王德艷 謝 航

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凍干粉針劑配液灌裝系統(tǒng)的清潔驗證

王德艷 謝 航

?？谄媪χ扑幑煞萦邢薰綠MP技術(shù)室 海南省?？谑?570216

對生產(chǎn)結(jié)束后按清潔規(guī)程對系統(tǒng)進行清潔，然后進行清潔滅菌效果的取樣檢測無菌、內(nèi)毒素、殘留量等各項檢測項目均符合標準，表明現(xiàn)行的清潔規(guī)程能有效地清潔生產(chǎn)系統(tǒng)及設備，防止交叉污染，保證下批產(chǎn)品規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)，符合GMP生產(chǎn)要求。在產(chǎn)品生產(chǎn)后，若殘留活性成分及其降解產(chǎn)物、輔料等,直接進入下批生產(chǎn)過程，必然對下批產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響，根據(jù)GMP及《藥品生產(chǎn)驗證指南(2003)》[1]的要求，必須對其生產(chǎn)系統(tǒng)及設備的清潔方法進行定期的清潔驗證，凍干粉針劑具有生產(chǎn)工藝相對復雜、其清潔驗證難點在于殘留、無菌取樣方法與取樣點的確定，對配液灌裝系統(tǒng)進行取樣點分析確定、對取樣與檢驗方法進行驗證，得出真實可靠的結(jié)果。

配液罐裝系統(tǒng)；清潔驗證；回收率

1 驗證方法

1.1 驗證目的

車間為了證明生產(chǎn)操作人員按照經(jīng)批準的按設定的《配料過濾系統(tǒng)清潔、消毒標準操作規(guī)程》和《SYGZ-600直線液體灌裝機清潔、消毒標準操作規(guī)程》，進行清潔滅菌操作，能對凍干粉針劑車間配液灌裝系統(tǒng)進行有效的清潔、滅菌 ，避免對下批產(chǎn)品生產(chǎn)造成污染，保證產(chǎn)品質(zhì)量。驗證方案中最關(guān)鍵問題為如何確定殘留參照物限度，用什么方法能準確地定量殘留量，這包括取樣方法和檢測方法的制訂與驗證[1]。一般藥品是由活性成分和輔料組成，根據(jù)《藥品生產(chǎn)驗證指南》的“清潔驗證”評估了生產(chǎn)線最難清洗的殘留物為奧美拉唑鈉，所以作為本次清潔驗證的參照物。

1.2 殘留參照物限度的確定

在驗證方案中，殘留參照物限度檢驗方法的確定是關(guān)鍵，接受的限度標準基于以下原則：①如濃度限度10×10-6；②生物活性的限度為最低日治療劑量的0.1%。一般說來，除非是高活性、高敏感性的藥品，殘留參照物限度 10×10-6是足夠安全的。因此可進一步將其簡化成最終淋洗水樣品的濃度限度為10×10-6。根據(jù)以上原則，我們從殘留參照物限度10×10-6可推導出設備內(nèi)表面積殘留物濃度 (表面殘留物限度)。計算前需假設殘留物均勻分布在設備表面上，在下批生產(chǎn)時全部溶解在產(chǎn)品中，限量計算L= 10?B/(SAxF )，式中：B-下批產(chǎn)品取最小批量，SA一接觸面積，即設備總內(nèi)表面積 (包括管道 )，F(xiàn)一安全因子 (根據(jù)殘留物限度要求，取F= 100)。

1.3 檢驗方法的驗證[2]

根據(jù)《藥品生產(chǎn)驗證指南 (2003)》的要求，在清潔驗證中所使用的檢驗方法是質(zhì)量保證體系的重要組成部分，也是驗證方案的關(guān)鍵技術(shù)難點之一，為確保檢驗方法的準確性和重現(xiàn)性，檢驗方法必須驗證 ，其驗證包括：專屬性、回收率、檢測限和殘留量限度、穩(wěn)定性等。按中國藥典2015 年版注射用奧美拉唑鈉含量定項下的色譜條件為依據(jù)進行方法驗證。

1.3.1 回收率試驗

取樣方法其過程也需經(jīng)過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。綜合回收率一般不低于75%，多次取樣回收率的RSD不大于20%，在設備表面材質(zhì)相同的板材上，均勻地噴上約1ug/cm2注射用奧美拉唑鈉溶液 ，待其干燥后用棉簽對8個100mm×100mm的方塊分別取樣檢測，經(jīng)HPLC檢測 ，殘留量限度濃度為0.0685ug/cm2，最低檢測濃度為0.1ug/ml，回收率約為82.7% (RSD=1.0%），結(jié)果表明回收率穩(wěn)定符合檢測方法的要求。

1.3.2 取樣點的選擇

取樣點的選擇，是取樣方法的有機組成部分，要檢測清潔效果如何，取樣點就應包括各類最難清潔部位。由于整個生產(chǎn)系統(tǒng)中有多根管道且部分管徑不同，給清潔帶來一定的難度 。凡是死角、清潔劑不易接觸的部位 ，都應視為最難清潔的部位。根據(jù)取樣點的選擇原則及生產(chǎn)系統(tǒng)的實際，我們確定管道連接處、鈦棒殼、濾芯殼、灌裝泵等應為最難清潔的部位，確立為取樣點。

1.3.3 取樣計劃與結(jié)果

試生產(chǎn)三批結(jié)束后，操作人員對配液灌裝系統(tǒng)進行清潔，取樣檢測殘留量、微生物、無菌等項目。檢測結(jié)果見表1，均符合規(guī)定，表明生產(chǎn)后配液灌裝系統(tǒng)的清潔已達到GMP生產(chǎn)要求。

表1：試生產(chǎn)三批樣品檢測結(jié)果

2 結(jié)論

本次驗證嚴格按照方案進行，根據(jù)生產(chǎn)前及生產(chǎn)后清潔的各種確認方法及檢測項目的結(jié)果來看，均可達到驗證方案及GMP生產(chǎn)的要求，證明生產(chǎn)車間現(xiàn)行的清潔規(guī)程及方法能有效地清潔配液灌裝生產(chǎn)系統(tǒng)及設備，避免污染和混淆，保證下批產(chǎn)品規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)，而且根據(jù)實際情況采取適宜的安全系數(shù)，即所推導出的合格標準具有可操作性[3]。本次驗證是一次合格的清潔驗證。

[1]白慧良,李武臣.藥品生產(chǎn)驗證指南(2003)[M].北京：化學工業(yè)出版社,2003:159-167．

[2]胡冬云.清潔規(guī)程及其驗證[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2002,33(07):350-352.

[3]陳雯秋.清潔驗證合格標準的制定[J].醫(yī)藥導報,2005,24(05):452.