氣陰兩虛，虛實相互影響，以痰瘀互阻為關(guān)鍵[7]。

聚類分析的目標就是在相似的基礎(chǔ)上收集數(shù)據(jù)來分類。通過衡量不同數(shù)據(jù)源間的相似性，以及把數(shù)據(jù)源分類到不同的簇中。在中藥組方規(guī)律方面，通過聚類分析，將方劑中的中藥進行分類，可以發(fā)現(xiàn)某些潛在的用藥規(guī)律，更加全面地認識用藥規(guī)律。近年來，聚類分析在中藥組方規(guī)律探討方面的應(yīng)用日益廣泛[8-9]，也獲得了諸多研究成果，對于提高中醫(yī)藥防治臨床疾病發(fā)揮了一定作用。中日友好醫(yī)院中醫(yī)肺病科秉持國醫(yī)大師晁恩祥教授以及科室主任張紓難教授治療AECOPD的學(xué)術(shù)思想[10-12]，在治療AECOPD方面積累了大量的病例，取得了良好的療效。

中藥使用頻數(shù)分析顯示，188味中藥在總共211個方劑中出現(xiàn)，使用頻次共計3261次。聚類分析顯示AECOPD最常用的41味中藥大致可分為6類，包括祛邪宣肺之品，藥有紫蘇子、炙麻黃、紫蘇葉、前胡、桔梗、蟬蛻、地龍等；燥濕化痰之品，藥有半夏、陳皮、茯苓、橘紅、生薏苡仁等；清熱化痰之品，藥有浙貝母、石膏、黃芩、金蕎麥、瓜蔞、枇杷葉、桑白皮、蘆根、白茅根等；止咳平喘之品，藥有杏仁、白果、紫菀、款冬花、厚樸、百部等；健脾益氣、消積化痰之品，藥有茯苓、白術(shù)、黃芪、神曲、雞內(nèi)金、山藥、枳實、萊菔子等；調(diào)補肺腎之品，藥有五味子、麥冬、山茱萸、太子參等。

藥對是中醫(yī)臨床常用的相對固定的2味藥的配伍組合，是中藥配伍應(yīng)用中的基本形式。本次研究分析共計得到藥對12組，具體功效方面B2(萊菔子、橘紅)、B4(陳皮、枳實)為治療濕痰的常用藥對，共奏燥濕化痰之功；B5(太子參、麥冬)、B6(五味子、山茱萸)主要為調(diào)補肺腎藥對，共同體現(xiàn)了COPD肺脾腎三臟虛損，治療上祛邪與扶正并施的原則；B7(地龍、蟬蛻)，主要為解痙平喘藥對，主要用于肺氣上逆、喘滿不得臥者；B9(款冬花、桔梗)、B10(紫菀、前胡)主要為化痰止咳平喘藥對，藥性較為平和，治療咳喘無論寒熱虛實，皆可配伍應(yīng)用；B8(枇杷葉、白茅根)、B11(蘆根、浙貝母)，主要為治療熱痰藥對，多為苦寒、甘寒之品，常用于肺熱咳痰濃稠腥臭者；B12(白術(shù)、黃芪)，主要為健脾益氣藥對；B1(雞內(nèi)金、丹參)、B3(當歸、白芍)為活血化瘀之品，主要用于慢阻肺久病瘀血內(nèi)阻者。3味藥物組合體比藥對范圍稍大，是治療上關(guān)系密切的藥物組合體。本次研究分析共計得到藥物組合體5組，C1藥味多為活血化瘀、消食健胃之品；C2、C3、C4除石膏外，藥味多辛溫之品，適用于寒痰證、濕痰證。C5藥味多苦寒之品，擅清肺熱而化痰止咳。多味藥組合方面，D1主要用于化痰消積、補血活血；D2主要用于養(yǎng)陰益氣、調(diào)補肺腎。

通過對單味藥、藥對、三味藥以及多味藥組合的分析，發(fā)現(xiàn)治療AECOPD主要以清熱、滌痰、化濕、宣肺、平喘等藥物為主，體現(xiàn)了AECOPD辨證多偏于“標實”；同時兼與健脾益氣、調(diào)補肺腎中藥并用，體現(xiàn)COPD“本虛標實”這一疾病特點。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析治療AECOPD方藥的用藥規(guī)律，結(jié)果較為客觀，且能夠較為全面地發(fā)現(xiàn)組方用藥規(guī)律，對臨床辨證組方治療疾病起到一定的指導(dǎo)作用。

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(本文編輯： 董歷華)

Cluster analysis of Chinese medicinal formulae in the patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease

JIAMingyue，LINing，ZHANGShunan.

NationalClinicalResearchCenterforRespiratoryDiseases,CenterforRespiratoryDiseases,China-JapanFriendshipHospital,Beijing100029，China

Correspongdingauthor：ZHANGShunan，E-mail：shunan_zhang2010@qq.com

Objective To provide inspiration and ideas for clinical treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) by data mining technology based frequency analysis and cluster analysis of Chinese medicinal formulae (CMF). Methods Totally 211 medical cases of AECOPD which were hospitalized in China-Japan hospital from January 2012 to December 2015 were collected. The number of male cases was 133, the number of female cases was 78. The max age was 96, the minimum age was 78, the average age was (74.18±10.46). The information of CMF was input into database twice which trimmed after unified standard. The situation of application of Chinese Herb was performed by the system cluster analysis.Results There were 188 herbs used in 211 CMF, with a total of 3261 times. There were 41 herbs used more than 20 times. The cluster analysis of the 41 herbs showed that 12 pairs of herb pairs were commonly used, and 5 kinds of drug combinations were contained 3 herbs, and 2 kinds of drug combinations were contained multiple herbs. Conclusion The mainly principles of TCM in treatment of AECOPD were clearing heat, removing phlegm, dissipating dampness, dispersing lung, relieving asthma. Besides, at the same time, traditional Chinese medicine with the function of invigorating spleen and supplementing qi and regulating and nourishing the lung and kidney is also used.

Cluster analysis； Laws of medication； Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease

國家自然科學(xué)基金(81541173)；國家臨床重點?？?/p>

100029 北京，國家呼吸疾病臨床研究中心 中日友好醫(yī)院呼吸中心 中日友好醫(yī)院中醫(yī)肺病科(賈明月、張紓難)；北京中醫(yī)藥大學(xué)(賈明月、張紓難)；河北省邯鄲市邯鋼醫(yī)院肛腸科(李寧)

賈明月(1985- )，碩士，住院醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)藥防治呼吸系統(tǒng)疾病研究。E-mail：mingyue131415@163.com

張紓難(1963- )，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：中醫(yī)藥防治呼吸系統(tǒng)疾病研究。E-mail： shunan_zhang2010@qq.com

R256.1

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10.3969/j.issn.1674-1749.2017.04.001

2016-04-22)