鄭麗 張亞同 劉德平

100074中國航天科工集團七三一醫(yī)院 藥劑科 北京(鄭麗)；北京醫(yī)院藥學(xué)部(張亞同)，心內(nèi)科(劉德平)

·綜述·

替格瑞洛對腺苷的影響及臨床意義

鄭麗 張亞同 劉德平

100074中國航天科工集團七三一醫(yī)院 藥劑科 北京(鄭麗)；北京醫(yī)院藥學(xué)部(張亞同)，心內(nèi)科(劉德平)

替格瑞洛作為一種能可逆結(jié)合血小板P2Y12受體的口服抗血小板聚集藥，主要經(jīng)CYP3A4代謝，服用后迅速產(chǎn)生血藥濃度依賴的血小板抑制作用。與其他P2Y12受體拮抗劑的臨床獲益不同，替格瑞洛很多臨床特征與P2Y12受體拮抗作用無關(guān)。大量的研究表明，替格瑞洛能夠抑制腺苷轉(zhuǎn)運體ENT1，進而抑制細胞內(nèi)腺苷攝取，增加腺苷半衰期及血漿濃度水平，增強腺苷介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)。本文主要概述替格瑞洛抑制腺苷攝取后所產(chǎn)生的臨床影響。

替格瑞洛； 腺苷

替格瑞洛(ticagrelor)屬于直接、可逆性結(jié)合的P2Y12受體拮抗劑[1]，作用于二磷酸腺苷(ADP)位點上，阻滯與之耦聯(lián)的血小板膜糖蛋白Ⅱb /Ⅲa與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制血小板聚集[2-3]，其獨特的藥效學(xué)及藥動學(xué)特點使越來越多急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者獲益。P2Y12受體屬于ADP受體的一種，是ADP誘導(dǎo)血小板聚集反應(yīng)的主要受體。近來研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛能抑制細胞內(nèi)腺苷再攝取，增加腺苷半衰期及血漿濃度，起到保護心肌、增加冠狀動脈血流、抑制血小板聚集等作用[4]。與此同時替格瑞洛帶來的不良反應(yīng)也與腺苷血漿濃度的變化有關(guān)系[5-6]。由此可知，替格瑞洛的臨床作用及不良反應(yīng)均與其對腺苷代謝的影響有關(guān)系。

本文擬就替格瑞洛能影響腺苷的代謝及其所表達的相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)和臨床特征進行綜述，為臨床合理用藥提供參考。

1 腺苷的生物學(xué)效應(yīng)

腺苷通過與G蛋白耦聯(lián)受體相互作用發(fā)揮其生物學(xué)作用，目前發(fā)現(xiàn)存在4型：A1、A2a、A2b和A3。其中A1受體和A3受體與抑制腺苷酸環(huán)化酶的Gi結(jié)合，從而減少細胞內(nèi)cAMP，而A2a受體和A2b受體與刺激腺苷酸環(huán)化酶的Gs結(jié)合，增加細胞內(nèi)cAMP。其中，A2a是高親和力受體、A2b是低親和力受體。腺苷的生物學(xué)效應(yīng)與這4型受體的激動有密切關(guān)系：(1)腺苷對心臟的影響：腺苷與心臟上的A1受體結(jié)合，對心臟產(chǎn)生負性變時作用、負性變傳導(dǎo)作用和負性變力作用。另外腺苷還能擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流量，還能減弱兒茶酚胺類遞質(zhì)對心臟的興奮作用，并能減少去甲腎上腺素的釋放，發(fā)揮著廣泛的心臟保護作用[7-9]。Singh等[10]報道，PCI術(shù)后患者冠狀動脈內(nèi)給予腺苷，可以減少主要不良心血管事件的發(fā)生率。此外，冠狀動脈內(nèi)大劑量給予腺苷或者連續(xù)靜脈注射腺苷能夠減少患者PCI術(shù)后的心肌梗死面積[11]。(2)腺苷對血小板的影響：在血小板富集的血漿中腺苷是一種有效的血小板聚集抑制劑，主要通過A2a受體抑制血小板活化，少部分通過A2b受體抑制血小板活化[12]。但是在應(yīng)激條件下，A2b對腺苷介導(dǎo)的血小板抑制作用增強[13]。(3)腺苷對感覺神經(jīng)中樞的影響：腺苷通過A1受體和A2a受體刺激介導(dǎo)呼吸困難的肺部迷走神經(jīng)纖維[14]，導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難的不良反應(yīng)。

2 替格瑞洛抑制紅細胞內(nèi)的腺苷攝取

腺苷主要是ADP或ATP通過核苷酸酶代謝產(chǎn)生的嘌呤核苷；細胞應(yīng)激(如損傷，缺血/再灌注或炎癥)時其血漿濃度水平升高[15]。腺苷通過非鈉離子依賴性平衡核苷轉(zhuǎn)運體(ENT1/2)和鈉離子依賴性集中核苷轉(zhuǎn)運體(CNT2/3)[4]迅速被細胞吸收。胞內(nèi)腺苷通過腺苷脫氨酶代謝為肌苷或通過腺苷激酶轉(zhuǎn)化為腺嘌呤核苷酸[15-16]。由于腺苷的攝取和代謝相當(dāng)迅速，使得胞外腺苷僅具有幾秒的半衰期[17]，因此可以通過抑制腺苷轉(zhuǎn)運入細胞而延長其半衰期，增加腺苷的血漿濃度。

大量研究結(jié)果表明，替格瑞洛能夠抑制細胞攝取腺苷[3-5]。為了探討替格瑞洛抑制的通道類型，Armstrong等[4]對人類ENT1、ENT2、CNT2和CNT3通道進行細胞轉(zhuǎn)染，結(jié)果證實替格瑞洛僅在表達ENT1的細胞中抑制腺苷的攝取，增加腺苷的血液濃度。

3 替格瑞洛的臨床獲益與腺苷的關(guān)系

3.1 替格瑞洛增加腺苷介導(dǎo)的血管作用

Van Giezen等[3]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛劑量依賴性地增加了犬模型的冠狀動脈中腺苷介導(dǎo)的局部血流量。Wittfeldt等[18]在健康人體中進行了雙盲、安慰劑對照和交叉試驗，40名健康受試者隨機分到安慰劑組和替格瑞洛組，在冠狀動脈內(nèi)注入不同劑量腺苷，結(jié)果表明替格瑞洛組冠狀動脈血流速度較安慰劑升高15%(P=0.008)。Alexopoulos等[6]通過研究發(fā)現(xiàn)，將56例 PCI術(shù)后非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)患者隨機分成兩組：一組口服替格瑞洛(90 mg 2次/d，15 d)，另一組口服普拉格雷(10 mg 1次/d，15 d)，結(jié)果表明替格瑞洛較普拉格雷顯著增加患者冠狀動脈血流速度。

3.2 替格瑞洛增加腺苷對血小板聚集的抑制作用

Nylander等[5]體外實驗研究表明：替格瑞洛可增強腺苷介導(dǎo)的對健康受試者和具有嚴重P2Y12受體缺陷的患者的抗血小板聚集作用。腺苷主要通過A2aR發(fā)揮抗血小板的活化及聚集作用，間接表明替格瑞洛增強腺苷介導(dǎo)的抗血小板作用主要通過A2aR起作用的。

3.4 替格瑞洛增加腺苷介導(dǎo)的心臟保護作用

Wang等[19]動物實驗研究報道在犬的冠狀動脈血栓模型中，使用組織纖溶酶原激活物(tPA)的基礎(chǔ)上分別聯(lián)合使用替格瑞洛和氯吡格雷，表明替格瑞洛組較氯吡格雷組能顯著減少犬的心肌梗死再灌注后的壞死面積，使再灌注時間延長，結(jié)果表明替格瑞洛的心臟保護作用與是否拮抗P2Y12受體無關(guān)。在PLATO研究[1]中共納入18 642例急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者，研究結(jié)果表明：替格瑞洛較氯吡格雷能顯著降低主要心血管不良事件的發(fā)生率(9.8%比11.7%，P<0.001)，替格瑞洛組接受經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)治療的患者支架內(nèi)血栓風(fēng)險顯著下降(1.3% 比1.9%，P<0.001)，并且不會增加主要出血風(fēng)險。Bonello 等[20]報道將60例中高危非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者，隨機分組并分別給予替格瑞洛和氯吡格雷治療，結(jié)果證實替格瑞洛組較氯吡格雷組能顯著增加患者血漿腺苷濃度，增強心肌保護作用。Nanhwan 等[21]報道將49只大鼠，隨機分成兩組，一組給予替格瑞洛[0、75、150、300 mg·kg-1·d-1]，另一組給予氯吡格雷[30或90 mg·kg-1·d-1]，治療7 d，并同時行30 min冠狀動脈結(jié)扎及24 h再灌注，結(jié)果表明替格瑞洛較氯吡格雷顯著減少大鼠心肌梗死面積，而該心肌保護作用卻能被腺苷受體拮抗劑完全逆轉(zhuǎn)。

4 替格瑞洛的不良反應(yīng)與腺苷的關(guān)系

4.1 替格瑞洛引起的呼吸困難

在PLATO研究[1]共納入18 000多例ACS患者，結(jié)果顯示替格瑞洛組造成呼吸困難的發(fā)生率為13.8%，氯吡格雷組為7.8%。替格瑞洛引起的呼吸困難呈劑量相關(guān)性，一般在服藥早期出現(xiàn)，癥狀輕度到中度，停藥后消失[22]。Wittfeldt等[18]研究發(fā)現(xiàn)，將40名健康受試者隨機分到安慰劑組和替格瑞洛組，分別給予180 mg 1次/d的替格瑞洛和相同劑量的安慰劑，隨著輸入腺苷劑量的不斷增加，替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率的程度明顯高于安慰劑組。Burki等[23]發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛可以增加血液中腺苷濃度水平，從而影響腺苷受體，通過刺激肺部迷走神經(jīng)C纖維引起呼吸困難。

Caldeirad等[24]對替格瑞洛引起的呼吸困難的報告進行了系統(tǒng)分析整理，表明使用可逆性P2Y12受體抑制劑替格瑞洛的患者發(fā)生呼吸困難的風(fēng)險要比使用P2Y12受體非可逆性抑制劑(如普拉格雷、氯吡格雷)的患者高約兩倍。幾種 P2Y12受體抑制劑引起呼吸困難的區(qū)別見表1。替格瑞洛、坎格雷洛和依利格雷都能顯著增加患者呼吸困難的感覺，且都屬于可逆性P2Y12受體抑制劑。另外替格瑞洛還有抑制腺苷攝取的作用，所以對于其引起的呼吸困難的原因不能確定為抑制腺苷的攝取造成，也有可能與可逆性結(jié)合P2Y12受體有關(guān)[25]。替格瑞洛引起呼吸困難多在用藥后早期發(fā)作，大部分可自行緩解，患者的肺功能指標也未受到顯著影響，約0.9%的患者因呼吸困難停藥[26]。近來研究表明，可以通過靜脈注射腺苷拮抗劑茶堿來緩解替格瑞洛引起的呼吸困難[18]。TROCADERO試驗作為一項正在進行的研究將有效評估另一種腺苷拮抗劑咖啡因能否在不影響替格瑞洛抗血小板聚集的情況下緩解替格瑞洛引起的呼吸困難[27]。但是，目前臨床仍然缺乏有效且成熟的方法來治療替格瑞洛引起的呼吸困難，希望TROCADERO試驗最終能為替格瑞洛引起的呼吸困難指出明確的治療方案。

表1 抗血小板聚集藥物引起呼吸困難的區(qū)別

4.2 替格瑞洛引起的心動過緩

PLATO研究[28]動態(tài)心電圖亞組對2 908例患者的心電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組發(fā)生室性停搏的患者高于氯吡格雷組。近來，有很多關(guān)于使用替格瑞洛引起的心房顫動、房室傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)的報道[29-30]。替格瑞洛導(dǎo)致血漿腺苷濃度增加可以作為引起患者心動過緩的一種解釋，但是腺苷主要影響房室的傳導(dǎo)，而替格瑞洛引起的病變主要來自竇房結(jié)；另一種推測機制是由于P2Y12 抑制劑能直接影響心臟的自律性或傳導(dǎo)[28]。

4.3 替格瑞洛引起尿酸水平升高

PLATO研究[1]表明，替格瑞洛組患者的血清尿酸水平高于氯吡格雷組，為進一步證實這個結(jié)論，Butler等[31]對24例女性健康志愿者進行隨機、交叉、安慰劑對照試驗，結(jié)果顯示替格瑞洛能使受試者尿酸水平明顯增加。Bonaca等[32]研究結(jié)果表明，長時間使用替格瑞洛的患者患痛風(fēng)的概率較安慰劑組增加1.48～1.77倍。

該不良反應(yīng)發(fā)生可能與兩個方面有關(guān)系：首先，替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物分子成分中均含有嘌呤，人體內(nèi)嘌呤主要經(jīng)肝臟內(nèi)氧化成尿酸，后經(jīng)腎臟排泄，但是替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物不經(jīng)腎臟途徑排泄[33]，口服替格瑞洛后，人體相當(dāng)于在某種程度上增加了外源性嘌呤，而腎臟對其排泄少，導(dǎo)致嘌呤濃度水平增加，這或許是服用替格瑞洛后尿酸水平增加的一種解釋。其次，替格瑞洛抑制紅細胞內(nèi)腺苷的攝取，增加體內(nèi)腺苷血漿濃度，間接使腺苷的代謝產(chǎn)物尿酸增加[34]。

5 結(jié)論

大量研究表明，替格瑞洛除拮抗P2Y12受體之外，還能抑制腺苷的細胞攝取。替格瑞洛主要通過ENT1抑制腺苷的細胞內(nèi)攝取，增加腺苷的血液濃度，增加了腺苷介導(dǎo)的心肌保護、抑制血小板聚聚以及擴張冠狀動脈的生物學(xué)效應(yīng)。該作用已經(jīng)逐漸受到關(guān)注，ACS患者死亡率的下降、動物實驗研究的心肌保護作用以及缺血再灌注損傷心肌梗死面積的下降都與替格瑞洛介導(dǎo)的腺苷作用有關(guān)系。雖然替格瑞洛引起的腺苷濃度增加會導(dǎo)致很多不良反應(yīng)，但是在使用時只要注意監(jiān)測臨床相關(guān)的指標，替格瑞洛的臨床獲益較其帶來的不良反應(yīng)要遠遠顯著。

利益沖突：無

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(本文編輯：周白瑜)

Effect of Ticagrelor on adenosine and its clinical significance

ZhengLi，ZhangYatong，LiuDeping

Correspondingauthor:LiuDeping，Email:lliudeping@263.net

Ticagrelor is an oral antiplatelet aggregation drug that can reversibly bind platelet P2Y12 receptor.It is mainly metabolized by CYP3A4 and rapidly provides plasma concentration-dependent platelet inhibition after administration.Unlike other P2Y12 receptor antagonists，many clinical features of Ticagrelor are independent of P2Y12 receptor antagonism.Large numbers of studies have shown that Ticagrelor can inhibit adenosine transporter ENT1，and then inhibit intracellular adenosine uptake，increase adenosine half-life and plasma concentration levels，and enhance adenosine-mediated biological effects.This article reviewed the clinical effects of Ticagrelor in inhibiting adenosine uptake and its clinical significance.

Ticagrelor; Adenosine

劉德平，電子信箱：lliudeping@263.net

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.03.016

2016-12-20)