方 灑， 盛劍秋， 金 鵬， 李恕軍

1.陸軍總醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100700； 2.山西醫(yī)科大學研究生學院

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標準三聯(lián)及經(jīng)典四聯(lián)方案聯(lián)合鋁碳酸鎂對部隊官兵根除幽門螺桿菌的療效研究

方 灑1，2， 盛劍秋1， 金 鵬1， 李恕軍1

1.陸軍總醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100700； 2.山西醫(yī)科大學研究生學院

目的 探討標準三聯(lián)及經(jīng)典四聯(lián)方案聯(lián)合鋁碳酸鎂根除幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)的療效。方法 納入2015年6月陸軍某部男性官兵13C-尿素呼氣試驗陽性者384例，按區(qū)組隨機化法分為4組，每組96例。A組用標準三聯(lián)方案(雷貝拉唑腸溶片20 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg)；B組用含鋁碳酸鎂四聯(lián)方案(A組基礎上+鋁碳酸鎂1 000 mg)，C組用含鉍劑經(jīng)典四聯(lián)方案(A組基礎上+膠體果膠鉍400 mg)，D組用含鋁碳酸鎂及鉍劑的五聯(lián)方案(C組基礎上+鋁碳酸鎂1 000 mg)，療程均為10 d。治療結束停藥后4周復查13C-尿素呼氣試驗，并隨訪3個月，評估患者依從性、H.pylori根除率、消化道癥狀緩解情況和不良反應。結果 97.1%患者按方案完成治療，各組完成率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A、B、C、D組按意向性分析(ITT)根除率分別為79.2%、91.7%、90.6%和94.8%，按方案集分析(PP)根除率分別為82.6%、92.6%、94.6%和96.8%，B、C、D組ITT根除率及PP根除率均高于A組(P<0.05)。各組消化道癥狀均有緩解，緩解率由高到低依次為D、B、C、A組，僅D組腹痛和反酸噯氣緩解率高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。A、B、C、D組不良反應發(fā)生率分別為79.2%、20.8%、83.3%、46.9%，B組不良反應發(fā)生率低于其他三組(P<0.05)，D組不良反應發(fā)生率低于A組和C組(P<0.05)。結論 含鋁碳酸鎂四聯(lián)方案與含鉍劑四聯(lián)方案根除H.pylori的療效相當，且均高于標準三聯(lián)方案，而含鋁碳酸鎂四聯(lián)方案組不良反應發(fā)生率低于其他三組。H.pylori根除后含鋁碳酸鎂及鉍劑的五聯(lián)方案組腹痛和反酸噯氣緩解率高于標準三聯(lián)方案組。

軍事人員；幽門螺桿菌；鋁碳酸鎂；標準三聯(lián)；經(jīng)典四聯(lián)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一種抗酸微需氧的革蘭氏陰性桿菌，1994年世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究機構將其列為胃癌的Ⅰ類致癌因子。根除H.pylori可促進消化道潰瘍愈合、降低潰瘍復發(fā)、治療低級別胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、緩解功能性消化不良，且對胃癌有預防作用[1-2]。近年來，由于H.pylori根除率逐漸降低[3]，標準三聯(lián)方案H.pylori根除率不足80%[1]。尋找H.pylori根除率高、臨床癥狀緩解療效好且不良反應少的方案成為近年研究工作的熱點。既往研究[4]顯示，聯(lián)合應用鋁碳酸鎂能增加標準三聯(lián)療法對H.pylori的根除率。本研究以標準三聯(lián)及經(jīng)典四聯(lián)方案聯(lián)合鋁碳酸鎂，探討其對部隊官兵根除H.pylori、緩解消化道癥狀的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月陸軍某部男性官兵行13C-尿素呼氣試驗陽性，并自愿接受根除H.pylori治療的384例患者，年齡(21.7±3.4)歲(17～32歲)。排除心肝肺腎等臟器功能不全、青霉素皮試陽性者、入組4周內(nèi)使用過抗生素、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、H2受體拮抗劑、胃黏膜保護劑等藥物者，曾經(jīng)接受過抗H.pylori治療患者，既往有消化道手術史者，均行胃鏡檢查，排除消化性潰瘍、胃穿孔或幽門梗阻等并發(fā)癥者。

1.2 方法

1.2.1 分組方法：將符合納入標準的384例患者，按區(qū)組隨機化法分為A、B、C、D組。組間年齡、消化道癥狀等相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療前后各組間生活及訓練相仿。

1.2.2 所用藥物及儀器：(1)13C-尿素呼氣試驗診斷試劑盒：北京勃然制藥有限公司，批號150107；(2)13C-呼氣檢測儀：北京華亙安邦有限公司，型號HG-IRIS 300，編號：14203760；(3)雷貝拉唑腸溶片：10 mg/片，江蘇豪森藥業(yè)有限公司，批號150106；(4)阿莫西林膠囊：500 mg/粒，珠海聯(lián)邦制藥有限公司中山分公司，批號50205003；(5)克拉霉素片：250 mg/片，上海雅培制藥有限公司，批號5180050；(6)膠體果膠鉍膠囊：100 mg/粒，山西振東安特生物制藥有限公司，批號20140701；(7)鋁碳酸鎂片：500 mg/片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號17788。

1.2.3 治療方案：A組用標準三聯(lián)方案(雷貝拉唑腸溶片20 mg，bid+阿莫西林1 000 mg，bid+克拉霉素500 mg，bid)；B組用含鋁碳酸鎂四聯(lián)方案(A組基礎上+鋁碳酸鎂1 000 mg，tid)；C組用含鉍劑經(jīng)典四聯(lián)方案(A組基礎上+膠體果膠鉍400 mg，bid)；D組用含鋁碳酸鎂及鉍劑的五聯(lián)方案(C組基礎上+鋁碳酸鎂1 000 mg，tid)，療程均為10 d。雷貝拉唑腸溶片、膠體果膠鉍均于飯前半小時服用，阿莫西林、克拉霉素、鋁碳酸鎂均于飯后半小時服用，服藥期間禁止吸煙、飲酒。

1.3 療效評估

1.3.1H.pylori檢測及評估：停用所有藥物4周后復查13C-尿素呼氣試驗，以H.pylori檢測儀檢測判斷值≥4.0時判定為H.pylori陽性標準，陽性為H.pylori根除失敗，陰性為H.pylori根除成功。

1.3.2 消化道癥狀評估：治療期間及結束后隨訪患者3個月，詢問并記錄消化道癥狀變化。根據(jù)患者癥狀改善程度分為：(1)治愈：患者無自覺癥狀；(2)好轉(zhuǎn)：患者癥狀較治療前減輕；(3)無效：癥狀未改善或加重。癥狀緩解率(%)=(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%[5]。

1.3.3 不良反應評估：治療期間及結束后隨訪患者，詢問并記錄不良反應。依據(jù)不良反應對患者日常工作生活的影響程度分為3級：輕度，對日常工作生活無影響；中度，有一定影響；重度，無法正常工作生活。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學處理，計數(shù)資料用例數(shù)(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。H.pylori根除率按意向性分析(ITT)和按方案集分析(PP)表示。

2 結果

2.1 患者依從性 共373例(97.1%)患者按方案完成治療。A組失訪2例，不耐受2例，治療完成率95.8%(92/96)；B組失訪1例，治療完成率99.0%(95/96)；C組失訪1例，不耐受3例，治療完成率95.8%(92/96)；D組失訪1例，不耐受1例，治療完成率97.9%(94/96)。完成率由高到低依次為B、D、C和A組，但各組完成率相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2H.pylori根除率 A、B、C、D組分別有76、88、87、91例成功根除H.pylori，四組ITT根除率分別為79.2%、91.7%、90.6%和94.8%，B、C、D組ITT根除率顯著高于A組ITT根除率(χ2=6.021，P=0.014；χ2=4.915，P=0.027；χ2=10.347，P=0.001)，B、C、D組組間ITT根除率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。四組PP根除率分別為82.6%、92.6%、94.6%和96.8%，B、C、D組PP根除率顯著高于A組PP根除率(χ2=4.353，P=0.037；χ2=6.504，P=0.011；χ2=10.222，P=0.001)，B、C、D組間PP根除率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 各組H.pylori根除率比較

Tab 1 Comparison of eradication rates ofH.pyloriin each group

組別入組病例完成病例根除病例ITT根除率(%)PP根除率(%)A組96927679．282．6B組96958891．792．6C組96928790．694．6D組96949194．896．8

2.3 消化道癥狀緩解情況 治療后，四組患者腹痛、腹脹、反酸噯氣等消化道癥狀均有緩解，且上述癥狀緩解率由高到低依次為D、B、C、A組。但僅D組腹痛和反酸噯氣緩解率高于A組(χ2=4.218，P=0.040；χ2=5.194，P=0.023)，其余指標各組間相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

表2 治療后消化道癥狀緩解情況[例數(shù)(%)]

Tab 2 Remission of gastrointestinal symptoms after treatment [n(%)]

組別腹痛例數(shù)緩解率腹脹例數(shù)緩解率反酸噯氣例數(shù)緩解率A組2417(70．8)2921(72．4)3021(70．0)B組2521(84．0)2824(85．7)3128(90．3)C組2420(83．3)2823(82．1)2921(72．4)D組2625(96．2)?2927(93．1)3130(96．8)?

注：與A組比較，*P<0.05。

2.4 不良反應 各組患者治療過程中均出現(xiàn)不同程度的不良反應，包括皮疹、口苦、味覺失調(diào)、舌苔發(fā)黑、惡心、腹瀉、厭食、糞便灰黑色等。A、B、C、D組分別有76、20、80、45例患者發(fā)生不良反應，發(fā)生率分別為79.2%、20.8%、83.3%、46.9%，B組不良反應發(fā)生率低于其他三組(P<0.05)，D組不良反應發(fā)生率低于A組和C組(P<0.05)。6例因不能耐受自行停藥(A組2例、C組3例、D組1例)，余不良反應未予特殊處理，癥狀均與服藥期間或治療結束停藥后自行緩解或消失。

3 討論

自從1983年由澳大利亞學者Marshall和Warren發(fā)現(xiàn)H.pylori以來，對其研究已成為熱點。全球H.pylori感染率>50%[6]，我國感染率為41.35%～72.30%[7]，而根除H.pylori的方案也較多[8]。最近的Maastricht Ⅳ共識[2]及我國第四次全國幽門螺桿菌共識報告均推薦含鉍劑四聯(lián)療法為一線根除方案，對鉍劑有禁忌證或證實H.pylori耐藥率仍較低的地區(qū)可用三聯(lián)療法。理想的抗H.pylori方案應同時具有清除率高(H.pylori根除率≥90%)、癥狀緩解率高、患者依從性好、不良反應少等特點。目前常用的根除方案，尚無完全符合上述要求者，故尋找更有效的治療方案或使用新的替代藥物已成為H.pylori根除治療的當務之急。

本研究中，選用雙倍劑量的新型PPI藥物雷貝拉唑作為抗酸藥物，與其他常用PPI制劑比較，雷貝拉唑可以更快地活化分解成磺烯酸形式，進而抑制H+轉(zhuǎn)運，且與其他藥物相互作用較小，可防止克拉霉素和阿莫西林被胃酸降解，有利于抗生素發(fā)揮殺菌作用[9]。PPI是根除H.pylori的關鍵藥物，使用雙倍劑量PPI可以使根除率提高8%～12%[2]。鉍劑與抗生素聯(lián)用可降低H.pylori對抗菌藥物的耐藥性，并抑制其生長，從而提高H.pylori根除率[10]。本研究中含鉍劑的經(jīng)典四聯(lián)對H.pylori的ITT根除率及PP根除率均高于三聯(lián)方案，證實了鉍劑在根除H.pylori中的作用。然而鉍劑可導致皮膚皮疹、皮炎、口中帶氨味、舌苔和糞便灰黑色等不良反應，使部分患者形成心理壓力，從而中斷治療。而且，鉍劑可損傷肝、腎功能，肝腎功能不全者是應用鉍劑的禁忌證。因此，探索患者依從性好、H.pylori根除率高、癥狀緩解率高、不良反應小且適合部隊官兵的H.pylori根除方案有重要意義。

有學者[10]提出，尋找可與鉍劑媲美的且不良反應小的胃黏膜保護劑對根除H.pylori有重要意義。鋁碳酸鎂是一種制酸劑和胃黏膜保護劑，可快速中和胃酸，吸附和結合胃蛋白酶，抗膽汁反流，還可以刺激胃黏膜使前列腺素E2合成增加，使胃黏膜內(nèi)表皮生長因子釋放，增強胃黏膜屏障作用。本研究顯示，各組間完成率的差異無統(tǒng)計學意義，考慮與部隊官兵紀律嚴明、重視并積極配合H.pylori根除工作有關。含鋁碳酸鎂的四聯(lián)方案與含鉍劑經(jīng)典四聯(lián)方案H.pylori根除率相近，均高于標準三聯(lián)H.pylori根除率，這與聯(lián)合應用鋁碳酸鎂能增強標準三聯(lián)療法對H.pylori的根除率的研究一致[4]。而含鋁碳酸鎂和鉍劑五聯(lián)方案組H.pylori根除率與四聯(lián)方案組的差異無統(tǒng)計學意義，提示兩種黏膜保護劑聯(lián)用并沒有明顯提高H.pylori根除率，但不能排除本次研究樣本量較小所致。

研究提示H.pylori根除后消化道癥狀均有緩解，且含鋁碳酸鎂和鉍劑五聯(lián)方案組腹痛和反酸噯氣緩解率明顯高于三聯(lián)方案組。有研究[11]提出，鋁碳酸鎂聯(lián)合三聯(lián)抗H.pylori治療能提高H.pylori感染活動性胃潰瘍患者潰瘍周邊再生黏膜組織學結構成熟度和功能成熟，提高潰瘍愈合質(zhì)量。這可能與H.pylori感染能導致胃黏膜的慢性炎癥及應激性胃腸病[12-13]有關，而聯(lián)合鋁碳酸鎂的方案可刺激胃黏膜前列腺素E2合成，有利于黏膜炎癥修復有關[14]。本研究中含鋁碳酸鎂方案組不良反應發(fā)生率較低，且含鋁碳酸鎂四聯(lián)方案組不良反應發(fā)生率最低(P<0.05)，這可能與該方案無鉍劑的不良反應，同時鋁碳酸鎂可緩解抗生素對胃黏膜的刺激有關。

綜上所述，含鋁碳酸鎂四聯(lián)方案與經(jīng)典四聯(lián)方案根除H.pylori的療效相當，均高于標準三聯(lián)方案，且含鋁碳酸鎂四聯(lián)方案組不良反應發(fā)生率低。部隊官兵服藥依從性好，為提高部隊H.pylori根除率，可選用根除率高的四聯(lián)方案，且對含鉍劑根除H.pylori受限時可考慮用鋁碳酸鎂替代。H.pylori根除后含鋁碳酸鎂及鉍劑的五聯(lián)方案組腹痛和反酸噯氣緩解率高于標準三聯(lián)方案組，故對消化道癥狀明顯的官兵，可選用含鋁碳酸鎂及鉍劑的五聯(lián)方案。

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(責任編輯：李 健)

Effect of standard triple and quadruple classic therapy combined with hydrotalcite in Helicobacter pylori eradication of troops

FANG Sa1,2, SHENG Jianqiu1, JIN Peng1, LI Shujun1

1.Department of Gastroenterology, the Army General Hospital of Beijing, Beijing 100700; 2.Department of Postgraduate, Shanxi Medical University, China

Objective To investigate the effect of standard triple and quadruple classic therapy combined with hydrotalcite in Helicobacter pylori (H.pylori) eradication of troops. Methods A total of 384H.pylori-infected patients who tested by13C-urea breath were enrolled in Jun. 2015, and divided randomly into 4 groups, each group of 96 cases. Group A was treated with standard triple therapy (Rabeprazole sodium 20 mg+Amoxicillin 1 000 mg+Clarithromycin 500 mg bid for 10 days); group B was treated with Hydrotalcite quadruple therapy (group A classic basis+Hydrotalcite 1 000 mg); group C was treated with bismuth containing quadruple therapy (group A classic basis+Colloidal bismuth pectin 400 mg); group D was treated with Hydrotalcite and bismuth with standard triple therapy (group C classic basis+Hydrotalcite 1 000 mg).13C-urea breath test was performed after 4 weeks at the end of treatment, and the patients were followed up for 3 months to evaluate the compliance of patients,H.pylorieradication rate, remission status of digestive tract symptoms and adverse reaction of the 4 schemes. Results 97.1% patients completed the treatment course. By ITT analysis, the eradication rates of A, B, C and D groups were 79.2%, 91.7%, 90.6% and 94.8%， respectively. By PP analysis, the eradication rates of A, B, C and D groups were 82.6%, 92.6%, 94.6% and 96.8%, respectively. Eradication rate in B, C and D groups was significantly higher than that in group A analyzed by ITT and PP (P<0.05). After eradication ofH.pylori, all groups had different degrees of gastrointestinal symptoms. The remission rate was from high to low in the order of D, B, C, A groups, but significant difference was only found in relieving of abdominal pain and acid regurgitation and belching between D group and A group (P<0.05). The incidences of adverse reactions in A, B, C and D groups were 79.2%, 20.8%, 83.3%, 46.9%, respectively. The adverse reaction rate of group B was lower than that of the other 3 groups (P<0.05). The incidence of adverse reactions in group D was lower than that in group C and group A (P<0.05). Conclusion The efficacy of Hydrotalcite-containing quadruple regimen is comparable with bismuth-containing quadruple regimen, and higher than the standard triple therapy, the incidence of adverse reaction in quadruple therapy containing hydrotalcite group is lower than the other three groups. The response rates of abdominal pain and acid regurgitation and belching after eradication ofH.pyloriin Hydrotalcite and bismuth group are higher than the standard triple therapy group.

Troops; Helicobacter pylori; Hydrotalcite; Standard triple; Quadruple classic therapy

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.06.014

全軍醫(yī)學科技“十二五”科研項目(BWS11J058)

李恕軍，E-mail： shujun444@sina.com

R378

A

1006-5709(2017)06-0678-04

2017-03-03