吳晴晴 華 琦 薛 淞 張迎花 司 瑾 李 靜*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科，北京 100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院北京博愛醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100068)

· 心血管疾病的診斷與治療 ·

白細(xì)胞計數(shù)與急性ST段抬高型心肌梗死病人直接經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)中無復(fù)流的關(guān)系

吳晴晴1華 琦1薛 淞2張迎花1司 瑾1李 靜1*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科，北京 100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院北京博愛醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100068)

目的 探討白細(xì)胞計數(shù)與急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)病人直接經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention, PCI)中無復(fù)流的關(guān)系。方法 選取2013年11月至2015年12月因急性STEMI住院并行直接PCI的病人266例，根據(jù)PCI術(shù)中無復(fù)流發(fā)生情況分為正常復(fù)流組(A組)242例和無復(fù)流組(B組)24例。比較兩組病人臨床資料特點及住院期間主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)發(fā)生率，采用Logistic回歸分析篩選急性STEMI病人PCI術(shù)中無復(fù)流的影響因素。結(jié)果 無復(fù)流組白細(xì)胞計數(shù)、血肌酐明顯高于正常復(fù)流組(P<0.05)，Killip≥3級比例顯著升高(P=0.009)；兩組病人住院期間MACE發(fā)生率分別為16.7%和2.9%(P=0.001)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示白細(xì)胞計數(shù)(OR=1.220,95%CI：1.064～1.399,P=0.004)、Killip分級(OR=4.617,95%CI：1.093～2.095,P=0.037)是急性STEMI病人PCI術(shù)中無復(fù)流的獨立預(yù)測因素。結(jié)論 入院時白細(xì)胞計數(shù)是急性STEMI病人PCI術(shù)中無復(fù)流的獨立預(yù)測因素，早期檢測白細(xì)胞計數(shù)可以初步評估PCI術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生風(fēng)險。

心肌梗死；白細(xì)胞；無復(fù)流；缺血再灌注損傷；經(jīng)皮冠狀動脈介入

直接經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention, PCI)治療是急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)再灌注治療的首選策略，這種治療的目的是重建心外膜相關(guān)動脈血流，恢復(fù)微循環(huán)血流，挽救缺血心肌，縮小梗死面積。但有些病人接受急診 PCI后血流仍未達(dá)心肌梗死溶栓治療臨床試驗血流分級(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)3級，這種現(xiàn)象被稱為“無復(fù)流”[1]，最初是由Kloner于1974年描述。出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象的病人預(yù)后差，再梗死、惡性心律失常、充血性心力衰竭和心源性猝死的發(fā)生率和病死率均明顯升高，嚴(yán)重影響病人的臨床預(yù)后，目前還沒有很好的治療無復(fù)流的策略，因此，預(yù)測無復(fù)流的發(fā)生，對無復(fù)流高危病人采取相應(yīng)治療措施至關(guān)重要。

無復(fù)流發(fā)生的機(jī)制還不完全清楚，研究[2]證明多種因素共同參與了無復(fù)流的發(fā)生，包括冠狀動脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、白細(xì)胞阻塞及滲透、紅細(xì)胞停滯、毛細(xì)血管和內(nèi)皮細(xì)胞完整性破壞及血小板激活、微栓塞等，微血管損傷和微循環(huán)障礙，導(dǎo)致無復(fù)流的發(fā)生。

白細(xì)胞是一種炎性標(biāo)志物，研究[3]表明白細(xì)胞與急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)病人冠狀動脈事件發(fā)生率增高相關(guān)，目前有關(guān)白細(xì)胞與急性STEMI病人PCI術(shù)中無復(fù)流關(guān)系的研究報道較少。本研究擬探討白細(xì)胞計數(shù)與急性STEMI病人PCI術(shù)中無復(fù)流的關(guān)系，旨在為無復(fù)流尋找一種簡便快捷而有效的預(yù)測因子，進(jìn)而減少無復(fù)流的發(fā)生，改善病人預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年11月至2015年12月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院收治的因急性STEMI住院并行直接PCI的病人266例。STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)缺血性胸痛癥狀持續(xù)≥30 min，舌下含化硝酸甘油不能完全緩解；(2)心電圖ST段在2個或2個以上肢體導(dǎo)聯(lián)抬高≥0.1 mV，或在2個或2個以上胸前導(dǎo)聯(lián)上抬高≥0.2 mV；(3)血清特異性心肌損傷標(biāo)志物心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ,cTNI)或肌酸肌酶同工酶(creatine kinase isoenzymes, CK-MB)]超過正常值上限的2倍或參考值上限的99百分位[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)冠狀動脈痙攣；(2)犯罪血管病變狹窄≤50%，且冠狀動脈血流正常；(3)因侵入性操作引起的血流中斷所致的心肌梗死、非動脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動脈血流中斷所致的STEMI；(4)伴嚴(yán)重感染及原有白細(xì)胞減少癥者，或服用糖皮質(zhì)激素者。所有入選病人給予負(fù)荷量阿司匹林300 mg和氯吡格雷300～600 mg或替格瑞洛180 mg；此后，阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛90 mg，一日2次。經(jīng)右側(cè)橈動脈或股動脈行冠狀動脈造影及PCI，檢查結(jié)果由兩位有經(jīng)驗的介入醫(yī)師獨立分析明確診斷，術(shù)中冠狀動脈前向血流TIMI≤2級定義為無復(fù)流。入院病人根據(jù)PCI術(shù)中無復(fù)流發(fā)生情況分為正常復(fù)流組(A組)242例和無復(fù)流組(B組)24例。

1.2 TIMI分級

0 級：無再灌注或閉塞遠(yuǎn)端無血流；Ⅰ級：部分灌注，造影劑部分通過閉塞部位，但不能使遠(yuǎn)端冠狀動脈充分顯影；Ⅱ級：部分再灌注或造影劑能完全充盈冠狀動脈遠(yuǎn)端，但造影劑進(jìn)入和清除的速度都較正常的冠狀動脈慢；Ⅲ級：完全再灌注，造影劑在冠狀動脈內(nèi)能迅速充盈和清除。

1.3 方法

入院24 h內(nèi)抽取空腹靜脈血，血樣本置于干燥試管的抗凝液中，檢測血常規(guī)(白細(xì)胞、血小板)，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C)、三酰甘油(triglyceride, TG)、血糖、血尿酸、血肌酐等血液生物化學(xué)指標(biāo)及纖維蛋白原。白細(xì)胞計數(shù)的測定由專業(yè)人員使用自動血液分析儀(日本光電K722)得出，生物化學(xué)指標(biāo)使用法國Alcyon160全自動生化分析儀測定。以問卷調(diào)查及查閱病歷的方法收集病人臨床資料，包括年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、吸煙情況、心率、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、Killip分級、病變支數(shù)等，計算平均動脈壓=舒張壓+1/3脈壓。

比較2組病人臨床特點、住院期間主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，包括全因死亡、心力衰竭、心源性休克、惡性心律失常、血運(yùn)重建。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組病人基線特征

共入選病人266例，其中男性218例(82%)，女性48例(18%)；平均年齡(60.13±10.85)歲。按PCI術(shù)中血流情況分為無復(fù)流組和正常復(fù)流組，兩組病人年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、吸煙情況、心率、SBP、TG、LDL-C、血糖、血尿酸、血小板、纖維蛋白原、病變支數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；無復(fù)流組白細(xì)胞計數(shù)、血肌酐明顯高于正常復(fù)流組(P<0.05)，Killip≥3級比例顯著升高(P=0.009)，詳見表1。

2.2 兩組病人住院期間臨床事件比較

住院期間發(fā)生MACE事件的病人共11例，無復(fù)流組16.7%(4/24)，明顯高于正常復(fù)流組2.9%(7/242)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。

2.3 多因素分析影響PCI術(shù)中無復(fù)流的因素

以年齡、性別、糖尿病史、吸煙史、平均動脈血壓、白細(xì)胞計數(shù)、血尿酸、Killip分級、病變支數(shù)為自變量，以無復(fù)流為應(yīng)變量，采用多因素Logistic回歸分析顯示，白細(xì)胞計數(shù)和Killip分級是STEMI病人PCI術(shù)中無復(fù)流的獨立預(yù)測因素，白細(xì)胞計數(shù)越高、心功能越差，無復(fù)流發(fā)生風(fēng)險越高，詳見表2。

2.4 白細(xì)胞計數(shù)預(yù)測STEMI病人PCI術(shù)中無復(fù)流的ROC曲線

白細(xì)胞計數(shù)曲線下面積為0.612，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.058，95%CI為0.499～0.726，白細(xì)胞計數(shù)預(yù)測STEMI病人PCI術(shù)中無復(fù)流的最佳界值是7.095×109/L，靈敏度為79.2%，特異度為41.7%，詳見圖1。

表1 兩組病人基線特征比較Tab. 1 Comparison of baseline characteristics of the two groups ，n(%)]

表2 STEMI病人PCI術(shù)中無復(fù)流影響因素的多因素Logistic回歸分析Tab. 2 Effects of various variables on no-reflow in multivariate Logistic regression analyses

圖1 白細(xì)胞計數(shù)預(yù)測STEMI病人PCI術(shù)中 無復(fù)流的ROC曲線Fig.1 ROC curve for the prediction of no-reflow in patients undergoing PCI during STEMI with a white blood cell count

ROC：receiver operating characteristic;STEMI:ST-segment elevation myocardial infarction; PCI: percutaneous coronary intervention.

3 討論

本研究通過分析白細(xì)胞計數(shù)與STEMI病人PCI術(shù)中無復(fù)流的關(guān)系，結(jié)果顯示：1)無復(fù)流組的病人住院期間MACE發(fā)生率顯著升高；2)入院白細(xì)胞計數(shù)是STEMI病人PCI術(shù)中無復(fù)流的獨立預(yù)測因素，最佳界值為7.095×109/L，靈敏度為79.2%，特異度為41.7%。本研究表明白細(xì)胞計數(shù)可初步作為STEMI病人PCI術(shù)前預(yù)測術(shù)中無復(fù)流發(fā)生的有效指標(biāo)。

急性心肌梗死具有發(fā)病率高、病死率高、預(yù)后差等特點，嚴(yán)重威脅著人類健康[5]，治療的關(guān)鍵是迅速開通梗死相關(guān)動脈，恢復(fù)心肌灌注，隨著介入技術(shù)的普及，PCI已成為治療急性STEMI的有效方法[6]。PCI雖能有效緩解病人病痛，但術(shù)后較多的臨床結(jié)果嚴(yán)重困擾著病人，其中最常見且較嚴(yán)重的是無復(fù)流。大量實驗及臨床研究數(shù)據(jù)[7-9]已經(jīng)指出再灌注心肌無復(fù)流發(fā)生率高達(dá)20%，由于其發(fā)生無法實現(xiàn)心肌有效再灌注，已成為PCI治療的近期預(yù)后及遠(yuǎn)期心力衰竭、心源性休克、心律失常的獨立預(yù)測因素[10]。

本研究結(jié)果顯示，PCI術(shù)中無復(fù)流發(fā)生率為4.7%；無復(fù)流組住院期間MACE發(fā)生率為16.7%，明顯高于正常復(fù)流組2.9%。Brosh等[1]報道PCI術(shù)中無復(fù)流發(fā)生率為6.7%，并證明無復(fù)流是STEMI病人PCI術(shù)后遠(yuǎn)期死亡的獨立預(yù)測因素，無復(fù)流組與正常復(fù)流組6個月病死率分別為12.5%和4.3%，與本研究結(jié)果一致。

本研究多因素Logistic回歸分析顯示，急性STEMI病人入院時白細(xì)胞計數(shù)是無復(fù)流的一個獨立預(yù)測因素，白細(xì)胞計數(shù)每升高1×109/L，無復(fù)流發(fā)生風(fēng)險增加1.220倍。白細(xì)胞是炎性反應(yīng)的重要標(biāo)志物[11]，有研究[12-14]表明白細(xì)胞與動脈粥樣硬化的炎性反應(yīng)密切相關(guān)，炎性反應(yīng)是斑塊破裂和不穩(wěn)定的重要因素。白細(xì)胞影響無復(fù)流的機(jī)制可能有：1)缺血可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、中性粒細(xì)胞和血小板等黏附，引起管腔狹窄或閉塞，進(jìn)一步阻礙微循環(huán)[15-16]。2)梗死相關(guān)動脈開通后大量白細(xì)胞和血小板滲透與相應(yīng)活化，造成微循環(huán)機(jī)械堵塞，并釋放組織因子、蛋白水解酶、氧自由基及黏附分子等炎性介質(zhì)，進(jìn)一步加重心肌缺血，出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象[17-18]。目前，眾多學(xué)者一致認(rèn)為，針對PCI術(shù)中的慢血流、無復(fù)流，預(yù)防比治療更重要。

本研究結(jié)果還顯示，Killip分級也是PCI術(shù)中無復(fù)流的獨立預(yù)測因素。Ndrepepa等[17]報道無復(fù)流組Killip分級顯著升高，Killip分級是STEMI病人PCI術(shù)中無復(fù)流的獨立預(yù)測因素。對Killip分級高的急性STEMI病人在行PCI術(shù)前應(yīng)更積極的施行冠狀動脈粥樣硬化性心臟病二級預(yù)防治療，改善心功能。

綜上所述，入院白細(xì)胞計數(shù)是急性STEMI病人PCI術(shù)中無復(fù)流的獨立預(yù)測因素，早期檢測白細(xì)胞水平可初步評估PCI術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生風(fēng)險，盡早采取措施減少無復(fù)流的發(fā)生，改善病人臨床預(yù)后。白細(xì)胞計數(shù)檢測方便、經(jīng)濟(jì)，在實際的臨床工作中可能成為重要的診斷措施。但本研究為非多中心、非隨機(jī)化分組、小樣本的研究，白細(xì)胞計數(shù)能否有效預(yù)測STEMI病人PCI術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生，尚需多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實。

[1] Brosh D, Assali A R, Mager A, et al. Effect of no-reflow during primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction on six-month mortality[J]. Am J Cardiol, 2007,99(4):442-445.

[2] 楊躍進(jìn). 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中無再流的診斷、治療和預(yù)防[J].中華心血管病雜志,2004,32(7):662-664.

[3] Baxter G F. The neutrophil as a mediator of myocardial ischemia-reperfusion injury: time to move on[J]. Basic Res Cardiol, 2002,97(4):268-275.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 中華心血管病雜志編輯委員會. 急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志,2015,43(5):380-393.

[5] 于立鵬, 楊志明. 急性心肌梗死后缺血再灌注性心律失常發(fā)病機(jī)制及預(yù)防的研究進(jìn)展[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2016,32(9):1536-1537.

[6] Keeley E C, Boura J A, Grines C L. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials[J]. Lancet, 2003,361(9351):13-20.

[7] Niccoli G, Burzotta F, Galiuto L, et al. Myocardial no-reflow in humans[J]. J Am Coll Cardiol, 2009,54(4):281-292.

[8] Rezkalla S H, Kloner R A. Coronary no-reflow phenomenon: from the experimental laboratory to the cardiac catheterization laboratory[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2008,72(7):950-957.

[9] Modolo R, Figueiredo V N, Moura F A, et al. Coronary artery calcification score is an independent predictor of the no-reflow phenomenon after reperfusion therapy in acute myocardial infarction[J]. Coron Artery Dis, 2015,26(7):562-566.

[10]Durante A, Camici P G. Novel insights into an "old" phenomenon: the no reflow[J]. Int J Cardiol, 2015,187:273-280.

[11]Dragu R, Khoury S, Zuckerman R, et al. Predictive value of white blood cell subtypes for long-term outcome following myocardial infarction[J]. Atherosclerosis, 2008,196(1):405-412.

[12]Dong M, Mu N, Ren F, et al. Matrix metalloproteinase-9 in the culprit coronary artery and myocardial No-reflow[J]. Am J Med Sci, 2015,350(5):352-356.

[13]張弘娟， 邵春香,郭文玲.超敏C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原與缺血性腦卒中患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2014，17(1):89-91.

[14]王艷， 趙曉晶，陳瑞英，等.高敏C反應(yīng)蛋白與急性腦梗死患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)性研究[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2014，17(8):1263-1265.

[15]Korkmaz L, Kul S, Korkmaz A A, et al. Increased leucocyte count could predict coronary artery calcification in patients free of clinically apparent cardiovascular disease[J]. Turk Kardiyol Dern Ars, 2012,40(3):223-228.

[16]Turkmen S, Dogdu O, Tekin K, et al. The relationship between neutrophil/lymphocyte ratio and the TIMI flow grade in patients with STEMI undergoing primary PCI[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2013,17(16):2185-2189.

[17]Ndrepepa G, Tiroch K, Keta D, et al. Predictive factors and impact of no reflow after primary percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction[J]. Circ Cardiovasc Interv, 2010,3(1):27-33.

[18]Sen N, Afsar B, Ozcan F, et al. The neutrophil to lymphocyte ratio was associated with impaired myocardial perfusion and long term adverse outcome in patients with ST-elevated myocardial infarction undergoing primary coronary intervention[J]. Atherosclerosis, 2013,228(1):203-210.

編輯 陳瑞芳

Relationship between white blood cell count and intra-operative no-reflow of acute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention

Wu Qingqing1, Hua Qi1, Xue Song2, Zhang Yinghua1, Si Jin1, Li Jing1*

(1.DepartmentofCardiology,XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China; 2.DepartmentofCardiology,BeijingBoaiHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100068,China)

Objective To investigate the relationship between leukocyte count and Intra-operative no-reflow of acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) patients with percutaneous coronary intervention (PCI). Methods Two hundred and sixty-six acute STEMI patients were categorized into group A (without intra-operative no-reflow,n=242) and group B (with intra-operative no-reflow,n=24) according to the intra-operative no-reflow.Clinical data were compared between the two groups, including age,gender,hypertensive history,diabetes mellitus history,smoking status,blood pressure,heart rate,white blood cell count (WBC), low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C), fasting plasma glucose (FPG), Killip class,the lesion count, and the incidence of in-hospital major adverse cardiovascular events (MACE) was also compared. Multivariate logistic regression analysis was used to analyze the influencing factors of intra-operative no-reflow of acute STEMI patients treated with primary PCI. Results The leukocyte count, serum creatinine,the incidence of Killip class ≥ three and in-hospital MACE in group B was significantly higher than that in group A. Multivariate Logistic regression analysis showed that，leukocyte count(OR1.220,95%CI1.064-1.399,P=0.004), Killip class(OR4.617,95%CI1.093-2.095,P=0.037)were independent risk factors of intra-operative no-reflow of acute STEMI patients treated by primary PCI. Conclusion leukocyte count was an independent risk factor of intra-operative no-reflow of acute STEMI patients treated by primary PCI.

myocardial infarction ； leukocyte ；no-reflow ；ischemia-reperfusion injury；percutaneous coronary intervention (PCI)

國家自然科學(xué)基金(81470491)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China(81470491).

時間：2017-06-09 17∶39 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20170609.1739.030.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.03.009]

R542.2+2

2017-01-14)

*Corresponding author， E-mail：shpxbb@sina.com