宋 亮王葉青王高燕潘 華宋愛琴

1.青島大學附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學中心（山東青島 266555）；2.首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院（北京 100045）

兒童重癥抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎4例臨床分析

宋 亮1王葉青2王高燕1潘 華1宋愛琴1

1.青島大學附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學中心（山東青島 266555）；2.首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院（北京 100045）

目的探討重癥抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎患兒的臨床特點及治療方案。方法回顧性分析4例重癥抗NMDAR腦炎患兒的臨床資料以及隨訪情況。結果4例患兒，男1例，女3例，年齡10～13歲，其中1例合并畸胎瘤?；純壕跃癜Y狀和不自主運動為主要首發(fā)癥狀，1個月內進展為癲癇發(fā)作和意識障礙及中樞低通氣性呼吸衰竭。腦脊液抗NMDAR抗體均為陽性，腦電圖出現慢波，診斷時顱腦磁共振無改變。應用大劑量丙種球蛋白（IVIG）和甲基潑尼松龍沖擊治療，呼吸機治療5～95天，其中氣管切開2例，1例因感染死亡。隨訪21～27個月，1例臨床痊愈；2例持續(xù)應用免疫抑制劑和抗癲癇藥物至今，臨床癥狀均明顯改善，合并腫瘤患兒腦電圖和抗NMDAR抗體持續(xù)異常，另1例復發(fā)。結論重癥抗NMDAR腦炎多見于較大年齡女童，病程早期即發(fā)生中樞性低通氣性呼吸衰竭，合并畸胎瘤是高危因素，常頻呼吸機和反復應用激素聯合IVIG治療有效，病程長，恢復緩慢，1年后仍可出現復發(fā)。

N-甲基-D-天冬氨酸受體； 腦炎； 呼吸衰竭； 兒童

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎是由作用于突觸蛋白NMDAR的抗體引發(fā)的嚴重的神經系統(tǒng)自身免疫性疾病[1]，多發(fā)于青少年和兒童[2]，部分重癥患者出現嚴重神經功能障礙和中樞性通氣不足性呼吸衰竭。兒童抗NMDAR腦炎國內報道漸多，但尚無重癥患兒診治報道?，F將確診的4例重癥抗NMDAR腦炎患兒的臨床特點和治療報告如下。

1 臨床資料

2014年4月至2014年10月于北京兒童醫(yī)院及青島大學附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學中心住院治療的重癥抗NMDAR腦炎患兒4例，存活者隨訪至2016年7月。4例患兒中女3例，男1例，就診時年齡10～13歲。1例患兒發(fā)病前2周有發(fā)熱1天病史，全部患兒既往體健。1例女童患有腹部成熟性畸胎瘤，余3例無腫瘤性疾病?；純壕跃癜Y狀首發(fā)，合并腫瘤患兒初期以精神性疾病治療，病情進展較另外3例快。4例患兒10天內出現語言障礙；15天內出現錐體外系癥狀，均出現癲癇發(fā)作，3例強直-陣攣發(fā)作，1例為強直性發(fā)作，持續(xù)5～25天，均存在癲癇持續(xù)狀態(tài)；2例出現橫紋肌溶解，血肌紅蛋白和肌酸激酶明顯升高（包括死亡1例）；2例書寫障礙，均出現意識障礙和昏迷，其中合并腫瘤患兒自起病3天始持續(xù)昏迷達2個月。4例患兒均無明顯神經系統(tǒng)病理征。4例患兒于病程中均合并過感染，其中1例出現膿毒性休克后死亡。

4例患兒的腦脊液抗NMDAR抗體檢測全部為陽性，僅合并腫瘤的患兒血液抗NMDAR抗體陽性。接觸蛋白相關樣蛋白2抗體（contactin-associated protein 2，CASPR2-Ab）、a-氨基羥甲基惡唑丙酸受體抗體（amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA-R-Ab）、抗浦肯野細胞抗體（anti-Purkinje cell antibody，抗-Yo抗體）、抗神經元骨架蛋白抗體（anti-neuronal nuclear autoantibody type 2，抗-Ri抗體）、抗神經元核抗體（anti-neuronal nuclear autoantibody type 1，抗-Hu抗體）、富含亮氨酸的膠質瘤失活蛋白1抗體（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1-Ab）均為陰性。2例患兒病程中抗核抗體陽性。

患兒分別于病程的第16、26、29、51天出現腦電圖異常，未見特征性“δ刷”。診斷初期1個月內頭顱磁共振（MRI）均未發(fā)現異常，3例存活患兒撤離呼吸機后頭顱MRI均出現異常。病程29天患兒均出現呼吸改變，表現為呼吸淺慢，以睡眠后明顯，經皮氧飽和度持續(xù)下降至60%以下，伴有皮膚發(fā)紺，血氣分析示出現Ⅱ型呼吸衰竭，經刺激后呼吸頻率方能升高，未見自身呼吸頻率和呼吸動度代償。

患兒均入住PICU后確診，采用一線免疫治療：大劑量丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG），400 mg/(kg·d)，連用5天；甲基潑尼松龍沖擊，20 mg/ (kg·d)，連用3天；序貫應用潑尼松2 mg/(kg·d)，連用6周后減半量維持[3]。1例應用一線免疫治療后癥狀緩解，3例癥狀無明顯緩解，反復癲癇發(fā)作，給予4種以上抗癲癇藥物（苯巴比妥、咪唑安定、丙戊酸鈉、左乙拉西坦等）聯合應用，控制困難，予每4周1次重復應用IVIG和甲潑尼龍沖擊治療，其中2例重復1次，1例合并腫瘤患兒重復3次，并于病程第21天行腹部囊性成熟性畸胎瘤切除，術后癥狀較前緩解。

4例患兒均經氣管插管行有創(chuàng)常頻呼吸機通氣，2例（合并腫瘤和復發(fā)患兒）行氣管切開。合并腫瘤患兒在發(fā)病第9天予機械通氣，第17天氣管切開，95天撤機。另3例在病程1個月時行機械通氣，2例在16天內撤機，1例男性患兒因機械通氣后感染引發(fā)多臟器衰竭死亡。2例入院治療10天癥狀明顯減輕，病程第35～45天逐步恢復，住院4～7周出院，撤離呼吸機后意識緩慢恢復，精神癥狀漸消失，呼吸淺慢消失，語言障礙和不自主運動減輕，無癲癇發(fā)作。出院后1個月時患兒均無夜間呼吸改變，意識運動逐步恢復，語言和運動協(xié)調及書寫落后改善。

隨訪至2016年7月，3例患兒中1例臨床痊愈；合并腫瘤患兒生活基本自理，仍存在智力、語言、書寫、運動低下，血抗NMDAR抗體持續(xù)陽性，持續(xù)口服抗癲癇藥物和免疫抑制劑；另1例表觀無異常，但腦電圖持續(xù)慢波，至發(fā)病22個月時血和腦脊液抗NMDAR抗體轉陽性，提示復發(fā)可能，再次入院行一線免疫治療。

2 討論

抗NMDAR腦炎由Dalmau等[4]在2007年首次報道，是由作用于突觸蛋白NMDAR的抗體引發(fā)的嚴重的神經系統(tǒng)自身免疫性疾病，常伴有腫瘤，兒童發(fā)病時很少存在腫瘤[5]，可能和單純皰疹病毒感染有關[6]，重癥少，發(fā)生中樞性低通氣呼吸衰竭率低，應用呼吸機治療患兒少。本組4例重癥患兒，在除外其他疾病下，經腦脊液檢查抗NMDAR抗體陽性后確診[7]，均符合重癥抗NMDAR腦炎的標準[8]，存在嚴重神經功能障礙或癲癇持續(xù)狀態(tài)且伴有呼吸衰竭需要住重癥監(jiān)護室呼吸機輔助治療。病情重，均給予呼吸機支持治療，患兒3女1男，年齡10～13歲，提示兒童重癥NMDAR腦炎尤其是合并中樞性低通氣性呼吸衰竭多發(fā)生于大齡女童，與Scheer 等[9]總結相符。

NMDAR腦炎的臨床表現復雜，常1個月內呈進行性加重，臨床可分為前驅期、精神癥狀和/或癲癇發(fā)作期、無反應期及多動期[10]。兒童臨床主要表現為精神癥狀和癲癇發(fā)作，分期不明顯，本組4例患兒均表現如此。前驅期持續(xù)5～14天，常被診斷為急性上呼吸道感染或流行性感冒，本組4例患兒無明顯前驅期，僅1例在2周前發(fā)熱1次?；純壕装l(fā)精神癥狀，初期難與精神性疾病鑒別[11]，其中合并畸胎瘤患兒病初曾于精神科住院治療，提示精神和行為異常是年長兒的突出特點[12]。年幼患兒更多表現自主神經功能異常。4例患兒初期表現為無故大哭，煩躁不安，數小時后恢復與正常兒童無異，夜間睡眠減少，10天內全部患兒表現出語言障礙，胡言亂語，語言交流困難，語言單調重復，甚至不能發(fā)音，隨后出現運動障礙：錐體外系癥狀和刻板的運動自動癥(聳肩，手爪樣，軀體扭動，手麻木感，手痙攣性抽動，嘴唇蠕動，肢體不自主抖動)，未發(fā)現明顯自主神經功能紊亂。精神行為異常隨病程進一步加重， 患兒均出現癲癇發(fā)作，多為大發(fā)作，臨床難以控制，治療中應用4種以上抗癲癇藥物，半數出現橫紋肌溶解。隨后出現意識障礙和昏迷，合并腫瘤患兒進展快表現重?；純涸谥委熯^程中，于病程的1～4周時出現呼吸淺慢現象，尤其是在睡眠后，經血氣證實為Ⅱ型呼吸衰竭，二氧化碳潴留和低氧血癥，但患兒并沒有表現代償性呼吸改變，提示正常呼吸調節(jié)的中樞環(huán)路的缺陷，符合抗NMDAR腦炎中樞性低通氣特點[13]。2例患兒神經精神癥狀在治療初期有反復，程度輕。隨病程進展，臨床癥狀逐漸緩解，至今2例仍未完全恢復，提示重癥病例臨床癥狀會持續(xù)數年。

腦脊液抗NMDAR抗體陽性是診斷主要依據[2]，也是病情評估指標[14]。4例患兒腦脊液均呈陽性，而血清抗NMDAR抗體檢查僅合并畸胎瘤患兒為陽性，這和其他患兒不同，且癥狀重，病程長，血清抗NMDAR抗體陽性似乎為病情重的標志。腦電圖均不正常，均出現彌漫性改變，與成人該病不同，未見特征性“δ刷”。影像學檢查主要是顱腦MRI檢查，可伴有海馬、額葉、基底節(jié)、島葉、小腦、大腦皮層、腦干部位T2像或FLAR像的異常高信號，但陽性率低，病變輕微[15]，4例患兒顱腦MRI病初無改變，而存活患兒撤機后均出現異常。有報道腦FDG-PET顯示的腦代謝變化與臨床嚴重性具有良好的相關性，可作為有效檢查手段[16]，本組患兒均未行該檢查。

兒童抗NMDAR抗體腦炎的治療主要為免疫抑制治療和對癥支持治療。目前類固醇激素、IVIG及血漿置換為推薦的治療方案，在兒童血漿置換較少，也有報道鞘內藥物注射效果良好[17]。本組4例患兒均給予大劑量IVIG和甲潑尼龍一線免疫治療，并未采用二線治療[3]，其中2例多次應用一線治療，臨床依然有效，癥狀緩解，尤其是精神癥狀方面[18]，但后期其他臨床癥狀緩解緩慢。合并畸胎瘤患兒一線治療每4周應用一次，臨床持續(xù)緩慢好轉，隨訪期間長期應用嗎替麥考酚酯和抗癲癇藥物。當出現中樞性通氣不足性呼吸衰竭時需進行呼吸機支持治療，4例患兒均在治療過程中應用呼吸機，常頻模式即可，合并畸胎瘤患兒相比無腫瘤合并者病情重，機械通氣早，時間長，恢復慢，與國內報道相符[19]，提示合并腫瘤似乎是高危因素，撤離呼吸機后未再出現明顯的中樞性通氣不足，提示中樞性低通氣為良性過程。隨訪至出院后1個月，患兒語言行為逐漸恢復，無睡眠呼吸暫停情況發(fā)生。隨訪期間，雖然臨床癥狀均緩慢逐步緩解，但腦電圖可持續(xù)存在慢波，血抗NMDAR抗體陽性者不易轉陰，病程長，需要長期治療，尤其糖皮質激素[18]和抗癲癇藥物，血抗NMDAR抗體陰性者也會出現轉陽情況，恢復期出現不能用其他疾病解釋的精神和神經癥狀，可診斷復發(fā)[2]，需再次應用一線免疫治療，依然有效。

兒童重癥抗NMDAR腦炎多見于較大年齡女童，早期出現嚴重神經功能障礙和中樞性低通氣呼吸衰竭等危重表現，呼吸機支持和反復一線免疫治療有效。需重癥監(jiān)護、合并畸胎瘤和血清抗NMDAR抗體陽性似乎是高危因素，恢復緩慢，持續(xù)數年，緩解期仍可出現復發(fā)。通常預后良好。鑒于本組病例數量少，病程和隨訪時間短，長期預后仍需進一步總結觀察。

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（本文編輯： 梁 華）

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Clinical characteristics of severe anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in four children

SONG Liang1, WANG Yeqing2, WANG Gaoyan1, PAN Hua1, SONG Aiqin1
(1. Children's Medical Center, The Af fi liated Hospital of Qingdao University, Qingdao, 266555, Shandong, China; 2. Department of PICU, Beijing Children’s Hospital Af fi liated to Capital Medical University, Beijing 100045, China)

ObjectiveTo explore the clinical features and treatment strategy of severe anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in children.MethodsThe clinical data and follow-up information of 4 children with severe anti-NMDAR encephalitis were retrospectively analyzed.ResultsFour patients (one male and 3 females) were 10 to 13 years old and one child had teratoma combined. In all patients symptoms at onset mainly were psychiatric syndrome and movement disorder, and then progressed to seizures, disturbance of consciousness and central hypoventilation respiratory failure in one month. The anti-NMDAR antibodies in cerebrospinal fluid were positive in all patients. The EEG showed focal or diffuse slow waves. The brain MRI showed no pathological changes at the diagnosis. The treatment included methylprednisolone and large doses of intravenous immunoglobulin (IVIG), ventilator for 5-95 days, and tracheotomy in 2 cases. One case died because of serious infection. In 21-27 months of the follow-up, one case had clinical recovery; 2 cases had the sustained use of immunosuppressive agents and anti-epileptic drugs and the clinical symptoms were signi fi cantly improved. The EEG and anti-NMDAR antibodies continued abnormal in the patient combined with teratoma. One patient relapsed.ConclusionsThe severe anti-NMDAR is more likely in older female children. The central hypoventilation respiratory failure occurs in the early course of the disease. Combination with tumor is high risk factor. Conventional hormone therapy and ventilator treatment is effective. The recovery is slow. It may be relapsed even one year later.

N-methyl-D-aspartate receptor; encephalitis; respiratory failure; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.012

2016-09-14）