陳 艷，莊則豪

福建醫(yī)科大學第一臨床學院，福建 福州 350005

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非抗生素類藥物在幽門螺桿菌根除中的應用

陳 艷，莊則豪

福建醫(yī)科大學第一臨床學院，福建 福州 350005

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染是引起胃腸道多種疾病的重要因素。隨著抗生素耐藥率的逐年上升，H.pylori感染已經(jīng)成為一個公認的全球健康問題。非抗生素類藥物，如益生菌、胃黏膜保護劑、中草藥和抗菌肽等的發(fā)展對H.pylori的防治提供新思路。本文就非抗生素類藥物在H.pylori根除中的應用作一概述。

幽門螺桿菌；非抗生素類藥物；根除

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是胃腸道多種疾病的致病因子之一，與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌及胃黏膜相關淋巴瘤密切相關，研究[1]顯示，其與慢性蕁麻疹、特發(fā)性血小板減少性紫癜及不明原因的缺鐵性貧血等胃外疾病也有關，還可能導致胰島素抵抗和脂代謝異常，因此，根除H.pylori的意義越來越得到臨床認同。然而，由于抗生素耐藥，包含質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)和2種抗生素的標準三聯(lián)H.pylori根除方案，如PPI+阿莫西林(Amoxicillin，AMC)+克拉霉素(Clarithromycin，CLR)或甲硝唑(Metronidazole，MTZ)的根除成功率在多數(shù)國家已低于80%，即使延長療程、改變用藥方式仍有很多失敗病例。近期國內外指南[2]均強調了含鉍鹽制劑方案對提高H.pylori根除率的重要性，但其他非抗生素類藥物用于H.pylori抑制或清除的作用尚缺乏有力證據(jù)。本文概述了益生菌、胃黏膜保護劑(包括鉍劑)、中草藥和抗菌肽等在防治H.pylori感染中的應用現(xiàn)狀。

1 益生菌

益生菌一般指對宿主有益的腸道微生物，包括細菌和真菌。已發(fā)現(xiàn)益生菌能減輕抗生素及抗酸治療的不良反應，利于腸道菌群平衡，減輕H.pylori炎癥反應。單獨使用某種益生菌，如L.johnsonniLa1和S.boulardii等，可降低胃內H.pylori負荷量，但不足以根除細菌[3]。一組口服L.Acidophilus混懸液14 d的研究發(fā)現(xiàn)，干預前后患者呼氣測試值下降53.9%～57.2%，6周后復查呼氣值仍低于干預前，但高于正常值[4]；而配合標準三聯(lián)療法則可使H.pylori根除率增加約9%，并使抗生素相關不良反應顯著減少(胃腸道癥狀評分：4.0±3.1vs6.8±2.9，P<0.01)[5]。一項Meta分析[6]顯示，含益生菌的試驗組根除率(80.3%)高于不含益生菌的對照組(72.2%)；使用益生菌的時機應在根除方案之前或之后，而不是與抗生素同時；療程方面，長療程優(yōu)于短療程；使用乳酸菌或混合多種益生菌能提高H.pylori根除率。此外，也有研究[7]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合益生菌制劑及發(fā)酵乳、牛乳鐵蛋白有利于H.pylori的根除；聯(lián)合α-乳桿菌和乳清蛋白能使免疫球蛋白濃縮富集，可能會增加H.pylori的根除療效。然而，必須注意的是，益生菌制劑的種類復雜、活菌數(shù)差別很大，其保存及使用方法也可能在一定程度上影響其療效，因此，目前有關益生菌用于H.pylori根除的研究異質性大，尚不足以得到肯定結論，2016年多倫多共識明確反對在H.pylori根除治療中出于提高根除率或減少不良反應的目的而常規(guī)加用益生菌，但也指出對于高危患者，加用可預防腹瀉或難辨梭狀芽孢桿菌感染[2]。

2 胃黏膜保護劑

2.1 鉍劑 鉍劑是最早被應用于H.pylori根除的藥物之一，可抑制細菌的黏附定植。鉍劑的毒性作用一直受到關注，有報道鉍劑量>20 g/d或長期服用次硝酸鉍(6個月～20年)可能導致重金屬中毒和腦病，但另一方面，安全劑量范圍內其不良反應非常罕見且輕微，如大便發(fā)黑、輕度頭暈、頭痛、腹瀉等。目前主張鉍劑與抗生素協(xié)同治療時，血漿鉍濃度應<50 μg/L[8]。大量研究認為，聯(lián)合鉍劑的根除方案優(yōu)于不含鉍劑方案(見表1)。另一方面，H.pylori對鉍劑的耐藥較小。一個納入12項隨機對照研究(randomized controlled trials，RCTs)、總例數(shù)為2 753例的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與標準三聯(lián)方案相比，含鉍劑四聯(lián)方案根除率更為穩(wěn)定(2000年-2005年均為80%；2006年-2011年鉍劑四聯(lián)仍為80%，而三聯(lián)方案僅62%)[2]。此外，有學者提出，與標準三聯(lián)療法相比，將次枸櫞酸鉍、甲硝唑和四環(huán)素制成復合制劑或可通過提高患者服藥依從性從而達到滿意的根除療效(94%vs70%)?？傮w而言，鉍劑已成為一線方案的重要組成部分，但不同療程及給藥方式是否影響H.pylori根除率尚不明確。

表1 含鉍劑方案對H.pylori根除率的影響

Tab 1 Effect of bismuth-containing regimen on eradication ofH.pylori

方案療程H．pylori根除率結論RAB10mg+AMC1g+TC100mg+BIS220mg，bid[9]14d一線：ITT：87．5%；PP：92．6%；調整ITT：90．9%二線：ITT：82．9%；PP：89．1%；調整ITT：86．6%在高耐藥地區(qū)作為抗H．pylori一線、二線方案療效滿意且安全性高(達94．7%)ESO20mgbid+MNC100mgbid+MTZ400mgqid+BIS110mgqid[10]14d一線：ITT：85．5%；PP：92．6%；調整ITT：90．3%二線：ITT：82．8%；PP：89．5%；調整ITT：86．9%在高耐藥地區(qū)作為抗H．pylori一線、二線方案療效滿意且安全性高(91．3%、90．5%)PTP40mg+AMC1g+TC1g+BIS600mg，bid[11]14dITT：68．7%；PP：76．5%根除率與10d序貫療法相當(均<90%)，但不良反應發(fā)生率更低(36．9%)PTP20mg+AMC1g+RFB150mg+BIS240mg，bid[12]10d96．6%與PPI+AMC+RFB方案相比，H．pylori根除率增加約30%

注：RAB:雷貝拉唑；ESO:埃索美拉唑；PTP:泮托拉唑；AMC:阿莫西林；TC:四環(huán)素；MNC:米諾環(huán)素；MTZ:甲硝唑；RFB:利福布??；BIS:鉍劑；調整ITT：modified ITT。

2.2 瑞巴派特 瑞巴派特(Rebamipide)的化學結構是2-(4-氯苯甲酰胺基)-3[2(1H)-喹啉酮-4-]丙酸，是兼有胃黏膜保護和抑制炎癥損傷作用的新型藥物，此外，其還能抑制細菌的黏附定植，提高H.pylori根除療效。一個納入6項RCTs、總例數(shù)611例的Meta分析[13]發(fā)現(xiàn)，與PPI-AMC雙聯(lián)療法相比，聯(lián)合瑞巴派特能提高H.pylori的根除率，ITT分析分別為67.9%(106/156)及68.4%(106/155)(P=0.9339)；PP分析分別為77.0%(104/135)和75.4%(104/138)(P=0.7453)；而以瑞巴派特取代替普瑞酮后，與含替普瑞酮三聯(lián)方案比較，根除率有所提高(68.42%vs46.47%，P>0.05)；在標準三聯(lián)方案基礎上加普勞諾托或加瑞巴派特，兩組根除率相當(96.15%vs88.89%，P>0.05)。目前此類研究大多在日本進行，缺乏其他地區(qū)、人群的療效觀察，且PPI-AMC雙聯(lián)療法早已過時，因此，瑞巴派特是否有助于提高其他地區(qū)標準三聯(lián)療法的療效有待更多的臨床試驗證實。

2.3 依卡倍特鈉 依卡倍特鈉(Ecabet sodium)系從松香系列的衍生物中篩選出的萜類化合物，不僅能增強胃黏膜防御因子、抑制胃蛋白酶，還可抑制尿素酶活性，達到抗H.pylori的作用。在一組7項RCTs研究的Meta分析[14](共納入1 172例，療程7～14 d)中，與標準三聯(lián)方案相比，加用依卡倍特鈉的四聯(lián)方案能提高H.pylori的根除率(84.5%vs74.6%，P<0.05)；而以依卡倍特鈉取代標準三聯(lián)治療中的一種抗生素(CLR或AMC)后，與PPI加另一種抗生素(CLR或AMC)的二聯(lián)方案比較，根除率更有顯著提高(74.6%vs43.9%，P<0.05)。薈萃5項RCTs結果發(fā)現(xiàn)，用于根除H.pylori時，含與不含依卡倍特鈉的方案不良反應發(fā)生率分別為14.0%與13.3%(P=0.839)；而與根除H.pylori方案中不超過14 d的療程相比，依卡倍特鈉在消化性潰瘍中的用藥時間明顯更長，但也并沒有不良反應增加的報道[15]。此外，其口感優(yōu)于鉍鹽制劑，更易為患者接受。因此，依卡倍特鈉可能是一種有益于H.pylori根除的增效藥物，但最佳用藥時間或劑量尚缺乏高質量研究。

2.4 聚普瑞鋅 聚普瑞鋅(Polaprezinc)是L-肌肽和鋅的螯合物，可通過刺激黏液分泌、抗氧化、穩(wěn)定細胞膜、誘導熱休克蛋白及血紅素加氧酶的產(chǎn)生，保護胃黏膜并促進胃潰瘍的愈合。Kashimura等[16]認為，采用蘭索拉唑30 mg+AMC 500 mg+CLR 400 mg+聚普瑞鋅150 mg，2次/d的1周療法可提高H.pylori根除率，ITT分析根除率分別為94%(33/35)及77%(24/31)(P<0.05)；PP分析分別為100%(33/33)及86%(24/28)(P<0.05)。然而Isomoto等[17]采用RAB 10 mg+AMC 750 mg+CLR 200 mg+聚普瑞鋅150 mg，2次/d的1周療法則發(fā)現(xiàn)根除率與標準三聯(lián)方案無顯著差別，ITT分析分別為80.4%(45/56)及78.2%(43/55)；PP分析分別為84.9%(45/53)及81.1%(43/53)。造成上述試驗結果差異的原因除可能與使用的抗生素劑量不同有關外，也可能與研究對象的基礎疾病有關。在Kashimura等[16]的研究中，消化性潰瘍患者的比例為37.1%(13/35)，而Isomoto等[17]的研究中所有56例患者均為消化性潰瘍，這是否提示含聚普瑞鋅方案更適合非潰瘍性消化不良患者尚不明確。

2.5 索法酮 索法酮(Sofalcone，SOF)是從植物山豆根中分離出的物質，能促進損傷胃黏膜修復、抑制尿素酶活性，并減少細菌的黏附定植。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，標準三聯(lián)療法聯(lián)合SOF能提高H.pylori根除率，ITT分析分別為87.0%(47/54)及78.2%(43/55)(P<0.05)；PP分析分別為94.0%(47/50)及81.1%(43/53)(P<0.05)。一項RCT將64例患者隨機分為兩組，所有患者均采用蘭索拉唑30 mg+CLR 400 mg+AMC 750 mg，2次/d治療方案，1周后A組繼續(xù)給予SOF 100 mg， 3次/d，7周，B組繼續(xù)給予西米替丁400 mg，2次/d，7周治療，8周后復查結果顯示，SOF組癥狀緩解率較高(100%vs95%)，但兩組H.pylori根除率無顯著差異(ITT分析分別為81.3%及62.5%；PP分析分別為81.3%及64.5%)[18]。盡管現(xiàn)有研究認為SOF可能有利于H.pylori根除治療，但多非隨機雙盲試驗，且總體樣本量較少，其在H.pylori根除中的確切作用有待進一步證實。

2.6 硫糖鋁 硫糖鋁(Sucralfate，SCF)可增加抗生素在胃內的停留時間。已發(fā)現(xiàn)SCF-CLR復合物黏度明顯增加，使CLR在胃內的清除延遲[19]；在酸性環(huán)境下，SCF-TC復合物釋放TC更慢[20]，因此，理論上聯(lián)合SCF可以增強H.pylori根除效率。一項比較SCF三聯(lián)與蘭索拉唑三聯(lián)方案的根除率研究顯示[21]，兩組根除率的ITT分析分別為80%及87%；PP分析分別為88%及92%，差異無統(tǒng)計學意義，提示在根除治療中SCF的作用與PPI相當。然而，目前尚缺乏大樣本、高質量的臨床研究證實SCF在H.pylori根除中的作用。一項研究[22]發(fā)現(xiàn)，單一使用SCF并不能降低患者胃體黏膜中性粒細胞浸潤、H.pylori密度、血清胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ、胃泌素和血清H.pyloriIgG抗體水平。因此，SCF能否有效提高H.pylori根除率尚需進一步研究。

2.7 普勞諾托 普勞諾托(Plaunotol)是從大戟科巴豆屬植物莖葉中提取出的有效成分，有促進消化道潰瘍愈合的作用。體外研究[23]發(fā)現(xiàn)，普勞諾托聯(lián)合CLR方案對67%(15/21)耐CLR菌株具有協(xié)同效應；與單用CLR(66.6 mg/kg)或普勞諾托(40 mg/kg)相比，兩者聯(lián)用可使H.pylori感染評分降低，分別為1.58±0.16、2.04±0.16、2.05±0.29(P<0.05)。目前尚缺乏高質量臨床研究探討普勞諾托在根除H.pylori治療中的作用。

3 中草藥

有較多研究[24]關注中草藥對H.pylori的根除作用。范建華等[25]發(fā)現(xiàn)黃連、厚樸、元胡具有高度的抑菌活性，檳榔、厚樸能夠顯著抑制細胞空泡化的作用。中藥復方如左金丸、黃連解毒湯、蒿芩清膽湯、半夏瀉心湯、補中益氣湯、四君子湯、香砂六君子湯、三黃湯、葛根芩連湯、柴胡疏肝散等，及中成藥如益胃膠囊、連芙胃口服液和荊花胃康膠丸等在臨床上均有協(xié)同抗H.pylori的報道，其中荊花胃康膠丸與標準三聯(lián)療法聯(lián)合可提高H.pylori根除率(92%～96%)，降低H.pylori復發(fā)率(9.38%vs26.67%)[26-27]。但是，現(xiàn)有研究多為體外或非隨機雙盲試驗，缺乏高級別證據(jù)，且多數(shù)研究對辨證分型及藥物療效評價等缺乏客觀、統(tǒng)一的標準，其確切作用還需進一步研究。

4 抗菌肽(antimicrobial peptides，AMPs)

AMPs是哺乳動物宿主防御系統(tǒng)的重要組成部分，感染可誘導體內產(chǎn)生一些肽類和蛋白質，如LL-37、HBD2、Epinecidin-1等，發(fā)揮抑制和殺滅H.pylori的作用。體外實驗[28]表明，LL-37表達與H.pylori感染相關，具有良好的殺菌效果，在抗SD14菌株中呈現(xiàn)濃度、時間依賴性(EC50為1.4 μmol/L，起效時間為3 h)，對于SS1菌株，LL-37(16 μmol/L)可使菌量呈指數(shù)下降。此外，H.pylori感染時HBD-2的分泌表達也顯著提高(達40倍)[29]。Narayana等[30]采用C3H/HeN雄性老鼠進行造模，結果顯示，與四聯(lián)方案(PPI+AMX +MTZ+CLR)相比，Epinecidin-1(250 μg)能顯著降低小鼠體內H.pylori負荷(分別為：0vs4×104CFU/g)，抑制促炎細胞因子及Treg細胞的產(chǎn)生和表達。除了哺乳動物自身產(chǎn)生的抗菌肽外，合成抗菌肽C12K-2β12也表現(xiàn)出強大的抗H.pylori活性，與對照組相比，4 mg/kg C12K-2β12可使沙鼠體內H.pylori密度顯著減少(單因素ANOVA分析，P<0.05)[31]。盡管AMPs具有優(yōu)良的抗H.pylori活性，但是H.pylori可通過某些未明確的途徑來逃避AMPs的作用。如何提高AMPs殺菌作用，避免逃避機制和耐藥機制是未來研究的重點方向。

隨著H.pylori對抗生素耐藥形勢日益嚴重，非抗生素類藥物的抗菌協(xié)同作用受到臨床重視。已發(fā)現(xiàn)，益生菌、多種胃黏膜保護劑、中藥、AMPs與抗生素聯(lián)用可能減少H.pylori耐藥性、協(xié)同抗菌及減輕不良反應，可能輔助H.pylori根除，但其確切機制、療程及用量尚有待進一步研究。

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(責任編輯：馬 軍)

Application of non-antibiotic drugs in the eradication of Helicobacter pylori

CHEN Yan, ZHUANG Zehao

The First Clinical College of Fujian Medical University, Fuzhou 350005, China

Helicobacter pylori (H.pylori) is known as an important factor for many gastrointestinal diseases. With the increasing of antibiotic resistance,H.pyloriinfection is recognized as a worldwide health problem. The development of non-antibiotic drugs, such as probiotics, gastric mucosal protective agent, Chinese herb and antimicrobial peptides, provides a new way of thinking for the prevention ofH.pylori. This article was a review for application of non-antibiotic drugs in the eradication ofH.pylori.

Helicobacter pylori; Non-antibiotic drugs; Eradication

陳艷，在讀碩士研究生，研究方向：幽門螺桿菌的基礎與臨床研究。E-mail: chenyan339@yeah.net

莊則豪，博士，主任醫(yī)師，研究方向：消化內鏡的診療。E-mail: zhuang203@yeah.net

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.06.008

R378

A

1006-5709(2017)06-0649-04

2017-02-08