方國(guó)平，錢梅云，翟德芳，蘇建農(nóng)，曹 琪，謝 靜

（常州市第三人民醫(yī)院，江蘇 常州 213001）

恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎后早期肝硬化3年療效觀察

方國(guó)平，錢梅云，翟德芳，蘇建農(nóng)，曹 琪，謝 靜

（常州市第三人民醫(yī)院，江蘇 常州 213001）

目的 觀察恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎后早期肝硬化的臨床療效。方法 在我院住院觀察的乙型肝炎后早期肝硬化患者68例，隨機(jī)分兩組：觀察組34例采用恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療，對(duì)照組34例予單藥恩替卡韋，用藥時(shí)間均為3年，治療結(jié)束后評(píng)估兩組治療前后肝功能、肝纖維化指標(biāo)、肝臟瞬時(shí)彈性成像測(cè)定硬度值、外周血T淋巴細(xì)胞亞群、乙肝兩對(duì)半、HBVDNA的變化。結(jié)果 兩組肝功能復(fù)常率無(wú)顯著性差異，但比較血清肝纖維化指標(biāo)、肝臟瞬時(shí)彈性成像測(cè)定硬度值、外周血T淋巴細(xì)胞亞群及病毒學(xué)指標(biāo)，觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎后早期肝硬化能顯著抑制病毒進(jìn)一步復(fù)制，降低血清纖維化指標(biāo)及肝臟瞬時(shí)彈性成像測(cè)定硬度值，值得臨床推廣。

乙型肝炎后早期肝硬化；恩替卡韋；復(fù)方鱉甲軟肝片

肝纖維化是慢性肝炎患者誘發(fā)后期肝硬化的重要中間環(huán)節(jié)，因而，治療肝臟纖維化，阻斷早期肝硬化發(fā)展是臨床需要解決關(guān)鍵問(wèn)題。最大限度地抑制或停止乙型肝炎病毒在患者體內(nèi)的復(fù)制增殖過(guò)程，減輕肝臟纖維化程度和肝細(xì)胞炎癥壞死程度，延緩甚至組織肝炎病情加重，減少、防止早起肝硬化及其他并發(fā)癥的出現(xiàn)[1]。故而，及時(shí)采取適當(dāng)?shù)目共《?、抗纖維化治療是防治肝硬化發(fā)展的關(guān)鍵因素。2011年12月～2016年6月，針對(duì)我院住院患者具體情況，聯(lián)合口服使用恩替卡韋和復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎后早期肝硬化水平3年，取得了較為滿意的臨床治療效果，現(xiàn)將相關(guān)結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本文68例乙型肝炎后早期肝硬化患者，男53例，女15例，年齡38～65歲，病程5～20年，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各34例，兩組一般資料均具有可比性，臨床診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南》（2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)和感染學(xué)分會(huì)制訂發(fā)行）[2]?；颊呷脒x條件：HBVDNA定量均≥105拷貝/ml，ALT正常或輕度升高，HBeAg陽(yáng)性，腎功能正常肝功能及Child-Pugh分級(jí)均為A、B級(jí)，排除對(duì)其他抗病毒耐藥株病例，兩組入組前均未使用過(guò)抗病毒藥物、抗纖維化藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物。

1.2 方法

臨床觀察組，均口服分別給藥，0.5 mg恩替卡韋（ETV，中美上海施貴寶制藥有限公司），每日1次；2 g復(fù)方鱉甲軟肝片（內(nèi)蒙古福瑞制藥有限公司），每日3次。對(duì)照組僅每日1次口服0.5 mg恩替卡韋。臨床聯(lián)合給藥組合對(duì)照組治療期和觀察期為36個(gè)月。定期觀察聯(lián)合給藥組和對(duì)照組患者的體征、臨床癥狀表現(xiàn)及是否產(chǎn)生不良藥物反應(yīng)，采用B超檢測(cè)、肝功檢測(cè)、HBVDNA（熒光定量PCR法）、乙肝兩對(duì)半（ELISA檢測(cè)方法）、血清肝纖維化指標(biāo)（放射免疫法）、肝臟瞬時(shí)彈性成像測(cè)定硬度值、患者外周血T淋巴細(xì)胞分群（流式細(xì)胞術(shù)）等。SPSS檢測(cè)（x2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)相結(jié)合。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)的變化情況

聯(lián)合治療觀察組和対照組給藥前后的血清肝纖維化指標(biāo)及肝臟瞬時(shí)彈性成像測(cè)定硬度值的變化見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)的變化情況（±s）

表1 兩組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)的變化情況（±s）

注：觀察組治療后與對(duì)照組治療后對(duì)比，*P＜0.01

組別nHA（ug/ml）Ⅳc（ug/ml）PCⅢ（ug/ml）LN（ug/ml）肝臟硬度值（kPa）觀察組34治療前471.3±235.5377.5±133.2315.8±110.5348.3±177.49.7±2.4治療后185.7±78.4*119.2±64.2*168.7±68.5*157.3±75.1*5.4±1.1*對(duì)照組34治療前465.4±251.3313.5±177.6305.8±97.2333.7±200.210.3±2.2治療后 347.8±166.5225.8±148.6235.7±82.9245.9±128.68.7±1.4

2.2 兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化情況

兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化情況（±s）

表2 兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化情況（±s）

注：觀察組治療后與對(duì)照組治療后對(duì)比，*P＜0.01

組別nCD4+CD8+CD4+/CD8+觀察組34治療前34.28±5.8731.9±3.461.15±0.43治療后48.48±5.54*26.56±2.75*1.87±0.56*對(duì)照組34治療前36.75±5.3433.25±3.851.28±0.42治療后40.23±6.5830.25±3.261.10±0.27

2.3 兩組治療前后HBVDNA轉(zhuǎn)陰率的變化（見(jiàn)表3）

表3 兩組治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率對(duì)比 [n（%）]

3 討 論

乙型肝炎病毒的不斷復(fù)制和對(duì)機(jī)體持續(xù)的免疫攻擊的乙型肝炎患者易發(fā)早起肝硬化的主要原因，病毒的持續(xù)繁殖會(huì)引起患者肝臟內(nèi)纖維組織肥大性增生，進(jìn)而誘發(fā)肝細(xì)胞的炎性損傷，長(zhǎng)此以往肝臟纖維化程度加劇，形成大量纖維結(jié)節(jié)，最終引起機(jī)體失代償期肝硬化。因此，對(duì)乙型肝炎后早期肝硬化治療的關(guān)鍵是抗病毒和抗纖維化治療。

恩替卡韋是鳥苷的相似物，被細(xì)胞吸收后可轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽恩替卡韋，從以下三個(gè)環(huán)節(jié)與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，抑制乙型肝炎病毒在患者機(jī)體的復(fù)制：激活HBVDNA聚合酶、病毒基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄為負(fù)鏈DNA、以負(fù)鏈DNA為模板合成HBVDNA正鏈[3]。作為臨床一線抗病毒藥物，恩替卡韋可以抑制多種病毒的基因組復(fù)制。肝臟組織纖維化是慢性肝炎患者向肝硬化發(fā)展的必要階段。復(fù)方鱉甲軟肝片是由三七、鱉甲、冬蟲夏草、紫河車、赤芍等多種中藥提取成分組成，具有解毒化瘀、養(yǎng)血益氣、散結(jié)軟堅(jiān)等功效。長(zhǎng)期適量服用復(fù)方鱉甲軟肝片可減少機(jī)體膠原蛋白的合成，抑制肝臟星形細(xì)胞增殖率，以此達(dá)到降低Diss腔內(nèi)膠原蛋白的過(guò)量沉積，吸收溶解肝臟內(nèi)的肝纖維[4]。因此推測(cè)二者聯(lián)合治療可能對(duì)乙型肝炎后早期肝硬化具有協(xié)同作用。

本文結(jié)果顯示，乙型肝炎患者后期出現(xiàn)早期肝硬化癥狀可通過(guò)口服恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療方式，血清HA、LN、PCⅢ、Ⅵ-C水平顯著降低，肝臟瞬時(shí)彈性成像測(cè)定硬度值也明顯降低，其療效比單用恩替卡韋療效佳。同時(shí)，聯(lián)合治療觀察組患者的外周血淋巴細(xì)胞亞群/、比率升高，臨床治療效果明顯好與單純使用恩替卡韋（P＜0.01）。此外，觀察組在HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率方面均高于對(duì)照組（P＜0.05）。提示聯(lián)合用藥可協(xié)同患者的抗肝纖維化、抗病毒、作用，并且可以提高機(jī)體免疫能力。上述研究表明，恩替卡韋聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎后早期肝硬化可明顯提高抗病毒、抗纖維化的療效，值得臨床推廣，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。

[1] Lihui Deng,and Hong.Hepatitis B virus drug resistance to current nucleus tide analogs: Mechanisms and mutation sites. J Hepatology Research, 2011, 41:1017-1024.

[2] 慢性乙型肝炎抗病毒治療專家委員會(huì).慢性乙型肝炎抗病毒治療專家共識(shí).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版),2010,1:82-91.

[3] 姚光弼,任 紅,徐道振,等.慢性乙型肝炎患者持續(xù)應(yīng)用恩替卡韋治療3年的療效.中華肝臟病雜志,2009,12:881-886.

[4] 楊艷宏,陳祥明,朱善濟(jì).肝纖維化模型療效研究.中國(guó)感染控制雜志,2003,4:249-251.

本文編輯：吳 衛(wèi)

R575.2

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ISSN.2095-8242.2017.017.3325.02