陳艷艷， 王 卓綜述， 林衛(wèi)紅審校

自身免疫性癲癇

陳艷艷， 王 卓綜述， 林衛(wèi)紅審校

隨著自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(central nervous system，CNS)研究的快速發(fā)展，癲癇與免疫的關(guān)系也漸成熱點(diǎn)，目前已證實(shí)免疫炎癥反應(yīng)與癲癇密切相關(guān)[1]，但自身免疫性癲癇(autoimmune epilepsy，AE)尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的定義、診斷及治療的管理指南。本文從AE的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后做一綜述，旨在提高神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)于AE的認(rèn)識(shí)。

1 流行病學(xué)

癲癇的患病率約為0.4%，而AE的患病率仍不清楚，對(duì)于檢出抗神經(jīng)元抗體、合并有自身免疫性疾病(autoimmune diseases，AD)或免疫調(diào)節(jié)治療有效的癲癇患者均懷疑為AE[2]。有研究顯示高達(dá)11%～16%的癲癇患者檢出抗神經(jīng)元抗體[3]，兒童新發(fā)癲癇隊(duì)列研究中檢出率為9.7%[4]。大樣本(n=2，518，034)調(diào)查顯示，17.5%的癲癇患者同時(shí)患有AD，而AD并發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍，兒童中更是增加了5倍[2]。一項(xiàng)AD與癲癇關(guān)系的Meta分析也得出明顯相關(guān)的結(jié)論，癲癇患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加2.6倍，而AD患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)增加2.7倍，年齡<20歲的患者風(fēng)險(xiǎn)更高[5]。

2 發(fā)病機(jī)制

已知細(xì)胞免疫、體液免疫和細(xì)胞因子均參與癲癇的免疫致病過(guò)程[1]，但抗神經(jīng)元抗體是通過(guò)何種途徑介導(dǎo)癲癇發(fā)病尚在研究中。根據(jù)分布范圍將抗神經(jīng)元抗體分為Ⅰ型抗體(抗神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗原抗體)和Ⅱ型抗體(抗神經(jīng)元表面抗原抗體)，后者明顯多于前者[6]。目前認(rèn)為Ⅰ型抗體本身無(wú)致病性，是通過(guò)CD4+/CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)產(chǎn)生致病作用，包括抗ANNA-1(Hu)抗體、抗Ma1/Ma2(Ta)抗體、抗GAD抗體、抗CRMP-5抗體、抗AMPH抗體，與惡性腫瘤相關(guān)，對(duì)免疫治療效果差[7]；而Ⅱ型抗體被認(rèn)為是致病性自身抗體，可能的發(fā)病機(jī)制是改變靶抗原的數(shù)量或功能起到直接致病作用，包括抗VGKC復(fù)合物抗體(抗LGi1抗體/抗CASPR2抗體/其他)、抗NMDAR抗體、抗AMPAR抗體、抗GABA(a/b)抗體、抗mGLuR5抗體等，對(duì)免疫治療效果相對(duì)較好；還有一些抗體的發(fā)病機(jī)制不明確，懷疑是與其他抗神經(jīng)元抗體共同作用，包括抗gAChR抗體、抗VGCCs(N/P/Q)抗體、抗DPPX抗體[8]。各種抗神經(jīng)元抗體的可能的致病機(jī)制(見表1)[7～9]。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 臨床特征 癲癇發(fā)作是AE的最突出癥狀，多表現(xiàn)為部分性發(fā)作并快速進(jìn)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)或嚴(yán)重的簇狀發(fā)作[10]，且藥物難治性癲癇發(fā)作多見，可能同時(shí)伴有其他神經(jīng)功能癥狀(如認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、自主神經(jīng)功能障礙和意識(shí)障礙等)和精神癥狀(如個(gè)性和行為改變、幻覺、焦慮、抑郁等)[3,11]。根據(jù)可能的病因?qū)E分為自身免疫性腦炎相關(guān)癲癇、AD相關(guān)癲癇、抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性或免疫治療有效的難治性癲癇和癲癇綜合征。

3.1.1 自身免疫性腦炎相關(guān)癲癇 自身免疫性腦炎相關(guān)癲癇以癲癇發(fā)作、認(rèn)知功能下降、精神行為異常以及不自主運(yùn)動(dòng)為主要臨床表現(xiàn)[3]。癲癇發(fā)作可為首發(fā)癥狀或出現(xiàn)于病程任何時(shí)期，復(fù)雜部分性發(fā)作、全面性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(NCSE)、肌陣攣等均有報(bào)道[7]。 不同抗體類型的AE可能有其特征性的運(yùn)動(dòng)障礙，如抗LGi1腦炎性癲癇特征性的表現(xiàn)為面-臂肌張力障礙樣發(fā)作(FBDS)；抗NMDAR腦炎性癲癇可表現(xiàn)為口面部不自主運(yùn)動(dòng)；抗Ma2和CRMP-5相關(guān)癲癇可表現(xiàn)為帕金森病癥狀；抗GAD65相關(guān)癲癇可表現(xiàn)為僵人綜合征(SMS)。自身免疫性腦炎相關(guān)癲癇的臨床特點(diǎn)(見表2)[6,10,12～14]。

3.1.2 AD相關(guān)癲癇 AD臨床表現(xiàn)多樣性，可涉及多個(gè)臟器。多數(shù)AD并發(fā)癲癇是因?yàn)槌霈F(xiàn)了相關(guān)的腦病(如狼瘡腦病、橋本氏腦病等)或本身為神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病(如多發(fā)性硬化)，癲癇發(fā)作可為首發(fā)癥狀、惟一癥狀或突出癥狀，發(fā)作類型包括部分性發(fā)作、全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、肌陣攣等，可同時(shí)伴有神經(jīng)癥狀(認(rèn)知障礙、肢體活動(dòng)障礙、言語(yǔ)障礙、自主神經(jīng)功能障礙等)和精神癥狀(譫妄、幻覺、抑郁等)[11]。

3.1.3 抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性或免疫治療有效的難治性癲癇和癲癇綜合征 一部分孤立性癲癇發(fā)作的患者中同樣發(fā)現(xiàn)了抗神經(jīng)元抗體，多見于隱源性局灶性癲癇(12.7%)和伴海馬硬化的癲癇(23%)[3]，且與上述抗體類型相同。兒童期常見的West綜合征、獲得性失語(yǔ)綜合征(LKS)等被認(rèn)為發(fā)病與免疫機(jī)制相關(guān)，以免疫治療為一線治療，但尚無(wú)證據(jù)證明與抗神經(jīng)元抗體相關(guān)，是否為自身免疫性癲癇有待進(jìn)一步研究。

3.2 輔助檢查

3.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 血清和/或腦脊液抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性是診斷AE的一個(gè)重要參考標(biāo)準(zhǔn)。腦脊液蛋白增高是一種非特異性CNS炎癥的標(biāo)志，特別是IgG定量和合成指數(shù)的增高更有意義;寡克隆帶陽(yáng)性雖然對(duì)診斷無(wú)特異性，但在自身免疫性腦炎相關(guān)癲癇中普遍存在，尤其是抗NMDAR抗體陽(yáng)性的患者中[15]。腦脊液新喋呤是急性和活動(dòng)性CNS炎癥的敏感指標(biāo)，但不能區(qū)分原發(fā)性與繼發(fā)性炎癥反應(yīng)，且沒有被廣泛應(yīng)用[16]。CNS感染有多種細(xì)胞因子和趨化因子的參與，有可能成為新的腦脊液炎性標(biāo)志物，目前仍在研究中。也有研究認(rèn)為非抗神經(jīng)元的特異性自身抗體(包括抗核抗體、抗心磷脂抗體、抗磷脂抗體、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體等)在難治性癲癇患者中陽(yáng)性率明顯增高，并認(rèn)為與AE有相關(guān)性，故有學(xué)者也把它們作為懷疑AE的一個(gè)參考指標(biāo)[12]。

3.2.2 腦電圖檢查 腦電圖在AE和其他癲癇患者中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但對(duì)于影像學(xué)及腦脊液檢查正常的患者，一些相對(duì)特異性的腦電圖表現(xiàn)可作為指導(dǎo)抗神經(jīng)元抗體檢測(cè)的指標(biāo)[13]。研究顯示腦電圖中出現(xiàn)NCSE、額葉間斷節(jié)律性δ波活動(dòng)(FIRDA)、δ刷、伴有δ暴發(fā)的陣發(fā)性θ/δ慢活動(dòng)可能與AE有關(guān)[13]。

3.2.3 影像學(xué)檢查 大多數(shù)AE患者的頭部MRI檢查是正常的，尤其在發(fā)病早期。AE的MRI可出現(xiàn)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)，也有報(bào)道皮質(zhì)和皮質(zhì)下、基底節(jié)、小腦等部位出現(xiàn)異常信號(hào)[10]，晚期可出現(xiàn)海馬萎縮。若臨床高度懷疑，應(yīng)考慮重復(fù)MRI檢查。PET-CT掃描與MRI檢查可以相互補(bǔ)充。FDG-PET異常與抗神經(jīng)元抗體滴度之間的相關(guān)性已有報(bào)道，顳葉內(nèi)側(cè)高代謝更多見于Ⅰ型抗體并可能出現(xiàn)于臨床癥狀和MRI異常之前。一般來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DG-PET比MRI更敏感，尤其是非顳葉(如腦干、大腦皮質(zhì)或小腦等)區(qū)域，這些部位的代謝異?？赡軣o(wú)臨床癥狀[17]。

3.2.4 組織病理學(xué)檢查 對(duì)抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性的患者進(jìn)行組織活檢及病理學(xué)檢查，結(jié)果顯示不同抗體類型均出現(xiàn)了組織病理學(xué)的炎癥變化[14]。

4 診 斷

目前尚無(wú)AE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般把血清/腦脊液抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性或免疫治療有效的癲癇患者診斷為AE[3]。懷疑AE的診斷要點(diǎn)如下[7,12,14]：(1)臨床特點(diǎn)：特征性的發(fā)作性癥狀，如：FBDS；SE(包括NCSE)或癲癇成簇狀發(fā)作；不明原因的急性或亞急性癲癇發(fā)作(發(fā)作頻率最長(zhǎng)間隔<3 m)，多為局灶性發(fā)作、繼發(fā)性全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作；抗癲癇藥物耐藥；伴隨癥狀：腦病,運(yùn)動(dòng)障礙,神經(jīng)精神癥狀,認(rèn)知和記憶障礙；前驅(qū)病毒感染；AD病史(個(gè)人或直系親屬)；新發(fā)或既往腫瘤病史，尤其是與自身免疫性癲癇相關(guān)的腫瘤；免疫治療(糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、利妥昔單抗等)有效；不能用其他病因(如代謝、感染、顱內(nèi)腫瘤、腦血管病、外傷等)解釋。(2)輔助檢查：腦脊液蛋白增高、白細(xì)胞數(shù)增多、寡克隆帶陽(yáng)性、IgG合成率增加等符合CNS炎性反應(yīng)的特點(diǎn)；頭部MRI掃描 FLAIR/T2加權(quán)相顯示顳葉或腦實(shí)質(zhì)高信號(hào)；FDG-PET顯示高代謝；腦電圖出現(xiàn)慢波、癲癇波、FIRDA或“δ刷”；AD的血清學(xué)標(biāo)記如抗核抗體或甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性；組織病理活檢發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；血清和/或腦脊液抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性。

5 治療及預(yù)后

傳統(tǒng)抗癲癇藥物治療AE療效不佳，免疫治療在AE患者中有效率達(dá)60%～80%[18]，年齡較大、Ⅱ型抗體對(duì)于早期免疫治療的效果更佳，但MRI特點(diǎn)、發(fā)作類型、急性免疫治療方案的選擇或者慢性免疫調(diào)節(jié)治療等對(duì)治療結(jié)果無(wú)顯著差異[6]。對(duì)于自身免疫性腦炎相關(guān)癲癇進(jìn)行免疫治療基本沒有爭(zhēng)議，但藥物難治性癲癇患者何時(shí)啟動(dòng)免疫治療未達(dá)成共識(shí)。目前尚無(wú)治療指南，但均以“3M”為指導(dǎo)原則，即最大可逆性(至少發(fā)作頻率減少>50%)(Maximum reversibility)、維持可逆性變化(Maintenance of reversibility)和最小的治療劑量(Minimal therapeutic dose)[12]。目前公認(rèn)的基本治療方案(見表3)。

表1 各種抗神經(jīng)元抗體可能的致病機(jī)制

注：-：尚不明確；SCLC：小細(xì)胞肺癌

表2 自身免疫性腦炎相關(guān)癲癇的臨床特點(diǎn)

注：LE：邊緣葉腦炎；FAD：家族性自主神經(jīng)功能異常；OMS：眼陣攣-肌陣攣綜合征； LEMS：Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征； PLED：周期性一側(cè)癲癇樣放電

表3 AE的治療

注：IVIG：靜脈注射丙種球蛋白；MMF：麥考酚嗎乙酯；i.v.：靜脈注射；po.：口服 ；*：國(guó)內(nèi)未批準(zhǔn)用于治療AE

選擇一線或二線治療需考慮多方面因素，包括適應(yīng)證、安全性、不良反應(yīng)、療效等，不同的抗神經(jīng)元抗體類型有不同的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[14]，任何治療都需個(gè)體化選擇。一線治療也作為診斷性治療在應(yīng)用。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗作為二線治療對(duì)所有抗體類型均受益，國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)其用于治療AE，需綜合評(píng)估病情并充分知情同意[9]。建議未發(fā)現(xiàn)腫瘤的Ⅰ型抗體陽(yáng)性患者進(jìn)行腫瘤篩查，每6個(gè)月一次，持續(xù)數(shù)年，以便早期發(fā)現(xiàn)潛在的惡性腫瘤并進(jìn)行治療[14]。在抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性的難治性癲癇患者中出現(xiàn)免疫治療抵抗可以考慮手術(shù)治療，手術(shù)原則應(yīng)遵循術(shù)前評(píng)估的結(jié)果[19]，療效不確定。在整個(gè)治療過(guò)程中抗癲癇藥物仍需繼續(xù)使用，免疫治療有效的患者亦需要至少一種抗癲癇藥物維持治療。AE患者發(fā)生SE一般需用麻醉藥物終止發(fā)作。免疫治療維持的時(shí)間尚缺乏足夠的證據(jù)，一般免疫治療后病情穩(wěn)定兩年可考慮停用[12]。國(guó)內(nèi)專家建議激素治療維持6 m，如果口服免疫抑制劑要至少1 y[9]，而Mckeon認(rèn)為免疫治療必須維持3～5 y才能停止[20]。治療有效的關(guān)鍵是癥狀發(fā)作緩解、認(rèn)知能力改善等。改良Ranking量表可作為治療成功的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，傳統(tǒng)癲癇治療有效(減少癲癇發(fā)作>50%)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也適用于AE[14]。

6 小結(jié)和展望

越來(lái)越多的證據(jù)支持AE的早期診斷和早期免疫調(diào)節(jié)治療對(duì)改善患者的預(yù)后有積極的作用。由于目前無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，又缺乏有效的需要檢測(cè)抗神經(jīng)元抗體的評(píng)價(jià)指標(biāo)，患者是否受益于發(fā)病初期抗神經(jīng)元抗體的篩查仍需進(jìn)一步開展相關(guān)研究。缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，缺乏單獨(dú)免疫治療和抗癲癇藥物治療的比較研究，很難讓臨床醫(yī)生直接放棄經(jīng)驗(yàn)性抗癲癇藥物治療而首選免疫治療。未來(lái)的研究應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和抗神經(jīng)元抗體類型確定理想的免疫調(diào)節(jié)治療方案。因此，AE的研究工作任重而道遠(yuǎn)。

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1003-2754(2017)06-0574-03

R742.1

2017-04-12；

2017-06-03

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

林衛(wèi)紅，E-mail：linweihong321@126.com