陳 紅 孔伶俐 鄭占杰 崔維珍

·論著·

葉酸、維生素B12干預(yù)對阿爾茨海默病精神障礙患者血漿同型半胱氨酸的影響

陳 紅 孔伶俐 鄭占杰 崔維珍

目的 探討葉酸、維生素B12干預(yù)治療對伴有精神行為癥狀的阿爾茨海默病患者血漿同型半胱氨酸濃度的影響。方法 對所有的阿爾茨海默病(AD)患者進(jìn)行血漿同型半胱氨酸(Hcy)、葉酸、維生素B12水平測定，其中BPSD組40例，非BPSD組37例，予葉酸5mg/d和維生素B12500μg/d干預(yù)治療，8周后檢測血漿Hcy、葉酸、維生素B12水平。結(jié)果 接受葉酸、維生素B12共8周的干預(yù)治療后，BPSD組和非BPSD組的血漿Hcy水平(t=-21.61，t=-13.95)下降，葉酸(t=36.40,t=27.74)及維生素B12水平(t=24.93,t=36.73)升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，且BPSD組的Hcy下降程度明顯高于非BPSD組(t=5.63，P<0.001)，但是兩組MMSE得分的改善情況并無統(tǒng)計學(xué)差異(t=0.59,P=0.559)。結(jié)論 葉酸、維生素B12干預(yù)治療能顯著降低AD患者甚至是BPSD患者的血漿Hcy水平，甚至對伴有精神行為癥狀的AD患者的療效更好。

阿爾茨海默病 精神行為癥狀 同型半胱氨酸 葉酸 Vit B12干預(yù)治療

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種以記憶認(rèn)知障礙為主要臨床表現(xiàn)的大腦多區(qū)域神經(jīng)退行性疾病[1]。隨著世界的逐漸老齡化，AD受到學(xué)術(shù)界越來越多的關(guān)注。而癡呆的精神行為癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)指的是癡呆患者出現(xiàn)的思維、感知覺、情緒和行為障礙，在疾病的特定階段，發(fā)生率可高達(dá)70%～90%，且AD患者伴有的幻覺、妄想、激越、攻擊等精神和行為癥狀，給其家庭和社會帶來了極大的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。長期以來，對阿爾茨海默病精神障礙的研究較少，AD患者伴有的精神行為癥狀往往導(dǎo)致患者功能喪失，增加了醫(yī)療護(hù)理的困難和家庭照料者的痛苦，因此必須引起我們高度的重視。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥與阿爾茨海默病精神和行為癥狀之間存在一定的相關(guān)性[3]，葉酸、VitB12是Hcy代謝的重要輔助因子，有學(xué)者認(rèn)為，血漿葉酸和VitB12水平降低可導(dǎo)致Hcy濃度升高，補充足夠劑量的葉酸、VitB12可以降低血漿Hcy水平，而血漿Hcy水平與BPSD患者的認(rèn)知功能損害程度呈負(fù)相關(guān)[3～5]，故有關(guān)Hcy，葉酸，VitB12與BPSD之間關(guān)系的研究將對AD患者甚至是BPSD患者的治療與預(yù)防有所幫助。本文旨在探討葉酸及VitB12干預(yù)治療對BPSD患者Hcy水平的影響，并為BPSD的預(yù)防和治療提供必要幫助。

1.資料與方法

1.1 研究對象 受試者為2010年5月至2012年3月期間在青島市精神衛(wèi)生中心老年門診及老年一科住院的AD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)及《美國疾病診斷和統(tǒng)計手冊》修訂第四版(DSM-Ⅳ-TR)有關(guān)AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)≤24分；③癡呆病行為量表(BEHAVE.AD)評分≥8分；④性別不限,年齡≤80歲；⑤排除節(jié)食、暴食及特殊飲食者；⑥排除由抑郁、糖尿病等疾病引起的癡呆；排除心血管、內(nèi)分泌、血液、消化系統(tǒng)疾病及營養(yǎng)不良者；無煙草、酒精及其他精神活性物質(zhì)濫用史，入組前未曾服用維生素類藥物；⑦監(jiān)護(hù)人提供病史并簽署知情同意書。共納入共77例AD患者，根據(jù)是否伴有精神行為癥狀，如妄想、幻覺、激越、攻擊等分為BPSD組40例和非BPSD組37例。BPSD組：男性19例，女性21例；年齡60～79歲，平均年齡72.10±4.84歲；病程9～36月，平均21.58士7.45月。非BPSD組：男性19例，女性18例；年齡60～80歲，平均年齡71.78±4.85歲；病程9～36月，平均年齡20.92土7.77月。兩組的癡呆病程無顯著性差異(t=0.38，P=0.706)。兩組性別、年齡及教育年限均無顯著性差異(P>0.05)。所有被試者在研究前皆簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 認(rèn)知功能的評定：本研究采用簡易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)評定癡呆患者認(rèn)知功能損害的嚴(yán)重程度。測試由經(jīng)過正規(guī)培訓(xùn)的老年科臨床住院醫(yī)師進(jìn)行評定。MMSE評分：MMSE量表總共包括11個題目，總分為30分。判定癡呆的截止值為：文盲17分，小學(xué)20分，初中及以上為24分。

1.2.2 測定血漿Hcy，葉酸，VitB12：抽取所有受試者空腹靜脈血2ml，并立即存放在冰箱中，1小時內(nèi)進(jìn)行血漿分離，于-30℃冷藏。采取統(tǒng)一編號，由本院檢驗科固定人員檢測血漿Hcy濃度。選用循環(huán)酶法進(jìn)行測定，該試劑盒由德賽診斷系統(tǒng)有限公司生產(chǎn)。血漿Hcy的臨床參考范圍為5～15μmol/L，>15μmol/L為高Hcy血癥。另外分別以離子捕捉免疫分析法測定葉酸濃度以及微粒子酶免疫分析法(microparticle enzyme immunoassay，MELA)測定VitB12，研究使用美國Abbott公司生產(chǎn)的AXSYM全自動免疫分析儀及其原裝試劑。之后所有AD患者給予服用葉酸5mg/d和VitB12500μg/d干預(yù)治療，8周后復(fù)查患者血漿Hcy、葉酸和VitB12濃度及再次進(jìn)行MMSE評估。

2.研究結(jié)果

2.1 兩組AD患者干預(yù)治療前血漿Hcy濃度比較 兩組受試者的血漿Hcy水平之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.97，P<0.001)，且BPSD組的Hcy值顯著高于非BPSD組。其中在BPSD組中，40例全部為高Hcy血癥者；非BPSD組中，有高Hcy血癥者27例，占73.0%。

2.2 血漿Hcy水平與葉酸及維生素B12的關(guān)系 BPSD組中血漿Hcy濃度與葉酸(r=-0.854，P<0.001)及VitB12(r=-0.861，P<0.001)濃度均呈顯著負(fù)相關(guān)。同樣的，在非BPSD組中，血漿Hcy濃度與葉酸(r=-0.812，P<0.001)及VitB12(r=-0.947，P<0.001)濃度亦呈負(fù)相關(guān)。

2.3 葉酸、VitB12干預(yù)治療

2.3.1 組內(nèi)比較：所有AD患者皆給予葉酸及Vit12干預(yù)治療，治療8周后，BPSD組的血漿Hcy水平為9.52士2.41μmol/L，較治療前明顯降低(t=-21.61，P<0.001)，40例患者中39例高Hcy血癥均消失，僅余1例仍為高Hcy血癥；非BPSD組治療8周后的血漿Hcy水平為8.18士1.40μmol/L，較治療前明顯降低(t=-13.95，P<0.001)，其中27例高Hcy血癥均消失。且干預(yù)治療后，BPSD組的Hcy水平顯著高于非BPSD組(t=3.02，P=0.004)。與治療前相比，BPSD組和非BPSD組的葉酸、VitB12水平皆明顯升高，且有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。兩組治療前后MMSE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。(見表1、表2)。

表1 BPSD組予葉酸、VitB12干預(yù)治療前后血漿Hcy、葉酸、VitB12水平及MMSE得分比較

表2 非BPSD組予葉酸、VitB12干預(yù)治療前后血漿Hcy、葉酸、VitB12水平及MMSE得分比較

2.3.2 組間比較：葉酸及Vit12干預(yù)治療8周后，BPSD組與非BPSD組的血漿Hcy均有顯著降低，且兩組Hcy的下降程度有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.001)，然而，兩組間MMSE分值改善的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.559)。見表3。

表3 兩組Hcy下降程度的比較

3.討論

大多數(shù)患者的精神行為癥狀發(fā)生在癡呆患者疾病發(fā)展的某個階段，往往是促使患者及其家屬要求住院治療和其生活質(zhì)量明顯下降的最常見原因。更重要的是，導(dǎo)致患者及家屬痛苦不堪和巨大負(fù)擔(dān)的最大原因是這些精神行為癥狀，而不是一般的記憶障礙。此外，仍沒有經(jīng)過批準(zhǔn)且療效確切的治療BPSD的藥物和一些其他的藥物也會給患者帶來很大的風(fēng)險，所以對BPSD患者的治療是我們面臨的巨大的挑戰(zhàn)。既往研究發(fā)現(xiàn)高水平的Hcy與BPSD有關(guān)，亦與認(rèn)知功能損害有關(guān)[3，5，6]。因此，找到降低Hcy濃度的方法可能有助于找到治療伴有BPSD的AD患者的有效方法。

既往李欽云等的研究[7]表明AD患者的血漿Hcy水平與葉酸和維生素B12濃度呈負(fù)相關(guān)，該研究還發(fā)現(xiàn)所有AD患者，無論是BPSD組還是非BPSD組，Hcy水平與葉酸和VitB12水平皆呈負(fù)相關(guān)，故補充葉酸、VitB12可能是治療AD患者高Hcy血癥較為理想的方法。既往有較多研究探討葉酸和VitB12干預(yù)治療對AD患者高同型半胱氨酸血癥的影響，具體到BPSD的研究較少，這可能與有些研究未發(fā)現(xiàn)Hcy與BPSD之間的聯(lián)系有關(guān)[8，9]。該研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，所有AD患者經(jīng)葉酸、VitB12治療血漿Hcy水平明顯降低，而葉酸、VitB12水平均明顯升高，且有統(tǒng)計學(xué)意義，由此可見大劑量葉酸、VitB12治療AD患者高Hcy血癥效果顯著，該結(jié)論與鄧小瑩等[10]的研究發(fā)現(xiàn)是一致的。另外本研究還發(fā)現(xiàn)，葉酸、VitB12干預(yù)治療使BPSD組的血漿Hcy濃度降低幅度顯著高于非BPSD組，且高水平的Hcy與BPSD發(fā)生有關(guān)，這提示維生素干預(yù)可能對伴有精神行為癥狀的AD患者有更好的療效。目前，對AD患者給予葉酸、VitB12干預(yù)治療高Hcy血癥的研究較少，且劑量不統(tǒng)一[11]。

關(guān)于給予葉酸、VitB12治療能否提高患者認(rèn)知功能目前并無一致結(jié)論。Nilsson[12]等對33例高Hcy水平的癡呆患者研究發(fā)現(xiàn)，能夠通過增加葉酸和VitB12的水平提高其認(rèn)知功能。這提示，適宜劑量葉酸和VitB12的補充能有助于預(yù)防高Hcy血癥，甚至降低認(rèn)知障礙的發(fā)生率或者減輕認(rèn)知功能障礙的程度可能會有所幫助。然而，本研究沒有發(fā)現(xiàn)給予葉酸和VitB12的干預(yù)能明顯緩解AD患者的認(rèn)知損害程度，這與國內(nèi)的一些研究[10，13]發(fā)現(xiàn)是一致的，可能與AD患者的干預(yù)時間較短和癡呆的程度太重有關(guān)，但它們在降低血漿Hcy水平方面的作用是明確的。

本研究發(fā)現(xiàn)葉酸、VitB12干預(yù)可以顯著降低AD患者的血漿Hcy濃度，且對伴有精神行為癥狀的AD患者的療效更好，但明確血漿Hcy水平的下降是否能減慢AD患者(甚至是BPSD)病情的發(fā)展或改善認(rèn)知功能則需要長期的隨訪研究。

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Effects of the intervention treatment of folic acid and vitamin B12on level of Homocysteine from in patients with Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia

(CHENHong,KONGLingli,ZHENGZhanjie,CUIWeizhen.Qingdaomentalhealthcenter,Qingdao266034,China.)

Objectives To investigate the effects of folic acid and vitamin B12on the level of Homocysteine(Hcy) from patients with Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia(BPSD).Methods In the study，the 77 cases of patients with Alzheimer disease(AD) were divided into BPSD group of 40 cases，and non-BPSD group of 37cases..The intervention treatment was conducted in both groups for 8 weeks，and the Plasma homocysteine(Hcy)，folic acid and Vitamin B12were measured pre-treatment and post-treatment.Results After treatment，the level of Hcydecreased in the two groups(t=-21.61，t=-13.95，allP<0.001)，and the level of folic acid(t=36.40,t=27.74，allP<0.001)and Vitamin B12(t=24.93,t=36.73，allP<0.001) increased.The decrease value of Hcy in BPSD group was significantly higher than the non-BPSD group(t=5.63，P<0.001)，but the increase value of MMSE scorewas not statistically significant(t=0.59,P=0.559).Conclusion The intervention treatment of folic acid and Vitamin B12can effectively reduce the plasma levelof Hcy in AD patients，and even has better efficacy in AD patients with BPSD.

Alzheimer disease, Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia, Homocysteine, folic acid, Vit B12, intervention treatment

青島市精神衛(wèi)生中心 老年科 266034

青島市衛(wèi)生局立項課題資助項目(2010-WSZD068)

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.03.003

2017-4-13