袁芊芊，賀鑫，劉詩意，鄭勇

（武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)系，武漢 430071）

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a的表觀遺傳調(diào)控在腫瘤發(fā)生中的作用

袁芊芊，賀鑫，劉詩意，鄭勇*

（武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)系，武漢 430071）

抑癌基因的表達(dá)抑制是腫瘤發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵步驟，其中表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制在抑制表達(dá)的過程中起重要作用。組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶G9a，含有經(jīng)典的SET結(jié)構(gòu)域，主要介導(dǎo)染色質(zhì)中組蛋白H3中第9位賴氨酸的一甲基化和二甲基化（mono- and di-methylation of histone H3 Lys9，H3K9me1/H3K9me2）。G9a在多種腫瘤中的表達(dá)上調(diào)，并且G9a的表達(dá)異常增高與腫瘤預(yù)后不良有密切相關(guān)性。本文就G9a的結(jié)構(gòu)及其在表觀遺傳上的功能做綜述，重點(diǎn)描述G9a在腫瘤發(fā)生上的作用，并分析其作為靶點(diǎn)對(duì)腫瘤診斷和治療的指導(dǎo)性意義。

G9a；組蛋白甲基化；表觀調(diào)控；腫瘤

腫瘤的發(fā)生以往被認(rèn)為是腫瘤抑制基因和/或原癌基因突變的結(jié)果，最近越來越多的研究證明，基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制如DNA和組蛋白修飾的異常在腫瘤發(fā)生中起至關(guān)重要的作用。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（histone transferases，HMTs）是一類以S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）為甲基供體，催化1～3個(gè)甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到組蛋白賴氨酸或精氨酸上的甲基轉(zhuǎn)移酶。其中G9a是組蛋白第9位賴氨酸（H3K9）甲基轉(zhuǎn)移酶。H3K9甲基化參與到異染色質(zhì)的形成、DNA甲基化、轉(zhuǎn)錄沉默過程，而這些均與癌癥的發(fā)生發(fā)展有重要聯(lián)系[1]。

1 G9a的結(jié)構(gòu)

在結(jié)構(gòu)上，G9a蛋白由一個(gè)SET催化域、一個(gè)Ankyrin（ANK）重復(fù)序列和位于N端的富含谷氨酸和半胱氨酸的區(qū)域組成 (圖1)。SET結(jié)構(gòu)域位于G9a的羧基端，是經(jīng)典的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（histonemethyltransfereses，HMTs）催化結(jié)構(gòu)域，負(fù)責(zé)組蛋白H3上甲基的添加。在SET結(jié)構(gòu)域的前后分別有Pre-SET和Post-SET序列，分別起穩(wěn)定G9a蛋白結(jié)構(gòu)和促進(jìn)甲基化酶活性中心形成的作用。G9a的氨基端富含谷氨酸和半胱氨酸，可能與G9a的自身甲基化有關(guān)。G9a的中間由具有錨定功能的6組ANK重復(fù)序列組成，形成α螺旋-β轉(zhuǎn)角-α螺旋-β轉(zhuǎn)角的空間結(jié)構(gòu)，其主要作用是識(shí)別并結(jié)合H3K9[2]。G9a有兩種異構(gòu)體，人源的全長(zhǎng)G9a含1210個(gè)氨基酸殘基，短的異構(gòu)體含1176個(gè)氨基酸殘基；而鼠源的全長(zhǎng)G9a含1263個(gè)氨基酸殘基，短的異構(gòu)體含1172個(gè)氨基酸殘基[3]。雖然不同種屬的G9a結(jié)構(gòu)有細(xì)微差異，但其核心SET序列的結(jié)構(gòu)高度保守，具有組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的催化活性。

圖1 G9a的結(jié)構(gòu)。 E，谷氨酸富集區(qū)；Cys，半胱氨酸富集區(qū)；ANK，ANK重復(fù)序列；Pre，Pre-SET序列；SET，SET結(jié)構(gòu)域；Post，Post-SET序列Fig. 1 The structure of G9a. E, the enrichment region of Glutamic; Cys, the enrichment region of cysteine; ANK, the repetitive sequence of Ankyrin; Pre, the sequence of Pre-SET; SET, the SET domain; Post, the sequence of Post-SET

2 G9a的功能

G9a是在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的第二個(gè)催化賴氨酸甲基化的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，其主要作用是參與組蛋白甲基化，但也可以參與DNA甲基化及非組蛋白甲基化。

2.1 G9a與組蛋白甲基化

組蛋白是染色質(zhì)的重要組成部分，G9a通過催化組蛋白甲基化并與轉(zhuǎn)錄因子共同作用，進(jìn)而改變組蛋白與DNA結(jié)合的緊密程度，從而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。體內(nèi)研究證實(shí)，G9a能夠催化1～3個(gè)甲基基團(tuán)參與H3K9的甲基化（H3K9me1/2/3）。體外研究發(fā)現(xiàn)，G9a主要參與H3K9me1及H3K9me2的修飾，而在H3K9me3修飾過程中出現(xiàn)較少。有研究顯示，敲除G9a后，核周區(qū)域的H3K9me2的水平顯著降低，一些因H3K9me2而被抑制的啟動(dòng)子區(qū)域的基因能夠恢復(fù)表達(dá)。H3K9的甲基化通過募集轉(zhuǎn)錄抑制因子（特別是HP1家族成員），使組蛋白和DNA之間結(jié)合緊密，從而使基因轉(zhuǎn)錄受到抑制[4]。

2.2 G9a與DNA甲基化

DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methylationtransferase，DNMT）的作用下，DNA的CG兩個(gè)核苷酸的胞嘧啶被選擇性地添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶，這常見于基因的5'-CG-3'序列[5]。盡管組蛋白甲基化和DNA甲基化由不同的酶催化，但二者具有密切的生物關(guān)系，它們通過一個(gè)“雙鎖”的系統(tǒng)協(xié)調(diào)對(duì)基因進(jìn)行抑制[1]。例如，Zhang等[6]研究發(fā)現(xiàn)G9a/GLP復(fù)合物維持著胚胎干細(xì)胞中的DNA甲基化, 他們推測(cè)G9a對(duì)DNA的調(diào)控更多的依賴于G9a的結(jié)構(gòu)性結(jié)合作用，G9a可以通過它的錨定重復(fù)序列ANK招募DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，促進(jìn)或維持目的DNA的甲基化狀態(tài)。Kim[7]等在研究白血病細(xì)胞的分化中發(fā)現(xiàn)G9a可以通過它的表觀沉默機(jī)制上調(diào)泛素樣指域1(ubiquitin-like ring fnger domains UHRF1)，從而維持DNA的甲基化狀態(tài)。

2.3 G9a與非組蛋白甲基化

除了組蛋白H3，在其他蛋白中也發(fā)現(xiàn)了G9a的識(shí)別機(jī)制。實(shí)際上，G9a也可以甲基化自身的第239位賴氨酸但并不改變它的催化活性，進(jìn)而與HP1發(fā)生相互作用，為募集其他調(diào)控因子比如HDAC1和DNMT1提供條件。G9a能夠甲基化的非組蛋白底物也已經(jīng)被確定，包括WIZ、CDYL1、CSB、ACINUS、HDAC1、DNMT1和KLF12[8]，但目前與非組蛋白甲基化之間的功能聯(lián)系仍然不清楚。

2.4 G9a激活基因轉(zhuǎn)錄

在多數(shù)情況下，G9a參與基因轉(zhuǎn)錄抑制。但近年也有研究表明，G9a作為激活劑的作用并不需要它的甲基轉(zhuǎn)移酶活性，而是通過募集轉(zhuǎn)錄激活子激活基因轉(zhuǎn)錄。G9a可以通過非甲基轉(zhuǎn)移酶的方式作為精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(coactivator associatedarginine methyltransferasel, CARM1)和ElA結(jié)合蛋白p300(E-lA binding protein p300, P300)的共激活劑，從而激活各自對(duì)應(yīng)的核受體CHD16和ENaCα[9]。當(dāng)G9a被糖皮質(zhì)激素受體募集到特定的位點(diǎn)時(shí)，可以作為腳手架蛋白募集p300和CARM1，從而正向調(diào)控基因的表達(dá)。

3 G9a在腫瘤發(fā)生上的作用

腫瘤常被視為是一種由于基因發(fā)生改變而引起的疾病。越來越多的證據(jù)表明DNA和組蛋白的表觀遺傳修飾異常也影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，且在此過程中扮演重要的角色。在乳腺癌、肺癌、頭頸部癌和卵巢癌等多種腫瘤中已發(fā)現(xiàn)表觀遺傳修飾異常的細(xì)胞[10-13]。G9a也因其在促進(jìn)腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮重要作用，備受人們關(guān)注。

3.1 G9a與消化系統(tǒng)腫瘤

3.1.1 結(jié)腸直腸癌

Jie等[14]通過對(duì)182例配對(duì)的結(jié)腸直腸癌和癌旁正常組織的比較，發(fā)現(xiàn)G9a在結(jié)腸直腸癌細(xì)胞（colorectal cancer cells，CRC）中表達(dá)量增加。G9a的高表達(dá)促進(jìn)CRC增殖；敲除G9a可抑制CRC增殖。同時(shí)，G9a表達(dá)的下調(diào)能協(xié)同性地增加拓?fù)洚悩?gòu)酶1的表達(dá)，進(jìn)而提高染色體的畸變率，誘導(dǎo)DNA雙鏈的破裂，最終促進(jìn)CRC的衰老和凋亡。

3.1.2 肝癌

Kondo[15]等發(fā)現(xiàn)，肝癌病人中抑癌基因P16、Ras相關(guān)結(jié)構(gòu)域家族成員基因的沉默與DNA及H3K9甲基化狀態(tài)異常有關(guān)；同時(shí)，與肝癌患者的非癌組織相比，肝癌組織中G9a的表達(dá)明顯提高，而敲除G9a基因可顯著抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，表明G9a與肝癌發(fā)生相關(guān)。Chen等[16]報(bào)道，G9a可通過沉默細(xì)胞粘附分子Ep-CAM促進(jìn)腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移。有研究也發(fā)現(xiàn)抑制STAT3/G9a通路可以修復(fù)miR-200c的表達(dá)，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化為上皮細(xì)胞表型[17]。砷是一種已知的致癌劑，zhang[18]等在砷對(duì)肝細(xì)胞影響的研究中發(fā)現(xiàn)，砷通過激活G9a造成肝細(xì)胞的PDK4沉默。Bai[19]等的研究表明，G9a表達(dá)與肝癌臨床病理分期（TNM階段）、腫瘤大小及肝癌患者肝切除術(shù)預(yù)后之間有緊密聯(lián)系。G9a高表達(dá)的患者預(yù)后更差，患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)是在III–IV階段患者中是最高的。這些結(jié)果提示G9a的表達(dá)很可能是一個(gè)獨(dú)立的肝癌不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。

3.1.3 胃癌

胃癌組織中組蛋白甲基化酶G9a、H3K9me2的高表達(dá)，與其病理分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等相關(guān)，這表明G9a、H3K9me2可能促進(jìn)胃癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)錄因子RUNX3是一種胃癌中的腫瘤抑制基因，其表達(dá)水平依賴于表觀遺傳學(xué)修飾。G9a催化RUNX3啟動(dòng)子區(qū)域的H3K9me2，進(jìn)而抑制RUNX3的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[8]。Park[20]等通過對(duì)胃癌組蛋白修飾譜的研究發(fā)現(xiàn)，H3K9me3與胃癌腫瘤的分期、淋巴血管的侵犯、癌癥的復(fù)發(fā)之間有緊密聯(lián)系，干擾G9a基因使之沉默，可以抑制胃癌細(xì)胞增殖并啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。故G9a基因可能作為胃癌基因靶向治療的標(biāo)靶以及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。

3.1.4 胰腺癌

PANC-1是一種人類胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞株[21]。通過抑制G9a能導(dǎo)致PANC-1細(xì)胞體積增加并出現(xiàn)扁平細(xì)胞形態(tài)，衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶的量也增加。BRD4770作為一種新型的組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，能降低細(xì)胞H3K9me2及H3K9me3水平但不誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，抑制胰腺癌細(xì)胞系PANC-1的增殖[21]。

3.2 G9a與呼吸系統(tǒng)腫瘤

Pang[22]等用G9a抑制劑BIX01294調(diào)控人肺腫瘤細(xì)胞中miRNAs的表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，G9a能調(diào)節(jié)人肺癌細(xì)胞中miRNAs的水平，而miRNAs根據(jù)其靶基因的不同可能促進(jìn)或抑制腫瘤增殖，由此為表觀遺傳參與調(diào)控miRNAs表達(dá)提供了證據(jù)。Pandey[23]等在研究EZH2及SUV39H1在氨基甲酸酯致小鼠肺癌的早期事件及進(jìn)展中的作用中發(fā)現(xiàn)，HMTs的改變導(dǎo)致了異常組蛋白甲基化，包括H3K27me3和H3K9me2增強(qiáng)，進(jìn)而抑制P16和MLH1的表達(dá)。另外，G9a表達(dá)增加與肺癌的不良預(yù)后密切相關(guān)。有報(bào)道指出，G9a高表達(dá)及伴隨EP-CAM低水平的患者，其患肺癌后生存時(shí)間明顯減少[16]。

3.3 G9a與生殖系統(tǒng)腫瘤

3.3.1 乳腺癌

有報(bào)道指出，leptin–STAT3–G9a–miR-200c調(diào)節(jié)軸在調(diào)節(jié)干細(xì)胞分化可塑性的過程中起關(guān)鍵性作用，Leptin-STAT3-G9a信號(hào)加快肥胖癥導(dǎo)致的乳腺癌的發(fā)展[10]。在細(xì)胞分化中，STAT3與G9a共同作用于目標(biāo)基因啟動(dòng)子，而瘦素Leptin可誘導(dǎo)STAT3與G9a間的相互作用。盡管STAT蛋白主要作為轉(zhuǎn)錄激活子，但在特定的細(xì)胞環(huán)境或染色質(zhì)功能狀態(tài)時(shí)，STATS募集G9a，從而通過H3K9me2介導(dǎo)的表觀遺傳沉默抑制miR-200c的產(chǎn)生，最終促進(jìn)上皮向間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）的產(chǎn)生。G9a和/或GLP基因的敲除能促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞的凋亡，G9a和/或GLP的敲除解除了Lys373甲基化對(duì)p53的抑制，從而使細(xì)胞凋亡的比例增加[10]。這些結(jié)果提示了從G9a入手解除p53抑制的可能性。

3.3.2 卵巢癌

Hua[12]等通過免疫組織化學(xué)法對(duì)208例卵巢癌患者檢查發(fā)現(xiàn)，71.6%呈G9a表達(dá)陽性。與缺乏侵襲性的良性卵巢囊腫細(xì)胞系、原發(fā)性卵巢上皮細(xì)胞相比，G9a在侵襲性卵巢癌細(xì)胞系ES-2、SKOV-3、TOV-21G、OV-90和OVCAR-3中高度表達(dá)，G9a表達(dá)量和卵巢癌轉(zhuǎn)移有直接聯(lián)系，抑制G9a表達(dá)會(huì)阻止體內(nèi)卵巢癌的轉(zhuǎn)移[12]。G9a調(diào)控卵巢癌中的一系列腫瘤抑制基因的表達(dá)，包括CDH1、 DUSP5、SPRY4和PPP1R15A，在卵巢癌的樣本中這些基因的表達(dá)與G9a的表達(dá)相關(guān)[12]。同時(shí)G9a的表達(dá)與卵巢癌的發(fā)展階段緊密相關(guān)，在疾病早期和晚期階段，分別發(fā)現(xiàn)了較低和較高的G9a表達(dá)水平。G9a在惡性的卵巢癌中高度表達(dá)，與原發(fā)性卵巢腫瘤相比，轉(zhuǎn)移性卵巢癌中G9a的表達(dá)明顯上升。G9a的表達(dá)與卵巢癌患者的短期存活也密切相關(guān)。

3.3.3 前列腺癌

Dutta等認(rèn)為NKX3.1-G9a-UTY轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對(duì)前列腺細(xì)胞的分化至關(guān)重要，并推測(cè)這個(gè)轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的中斷易誘發(fā)前列腺癌[24]。通常許多同源異型蛋白質(zhì)的功能是通過同源異型結(jié)構(gòu)域，繼而被蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的相互作用所調(diào)節(jié)。通過質(zhì)譜分析儀得到的與Nkx3.1相互作用的蛋白質(zhì)有G9a、GLP。G9a對(duì)于胚胎發(fā)育至關(guān)重要并且能與其他同源異型蛋白結(jié)合共同調(diào)節(jié)分化。

3.4 G9a與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

研究表明，G9a的抑制劑BIX01294能促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的自我復(fù)制，并且使干細(xì)胞標(biāo)志分子Sox2和CD133的表達(dá)增加，而過表達(dá)G9a則抑制了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的自我復(fù)制。G9a和H3K9me2可能通過直接抑制CD133和Sox2的啟動(dòng)子區(qū)，從而對(duì)CD133和Sox2的表達(dá)及膠質(zhì)瘤腫瘤干細(xì)胞的自我復(fù)制起抑制作用，故G9a可能是膠質(zhì)瘤細(xì)胞自我復(fù)制的抑制開關(guān)[25]。因此在任何病理、生理?xiàng)l件的作用下能夠刺激G9a-H3K9-Sox2通路，都有可能會(huì)通過增加膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的數(shù)量從而刺激膠質(zhì)瘤的發(fā)生。

3.5 G9a與循環(huán)系統(tǒng)腫瘤

白血病患者的癌細(xì)胞中G9a的表達(dá)增加[7]。A-366是一種小分子抑制劑，它選擇性抑制G9a和GLP。白血病細(xì)胞的特征之一是癌細(xì)胞的分化停留在一個(gè)特定階段，長(zhǎng)時(shí)間用A-366處理白血病細(xì)胞系可以使其開始分化，同時(shí)癌細(xì)胞生長(zhǎng)也受抑制。在TPA介導(dǎo)的白血病細(xì)胞分化過程中，有研究者發(fā)現(xiàn)G9a表達(dá)的增加伴隨著轉(zhuǎn)錄因子YY1對(duì)UHRF1轉(zhuǎn)錄的抑制。UHRF1在白血病中的表達(dá)比正常組織高。G9a可以通過表觀沉默機(jī)制參與上調(diào)UHRF1介導(dǎo)的H3K23泛素化和DNA甲基化的維持。

3.6 G9a與頭頸部腫瘤

研究表明，組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）的轉(zhuǎn)移以及細(xì)胞干性的產(chǎn)生密切相關(guān)[11]。EMT是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過程。G9a對(duì)EMT介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌維持干細(xì)胞樣特性是必不可少的。頭頸部鱗癌中，G9a在抑制E-cadherin（上皮細(xì)胞鈣粘蛋白）以及后來的EMT、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中是發(fā)揮重要作用。G9a與Snail結(jié)合到E-cadherin啟動(dòng)子上形成復(fù)合體，引起H3K9me2甲基化和DNA高甲基化。這增強(qiáng)了EMT以及HNSCC細(xì)胞系轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)的可能性，而G9a的敲除極大地抑制HN12細(xì)胞的活動(dòng)性和運(yùn)動(dòng)性[11]。

4 G9a作為治療靶點(diǎn)

隨著人們對(duì)于表觀遺傳修飾調(diào)控機(jī)制在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中所發(fā)揮的作用有了越來越多的認(rèn)識(shí)，許多人開始探索腫瘤治療的一個(gè)新方向，即以表觀遺傳修飾機(jī)制中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物質(zhì)作為治療靶點(diǎn)。通過近年來的研究發(fā)現(xiàn)，G9a的表達(dá)量在多種腫瘤細(xì)胞中顯著升高，包括食管鱗狀細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、侵襲性肺癌、腦腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤和侵襲性卵巢癌等，而當(dāng)G9a基因受到抑制或使用G9a抑制劑時(shí)，腫瘤細(xì)胞系的增殖也能被抑制?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其幾種抑制劑，其中UNC0638和TOPOI抑制劑的協(xié)同抗癌的效應(yīng)在結(jié)直腸癌細(xì)胞中起作用[26]，UNC0638與低劑量誘導(dǎo)DNA雙鏈破壞的藥物結(jié)合對(duì)癌細(xì)胞高度敏感但不損傷非癌細(xì)胞[26]。G9a 的抑制劑A-366與前者效應(yīng)相似但是結(jié)構(gòu)顯著不同。抑制劑BIX-01294使H3K9me1和H3K9me2保持在基礎(chǔ)水平并阻止了鎘誘導(dǎo)的男性生育能力損傷和睪丸細(xì)胞凋亡[27]。

5 展望

綜上所述，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a在機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育等生命活動(dòng)中至關(guān)重要，而且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其在腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、分化及運(yùn)動(dòng)能力改變中都有重要作用，由此可見，通過對(duì)腫瘤形成中所涉及的組蛋白修飾的研究，探索通過對(duì)G9a及其他一些染色質(zhì)修飾的酶的表達(dá)調(diào)控來逆轉(zhuǎn)表觀遺傳修飾從而使腫瘤細(xì)胞正?；目赡苄?。因此，可將G9a作為抗腫瘤藥物研究的新靶標(biāo)?，F(xiàn)已研制的抑制劑有BIX-01294、UNC0638和A-366，其腫瘤特異性抑制劑將成為研究的熱點(diǎn)。

對(duì)G9a抑制劑的研發(fā)仍處于起步階段，還存在很多問題有待解決，如同其他藥物新靶點(diǎn)一樣，這種抑制劑是否確實(shí)可使腫瘤患者獲益還有待臨床研究的驗(yàn)證?？傊?，G9a作為表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)重要分子，深入研究其共同作用因子及其上下游事件，有助于我們更好地了解表觀遺傳調(diào)控的生物學(xué)意義，并有助于腫瘤治療藥物的研究。

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The role of epigenetic regulation of histone methyltransferase G9a in tumorigenesis

Yuan Qianqian, He Xin, Liu Shiyi, Zheng Yong*
(Dept. of Anatomy and Embryology, Wuhan University School of Basic Medical Sciences, Wuhan University, Wuhan 430071,China)

The inhibition of experession of tumor suppressor gene is a key step in the development of tumor, in which the epigenetic regulation mechanism plays an important role. The histone lysine methyltransferase G9a, containing the classic SET domain, mediates the mono- and di-methylation of lysine at histone H3 in chromatin (mono- and di-Methylation of histone H3 Lys9, H3K9me1/ H3K9me2). In many kinds of tumors, there is upregulated expression of G9a. Meanwhile, the abnormal expression of G9a and poor prognosis of the tumor are closely related. Here, we review the structure of G9a and its function in epigenetics. We particularly focus on the epigenetic roles of G9a in tumorigenesis, and analyze its signifcance for tumor diagnosis and therapy as a target.

G9a; histone methylation; epigenetic regulation; tumor

Q555

A

10.16705/ j. cnki. 1004-1850. 2017.02.016

2016-02-02

2017-04-15

國家自然科學(xué)基金（81402296）；武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)部大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目（MS2015003）

袁芊芊，女（1997年），漢族，本科在讀

*通訊作者(To whom correspondence should be addressed)：zhengyong@whu.edu.cn