韓桂玲 韓春生 張紓難 史利卿

?

痰熱郁肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者證候特點(diǎn)及理化指標(biāo)的Logistic回歸分析

韓桂玲 韓春生 張紓難 史利卿

目的 探討慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)痰熱郁肺型患者的臨床證候特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化，為AECOPD的中醫(yī)分型診斷提供方法學(xué)依據(jù)。方法 回顧性收集815例AECOPD患者的臨床資料，其中中醫(yī)辨證分為痰熱郁肺型者467例，非痰熱郁肺型者348例，采用Logistic回歸法對痰熱郁肺型AECOPD的中醫(yī)證候特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行分析并建立回歸模型，總結(jié)影響痰熱郁肺AECOPD診斷的主要證候特點(diǎn)及理化因素。結(jié)果 在納入研究的14個自變量中，高血清同型半胱氨酸(OR=1.111，P=0.004)、發(fā)熱(OR=13.061，P=0.008)、怕熱(OR=2.425，P=0.016)、苔黃(OR=124.061，P=0.000)均為痰熱郁肺的陽性診斷指標(biāo)，這四個變量擬合的回歸方程用于預(yù)測AECOPD的中醫(yī)分型，正確率為98.4%。結(jié)論 高血清同型半胱氨酸、發(fā)熱、怕熱、苔黃對痰熱郁肺型AECOPD的辨證和診斷更具價值。

慢性阻塞性肺疾病急性加重期； 痰熱郁肺； 證候； 理化指標(biāo)； Logistic回歸

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，主要累及肺臟，但也可引起全身(或肺外)的不良反應(yīng)，可存在多種合并癥，急性加重和合并癥會影響疾病的嚴(yán)重程度，進(jìn)而影響患者的生活質(zhì)量，給家庭及社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，預(yù)計(jì)至2020年，COPD將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位，位居全球死亡原因的第3位[1]。本病屬于中醫(yī)“肺脹”范疇，多項(xiàng)研究證實(shí)中醫(yī)藥辨證論治肺脹具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的特點(diǎn)和優(yōu)勢，但規(guī)范證候、辨證準(zhǔn)確是關(guān)鍵，根據(jù)張伯禮等主編的《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[2]肺脹臨床辨證分型共6個，而在COPD急性發(fā)作期痰、熱構(gòu)成比高達(dá)64.29%，出現(xiàn)頻次最多[3]，可見痰、熱郁結(jié)于肺是慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者中最常見、最主要的證候類別。本研究通過對病例資料的回顧性分析，總結(jié)467例痰熱郁肺型COPD急性發(fā)作期患者的證候特點(diǎn)，采用Logistic回歸，歸納痰熱郁肺型AECOPD患者的主要證候特點(diǎn)，以期為本病的辨證論治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

所有病例資料均來源于2011年10月～2016年4月中日友好醫(yī)院中醫(yī)肺病科住院患者，共817例，明確診斷為AECOPD。其中，痰熱郁肺型患者467例，其中女175例，男292例，年齡(75.7±9.5)歲，非痰熱郁肺型患者348例，女130例，男218例，年齡(74.9±10.5)歲。兩組患者的性別、年齡等指標(biāo)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[1]：任何有呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰，且有暴露于危險(xiǎn)因素病史的患者，肺功能檢查提示吸入支氣管舒張劑后FEV/FVC<70%即明確存在持續(xù)的氣流受限，除外其他疾病后可確診為COPD。其癥狀變化程度超過日常變異范圍并導(dǎo)致藥物治療方案即可診斷為AECOPD。

1.2.2 中醫(yī)辨證依據(jù) 參照張伯禮等主編的《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[2]中肺脹的辨證分型：咳逆喘息氣粗，胸滿，咯痰黃，或白，黏稠難咯，身熱，煩躁，目睛脹突，溲黃，便干，口渴欲飲；或發(fā)熱微惡寒，咽癢疼痛，身體酸楚，汗出。舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。參照朱文鋒主編的《中醫(yī)診斷學(xué)》[4]中痰熱郁肺證的證候特點(diǎn)及苔色的主要證型：苔白可為正常舌苔，病中多主表證、寒證、濕證；苔黃多主熱證、里證。

1.2.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 符合AECOPD急性發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn) 合并心、肝、腎及血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神疾病，妊娠或哺乳期婦女。

1.3 變量賦值

本研究共納入15個變量。其中，痰熱郁肺為應(yīng)變量，自變量分別為血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、發(fā)熱、怕冷、怕熱、腹瀉、便秘、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、咳嗽、苔色、住院時間、咳痰、喘息、吸煙指數(shù)。其中，Hcy、CRP、PCT、住院時間為連續(xù)型變量；咳嗽、咳痰、喘息為等級計(jì)數(shù)資料；吸煙指數(shù)為非正態(tài)分布的連續(xù)型變量，經(jīng)重新賦值轉(zhuǎn)變?yōu)榈燃壸兞浚黄溆嘀笜?biāo)為二分類變量。變量賦值情況見表1。

表1 變量賦值表

注： a，連續(xù)型變量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的單因素分析

本研究共回顧性收集815例AECOPD患者的臨床資料。單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、CRP、咳嗽、咳痰、喘息、住院時間和吸煙指數(shù)這些指標(biāo)在兩組患者中的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但是，Hcy、發(fā)熱、怕冷、怕熱、腹瀉、便秘、PCT、苔色這8個癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，在兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者的臨床資料的比較(n=815)

續(xù)表

注： a，t檢驗(yàn)；b，χ2檢驗(yàn)；c，Manny-Whitney U檢驗(yàn)

2.2 Logistic回歸分析

單因素分析表明，共有8個癥狀、體征或?qū)嶒?yàn)室檢查指標(biāo)與痰熱郁肺的分型有關(guān)，但痰熱郁肺的AECOPD不可能依靠一個指標(biāo)而獲得明確診斷。因此，本研究把Hcy、發(fā)熱、怕冷、怕熱、腹瀉、便秘、PCT、CRP、咳嗽、苔色、住院時間、咳痰、喘息、吸煙指數(shù)這14個COPD患者最常見的臨床指標(biāo)納入Logistic模型中，考察哪些指標(biāo)的組合能有助于提高診斷效率。經(jīng)計(jì)算，SPSS共篩選出4個自變量進(jìn)入模型中，分別為Hcy(OR=1.111，P=0.004)、發(fā)熱(OR=13.061，P=0.008)、怕熱(OR=2.425，P=0.016)、苔色(OR=124.061，P=0.000)，其余的10個自變量被剔除。該模型的-2 Log likelihood為88.732，Nagelkerke R2為0.961，Cox & Snell R2為0.715，擬合后的回歸方程為：Logit (P)=-7.913+0.106X1+2.570X2+0.886X4+4.821X10對模型進(jìn)行似然比檢驗(yàn)，χ2=1023.66，P<0.001。見表3。

表3 痰熱郁肺癥狀、體征的多因素Logistic回歸分析表

模型的預(yù)測能力為98.4%。根據(jù)這4個指標(biāo)，467例痰熱郁肺型患者，有463例(99%)被正確預(yù)測；而非痰熱郁肺型的348例患者中，有339例(97.4%)被正確預(yù)測。根據(jù)模型繪制出ROC曲線，曲線下面積為0.992(95%CI：0.986；0.998)，最左上的點(diǎn)可達(dá)敏感性99.4%，特異性96.5%，表明在臨床上只需要關(guān)注血清Hcy，發(fā)熱癥狀、怕熱癥狀和黃苔這4個癥狀，就可以有效判別AECOPD患者是否屬于痰熱郁肺。見圖1。

圖1 回歸模型的ROC曲線

3 討論

AECOPD是指患者以呼吸道癥狀變化程度超過日常變異范圍并導(dǎo)致藥物治療方案改變?yōu)樘卣鞯呐R床事件，急性加重不僅是癥狀加重，還可加快肺功能惡化速率，與住院患者的病死率增加相關(guān)，加重社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。目前的研究[5-6]證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療AECOPD可以更好地緩解臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，改善肺功能，而辨證精準(zhǔn)與否是中醫(yī)處方用藥的關(guān)鍵，但AECOPD證候因素復(fù)雜，有研究表明[3]，構(gòu)成COPD急性加重的證候要素按頻次從高到低排列主要有痰、熱(火)、血瘀、氣虛、陰虛、水飲、寒等13種，作用的靶點(diǎn)有肺、腎、脾、心、肝、大腸，但以肺為主。王天芳等[7]通過對臨床常見疾病中醫(yī)證候要素分布特點(diǎn)的文獻(xiàn)研究也發(fā)現(xiàn)，COPD急性期證候要素依次出現(xiàn)的頻率居前三位的是痰、熱火和血瘀，可見COPD急性加重期痰熱郁肺是病機(jī)關(guān)鍵。

本研究通過回顧性分析病例資料發(fā)現(xiàn)，血清Hcy、發(fā)熱、怕熱、苔色對痰熱郁肺的辨證更有意義。利用二分類Logistic回歸發(fā)現(xiàn)，高血清Hcy、發(fā)熱、怕熱、苔黃辨證為痰熱郁肺的概率分別是非痰熱郁肺的1.110、13.061、2.435、124.061倍，四個變量擬合的回歸方程用于預(yù)測AECOPD的痰熱郁肺中醫(yī)分型，正確率為98.4%。而血清PCT、CRP、怕冷、腹瀉、便秘、咳嗽、咳痰、喘息、吸煙指數(shù)、住院時間對辨證痰熱郁肺型與非痰熱郁肺型COPD沒有差異。由此可以說明發(fā)熱、怕熱、苔黃對于痰熱郁肺的辨證更有價值，這與中醫(yī)基礎(chǔ)理論中熱邪致病的一些特點(diǎn)是相符的。熱為陽邪，熱邪犯肺，熱灼津液則發(fā)熱、怕熱，苔黃亦是典型熱邪致病特點(diǎn)。

此外，單因素分析發(fā)現(xiàn)，痰熱郁肺型AECOPD患者的血清Hcy顯著高于非痰熱郁肺型患者(t=4.311，P<0.001)，Logistic回歸發(fā)現(xiàn)，高血清Hcy的患者有更高的概率被診斷為痰熱郁肺型(OR=1.111，P=0.004)，而血清PCT及CRP在診斷痰熱郁肺型與非痰熱郁肺型之間的概率沒有差異。有研究[8]發(fā)現(xiàn)，COPD患者無論處于急性發(fā)作期還是緩解期，均存在高Hcy，且Hcy水平與病情嚴(yán)重程度有關(guān)。楊靜[9]研究發(fā)現(xiàn)，急性加重期COPD患者的Hcy水平明顯高于緩解期，且病情越重，Hcy水平越高。究其機(jī)制，可能與COPD患者全身及肺部的氧化應(yīng)激增強(qiáng)，使甲硫氨酸合酶以及胱硫醚β合酶數(shù)量減少、活性降低，導(dǎo)致Hcy的代謝途徑受損，從而在體內(nèi)積聚有關(guān)[10]。另外，COPD患者大多存在嚴(yán)重的營養(yǎng)不良，尤其是體內(nèi)維生素B及葉酸水平明顯降低，而這兩者是Hcy代謝的重要輔助因子，其攝入不足，可以直接導(dǎo)致Hcy水平升高[11]。綜合前面所述，痰熱郁肺是COPD急性發(fā)作的病機(jī)關(guān)鍵，進(jìn)一步驗(yàn)證了高血清Hcy與痰熱郁肺型AECOPD的相關(guān)性。

綜合以上，本研究表明，臨床上可以通過高血清Hcy、發(fā)熱、怕熱、苔黃等4個指標(biāo)，準(zhǔn)確辨證診斷痰熱郁肺型AECOPD，這與《傷寒論》101條所云“傷寒中風(fēng)，有柴胡證，但見一證便是，不必悉具”的指導(dǎo)思想是一致的，進(jìn)一步說明臨床辨證“抓主癥，不必悉具，識病機(jī)最為根本”。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J]. 全科醫(yī)學(xué)臨床與教育, 2013, 36(5):67-80.

[2] 張伯禮,薛博瑜.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012: 61-67.

[3] 王至婉, 李建生, 王明航,等. 基于文獻(xiàn)的慢性阻塞性肺疾病急性加重期證候要素分布規(guī)律的研究[J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2008, 23(4):325-327.

[4] 朱文鋒.中醫(yī)診斷學(xué)[M].第2版.北京：中國中醫(yī)藥出版社, 2012:78-82,171-181.

[5] 陸益民, 奚肇慶, 虞樂群,等. 中西醫(yī)結(jié)合治療老年慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期的療效觀察[J]. 中國老年學(xué), 2013, 33(2):296-298.

[6] 周建龍, 梁靜, 鄧青南. 中西醫(yī)結(jié)合聯(lián)合治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床研究[J]. 中國中醫(yī)急癥, 2014, 23(1):30-31.

[7] 王天芳, 吳秀艷, 趙燕,等. 臨床常見疾病中醫(yī)證候要素分布特點(diǎn)的文獻(xiàn)研究[J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2007, 22(9):594-597.

[8] 李戈陽, 朱蕾, 郭志軍,等. 慢性阻塞性肺疾病患者同型半胱氨酸水平變化及意義探討[J]. 國際呼吸雜志, 2009, 29(20):1238-1241.

[9] 楊靜. 檢測同型半胱氨酸對診斷老年性肺部感染和老年慢性阻塞性肺疾病的臨床價值研究[J]. 當(dāng)代醫(yī)藥論叢, 2014(20):37-38.

[10] 趙娟, 毛達(dá)勇. 血漿同型半胱氨酸、NO致COPD的發(fā)展機(jī)制研究[J]. 臨床肺科雜志, 2014, 19(1):97-98.

[11] Fimognari FL, Loffredo L, Di SS, et al.Hyperhomocysteinaemia and poor vitamin B status in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Nutrition Metabolism & Cardiovascular Diseases, 2009, 19(9):654-659.

(本文編輯： 王馨瑤)

Logistic regression analysis on symptoms and physicochemical indexes in AECOPD patients with heat phlegm obstructing lung syndrome

HANGuiling，HANChunsheng，ZHANGShunan，etal.

China-JapanfriendshiphospitalpulmonarydiseaseoftraditionalChinesemedicine,Beijing100029,China

Corresponingauthor：SHILiqing，E-mail：shiliqing3662@sina.com

Objective To investigate the features of clinical symptom and laboratory parameters in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) patients with heat phlegm obstructing lung syndrome, and to provide a methodological approach for the classificatory diagnosis of this disease. Methods Clinical data from 815 AECOPD patients, which were differentiated between heat phlegm obstructing lung syndrome (467 individuals) and non-heat phlegm obstructing lung syndrome (348 individuals) by the principle of TCM, were collected retrospectively. The characteristic of TCM clinical symptoms and laboratory parameters in AECOPD patients were explored by Logistic regression analysis. Logistic equation and ROC curve were used for depicting the prediction value of regression model. Results Logistic regression analysis indicated that 4 of 14 independent variables were statistically significant in this study, that high level of serum homocysteine (OR=1.111,P=0.004), fever (OR=13.061,P=0.008), intolerance of heat (OR=2.425,P=0.016) and yellow tongue fur (OR=124.061,P=0.000) were positive indicators for the diagnosis of heat phlegm obstructing lung syndrome. The prediction accuracy of Logistic equation was 98.4% and the area under ROC curve was 0.992. Conclusion Serum Hcy, fever, intolerance of heat and yellow tongue fur are four valuable factors for the syndrome differentiation and diagnosis in AECOPD patients.

Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; Heat Phlegm Obstructing Lung; Symptom; Laboratory parameters; Logistic regression

國家自然科學(xué)基金(81541173)；國家臨床重點(diǎn)?？?/p>

100029 北京，國家呼吸疾病臨床研究中心 中日友好醫(yī)院呼吸中心 中日友好醫(yī)院中醫(yī)肺病科(韓桂玲、韓春生、張紓難)；北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東方醫(yī)院呼吸科(史利卿)

韓桂玲(1977- )，女，碩士，副主任醫(yī)師。世界中醫(yī)藥聯(lián)合會呼吸病專業(yè)委員會委員，中華中醫(yī)藥學(xué)會急診分會委員，北京中醫(yī)藥學(xué)會肺系病分會秘書。研究方向：中醫(yī)藥防治肺系病。E-mail：hjxdehan@163.com

史利卿(1965- )，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。研究方向：中醫(yī)藥防治肺系病。E-mail：shiliqing3662@sina.com

R259

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.04.003

2016-07-05)