王海燕　冷報浪　黃美健

[摘要]目的研究急性肺動脈栓塞（P-rE）患者口服華法林首次達標時間（the first therapeutic-target-achieving time，TTA）的影響因素。方法納入由CT肺動脈造影首次確診的PTE患者151例，收集年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI、）、基礎疾病、實驗室檢查[如：肝功能、血肌酐、國際標準化比值（INR）]、華法林劑量調(diào)整等情況。追蹤觀察90天內(nèi)INR動態(tài)變化、抗凝療效以及不良反應的發(fā)生。結(jié)果單因素分析結(jié)果顯示：初始劑量、BMI、肝功能、心力衰竭與首次達標時間均有一定相關(guān)性；后經(jīng)Logistic回歸分析后得出：初始劑量、BMI、肝功能才是首次達標時間的獨立影響因素。結(jié)論華法林的抗凝強度常受多種因素影響，臨床工作中不可忽視。

[關(guān)鍵詞]華法林；首次達標時間；影響因素；肺栓塞

中圖分類號：R563.5 文獻標識碼：A 文章編號：1009-816X（2017）D3-0212-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2017.03.19

華法林是香豆素類口服抗凝藥物，通過抑制維生素K來減少肝細胞內(nèi)合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X，從而發(fā)揮抗凝作用。為達抗凝療效，應用華法林的急性肺動脈栓塞（PTE）患者抗凝強度指標國際標準化比值（INR）必須維持在2.0～3.0之間。多項研究表明華法林達穩(wěn)定的抗凝療效需數(shù)周到數(shù)月的時間，在此期間不良反應發(fā)生率將會增加，因此INR準確快速達標，不僅能減少藥物劑量調(diào)整次數(shù)，降低不良反應發(fā)生率，也能減少治療費用。本文以初始抗凝指標來探討各因素與INR四個達標時間段的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1一般資料：選取2009年1月至2015年1月我院經(jīng)CT肺動脈造影（CTPA）首次確診的PTE患者，且進行了首次標準抗凝治療。納入標準：（1）首次口服華法林，且INR于90天內(nèi)達標（目標范圍2.0～3.0）；（2）依從性強，院外定期監(jiān)測INR；（3）規(guī)律服用華法林至少3個月。如患者出現(xiàn)死亡、信息不完整、依從性差將被剔除。

1.2方法：收集信息包括年齡、性別、身高、體重、基礎疾病、實驗室檢查、隨訪內(nèi)容。依據(jù)“中國成人超重和肥胖癥預防控制指南：BMI<18.5kg/m²為體重低下，BMI在18.5～23.9kg/m²為正常，24～27.9kg/m²為超重，28～29.9kg/m²為工度肥胖，≥30kg/m²為Ⅱ度肥胖?；A疾病包括高血壓病、糖尿病、惡性腫瘤、心力衰竭等。實驗室檢查包括腎功能（血肌酐）、INR、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血清白蛋白（AIJ3）。肝功能不全定義為AST、ALT超過正常上限值的3倍以上。隨訪內(nèi)容：華法林治療90天內(nèi)INR的變化、華法林劑量調(diào)整、不良反應、抗凝療效。通過監(jiān)測INR值，根據(jù)首次達標時間TTA分4組：Ⅰ組：TTA≤7d、Ⅱ組：7d28d，以分析首次達標時間的影響因素。

初始抗凝治療指標：（1）首次達標時間（d）：口服華法林后INR達到目標范圍（2.0～3.0）的時間，且需INR連續(xù)兩天或兩天以上達標；（2）INR四個達標時間段的比例（%）。

安全性指標：華法林抗凝治療90天內(nèi)的不良反應：出血發(fā)生率和再栓塞率，其中出血包括輕微出血、嚴重出血。

抗凝療效指標：90天內(nèi)的治愈率、好轉(zhuǎn)率、無效率。復查CTPA顯示肺動脈血栓消失，且無明顯相關(guān)癥狀者為治愈；CTPA顯示肺動脈血栓栓塞面積減小或臨床癥狀減輕者為好轉(zhuǎn)；CTPA顯示血栓無明顯變化，臨床癥狀無好轉(zhuǎn)或加重者為無效。

1.3統(tǒng)計學處理：采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（x±s）表示，兩組以上均數(shù)比較采用方差分析；計數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）描述，有序分類變量的相關(guān)性分析采用Gamma系數(shù)檢驗，無序分類變量的相關(guān)性分析采用卡方檢驗。采用有序Lo-gistic回歸分析首次達標時間的影響因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1首次達標時間的單因素統(tǒng)計分析：符合納入標準的FIE患者共有151例，初始劑量分為2.5mg組、3mg組、5mg組，BMI分為正常組、超重組、工度肥胖組、Ⅱ度肥胖組；經(jīng)Gamma系數(shù)相關(guān)性檢驗得出：TTA與初始劑量之間有一定的負相關(guān)性（Gamma=-0.55，P<0.01），與BMI指數(shù)之間有一定的正相關(guān)性（Gamma=0.22，P<0.01），上述相關(guān)性均有統(tǒng)計學意義，見表1。

基礎疾病中肝功能不全組TTA集中在1～7天（40.03%）和8～14天（33.33%），肝功能正常組的TTA以8～14天（30.36%）、15～28天（35.71%）為主，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；心力衰竭組及無心力衰竭組在TTA≤28天所占的比例分別為92.86%、82.92%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）；見表2。而患者基本特征（年齡、性別），基礎疾?。ǜ哐獕翰?、糖尿病、惡性腫瘤），實驗室資料（ALB、腎功能）對首次達標時間均無影響（P>0.05）。

2.2有序Logistic回歸分析：將因變量及上述有顯著差異性的自變量進行賦值，見表3。將其納入有序Logistic回歸分析，以賦值最大的變量為參照，其結(jié)果顯示：初始劑量5mg組與2.5mg組、3mg組比較，縮短首次達標時間的幾率明顯增加（P<0.05）。超重組、BMI正常組與Ⅱ度肥胖組比較，能縮短首次達標時間（P<0.05）；而Ⅰ度肥胖組和Ⅱ度肥胖組在延長首次達標時間的幾率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。肝功能正常組比肝功能不全組顯著延長了首次達標時間（P<0.05）。而心力衰竭不是首次達標時間的獨立影響因素（P>0.05），見表4。

高初始劑量、低BMI、肝功能不全均能縮短華法林的首次達標時間，是首次達標時間的獨立影響因素。2.3抗凝療效：華法林治療90天后，治愈者、好轉(zhuǎn)者、治療無效者分別為35例（23.20%）、116例（76.80%）、0例（0%）。

2.4不良反應：華法林應用90天內(nèi)，有41例出血者，所占比例為27.15%。其中，輕微出血者36例（23.84%），嚴重出血者5例（3.31%）；90天內(nèi)再栓塞者3例，所占比例僅為1.99%。

3討論

3.1初始劑量：眾所周知，華法林的應用劑量需根據(jù)種族、年齡、體重、華法林的敏感性、合并癥等因素來決定。因中國人與西方人肝藥物代謝酶存在差異性，故中國人比西方人的華法林初始推薦劑量要小，多為1～3mg，其INR多數(shù)于2～4周達標。

國外一項隨機雙盲研究發(fā)現(xiàn)：急性靜脈血栓栓塞癥患者中初始劑量10mg組的5天內(nèi)INR達標率比5mg組高37%（P<0.01），10mg組比5mg組達標時間早1.4天（P<0.01），且兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。Cmwther等重復上述研究方法，卻得到與Kovac相反的結(jié)論。Ageno研究結(jié)果顯示心臟瓣膜置換者中5mg組的平均首次達標時間比2.5mg組明顯縮短（P<0.01）；但其INR>2.6發(fā)生率比2.5mg組明顯增多（42.5%、26.2%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。且研究指出：5mg組在治療期間95.6%患者華法林需減量，而2.5mg組不僅能規(guī)律達標，且劑量調(diào)整率僅為53.5%，最后作者推薦低初始劑量華法林，可以減少不良反應發(fā)生率，且能規(guī)律達標而達穩(wěn)定抗凝療效。本研究結(jié)果與Ageno研究一致，雖5mg組達標時間最快，3mg組介于5mg組、2.5組之間，但因部分5mg組有頻繁減量或者停止治療甚至應用VitK1拮抗治療，因此建議選用3mg作為初始劑量，保證安全快速達標。

3.2BMI：本研究認為：因肥胖者藥物體積分布增大，導致高BMI指數(shù)會降低個體對華法林的敏感性，延長首次達標時間，且會增加華法林應用劑量。一項國外研究結(jié)果顯示：5例體重低下者（BMI<18kg/m²）、20例體重正常者（BMI 18～24.9kg/m²）、23例超重者（BMI25～29.9kg/m²）均于治療6天內(nèi)達標（P<0.01），35例肥胖者（BMI 30～39.9kg/m²）和18例病理性肥胖者（BMII>40kg/m²）分別于治療第8天、第10天達標，所占比例達50%；病理性肥胖者和肥胖者平均達標劑量明顯高于其他組，且出院前達標率顯著降低（P<0.01），這與本研究結(jié)論一致。

3.3基礎疾病：肝臟是合成白蛋白ALB、凝血因子及代謝藥物的重要臟器。而華法林需經(jīng)肝酶P450代謝，當肝功能不全時，對華法林的代謝減少，藥物于體內(nèi)蓄積，會縮短華法林的達標時間。Masanori研究分析認為血清白蛋白水平與INR增高成負相關(guān)，是INR的重要影響因素。本研究結(jié)果證實肝功能不全者能明顯縮短首次達標時間（P<0.05），可增大INR值，這與Takikawa結(jié)論相一致。

人體和動物實驗均證實終末期腎?。‥SRD）患者肝酶P450代謝功能下調(diào)40%～85%，導致非腎臟代謝藥物（如：華法林）清除率下降，增加了藥物曲線下面積。此外，Bachmann研究也認為ESRD患者通過降低藥物蛋白結(jié)合率、藥物分布體積及血pH值等途徑，增加非腎臟代謝藥物的血藥濃度，從而縮短了華法林首次達標時間。此外，有學者分析失代償性心力衰竭者對華法林高敏感性的原因，認為存在肝淤血、肝功能不全及氧缺乏理論；另有學者持反對觀點。而本研究心力衰竭者及腎功能不全者例數(shù)不足，未能得出上述結(jié)論，故仍需納入大樣本量以探究心力衰竭、腎功能不全與首次達標時間的關(guān)系。

綜上所述，華法林的首次達標時間受多種因素影響，本研究認為高初始劑量、低BMI、肝功能不全均能縮短華法林首次達標時間。因此，在臨床上應用華法林時，需綜合評估多種因素，以利快速安全達標且保證抗凝療效。